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1、急性淋巴细胞白血病诊疗常规一、急性淋巴细胞白血病 (ALL)的诊断及分型 (一 ) ALL基本诊断依据 1、临床症状、体征 :有发热、苍白、乏力、出血、骨关节疼痛 ,有肝、脾、淋巴结肿大等浸润灶表现。 2、血象改变 :血红蛋白及红细胞计数降低 ,血小板减少 ,白细胞计数增高、正常或减低 ,分类可发现不等数量的原、幼淋巴细胞或未见原、幼淋巴细胞。 3、骨髓形态学改变 :是确诊本病的主要依据。骨髓涂片中有核细胞大多呈明显增生或极度增生 ,仅少数呈增生低下 ,均以淋巴细胞增生为主 ,原始 +幼稚淋巴细胞必须 30%才可确诊为 ALL。除了对骨髓涂片作瑞氏染色分类计数并观察细胞形态改变外 ,应该做过氧
2、化酶 (POX)、糖原(PAS) 、非特异性酯酶 (NSE)等细胞化学染色检查 ,以进一步确定异常细胞性质并与其他类型的白血病鉴别。 (二 ) ALL的 M IC分型 除了临床及细胞形态学 (M)诊断以外 ,还应该用单克隆抗体作免疫分型 (I)及细胞遗传学 C)检查 ,即 M I C分型诊断 ,尽可能作分子遗传学 /融合基因 (molecular genetics,M ) 检测 , 即 M ICM分型。 1、细胞形态学分型 :淋巴细胞型按 FAB分型标准分为L1、2 和 L3 型 ,但 L1、2 型之间已不具有明显的预后意义。 2、免疫分型 :分为 T、B型二大系列 : (1) T系急性淋巴细
3、胞白血病 (T-ALL) :具有阳性的 T淋巴细胞标志 ,如 CD1、CD2、CyCD3、CD4、CD5、CD7、CD8 以及 TdT等。 (2) B系急性淋巴细胞白血病 (B系 ALL) :根据其对 B系淋巴细胞特异的单克隆抗体标志反应的表现临床分为 3个亚型 : 早期前 B型急性淋巴细胞白血病 (early Pre B2ALL) , CD79a、CD19和(或 ) CyCD22、CD10及 HLA2DR 阳性 , Sm Ig、CyIg阴性 ; 前 B型急性淋巴细胞白血病 (Pre B2ALL) , CyIg阳性 , Sm Ig阴性 ,其他 B系标志 CD79a、CD19、CD20、CD10
4、、CyCD22以及 HLA2DR常为阳性; 成熟 B型急性淋巴细胞白血病 (B2ALL) , Sm Ig阳性 , 其他 B 系标志 CD79a、CD19、CD22、CD10、CD20以及HLA2DR常为阳性。 此外 ,尚可见伴有髓系标志的 ALL (My 2ALL) :具淋巴系的形态学特征表现 ,以淋巴系特异的抗原标志表达为主 ,但伴有个别、次要的髓系特征的抗原标志 (CD13、CD33或CD14等 ) 。 3、细胞遗传学改变 : (1)染色体数量改变 :有 45条染色体的低二倍体和 47条染色体的高二倍体。 (2)染色体核型改变 : 与 ALL 预后有利的核型异常有 : t (12; 21)
5、 / AML12TEL (ETV62CBFA2) 融合基因 ;与 ALL预后不利的核型异常有 : t(9; 22) /BCR2ABL融合基因 ; t(4; 11) /MLL2AF4融合基因及其他 MLL基因重排。 (三 )临床危险度分型1、 与儿童 ALL 预后确切相关的危险因素 : (1) 年龄在 12个月的婴儿白血病或 10岁的年长儿童。 (2) 诊断时外周血白细胞计数 50 10 /L。(3) 诊断时已发生中枢神经系统白血病 (CNSL)或睾丸白血病 (TL)者。 (4) 免疫表型为 T细胞白血病。 (5) 不利的细胞遗传学特征 :染色体数目为 5%者。 (7)初治诱导缓解治疗失败 (标
6、准诱导方案联合化疗6周未获完全缓解 ) 。2、根据上述危险因素 ,临床危险度分型分为 3型 :(1) 低危 ALL (LR2ALL) :不具备上述任何一项危险因素者。 (2) 中危 ALL (MR2ALL) :具备以下任何 1项或多项者: 年龄在10岁 ; 诊断时外周血白细胞计数 50 10 /L; 诊断时已发生 CNSL和 (或 ) TL; 免疫表型为 T细胞白血病 ; 染色体数目为 45的低二倍体 ,或 t(12; 21)、t(9; 22)核型以外的其他异常染色体核型 ,或 t(4; 11)外的其他 MLL基因重排。(3) 高危 ALL (HR2ALL) :具备以下任何 1项或多项者 :
7、年龄 12个月的婴儿白血病 ; 诊断时外周血白细胞计数 100 10 /L; 染色体核型为 t(9; 22) ,有BCR2ABL融合基因 , t(4; 11) ,有 MLL2AF4融合基因; 早期治疗反应不佳者; 初治诱导缓解治疗失败。二、中枢神经系统白血病的诊断标准 1、中枢神经系统白血病的表现 : (1)诊断时或治疗过程中脑脊液 (CSF)中白细胞计数 5 10 /L (5/l)。 (2)同时在 CSF沉淀制片标本中有形态学可确定的原、幼淋巴细胞。 (3)有或无中枢神经系统症状或体征。2、排除其他病因引起的中枢神经系统病变。三、睾丸白血病的诊断标准 睾丸单侧或双侧肿大 ,质地变硬或呈结节状
8、缺乏弹性感 ,透光试验阴性 ,超声波检查可发现睾丸呈非均质性浸润灶 ,活组织检查可见白血病细胞浸润。四、儿童 ALL的治疗 (一 )治疗原则 按不同危险度分型选方案 ,采用早期连续适度化疗和分阶段长期规范治疗的方针。治疗程序依次是 :诱导缓解治疗、巩固治疗、髓外白血病预防治疗、早期强化治疗、维持治疗和维持治疗期间的强化治疗 (为了使 ALL患儿经治疗后能获得更好的远期疗效 ,提高长期存活机率及存活质量 ,建议尽可能并尽早将患儿转送到有儿童血液肿瘤专业的大医院 ,以获得及时的、系统的规范诊治 ,不做无序的化疗 )。 (二 ) HR-ALL1、诱导缓解治疗:VDLP方案 4周:长春新碱 (VCR)
9、 1.5 mg/m2.次(每次最大量不大于 2 mg/m2.次)静脉注射 ,于d8、d15、d22、d29;柔红霉素 ( DNR ) 30 mg/m2.次,用 5%葡萄糖液 100 ml稀释快速静脉滴注 (30 min) ,于 d810, 共 3 次 ; 左 旋 门 冬 酰 胺 酶 ( L-ASP )6 000 U10 000 U /m2.次,静脉滴注或肌注 ,于 d11、d13、d15、d17、d19、d21、d23、d25、d27、d29 共 10 次 ; 泼 尼 松(Pred) d17,为泼尼松试验 , 60 mg/ (m 2d) ,分次口服 , d828为 40 mg/ (m2 d)
10、,分次口服 , d29起每 2天减半 , 1周内减停。 说明 对于高白细胞血症 (WBC100 109 /L)者 , 用戊羟脲 2030 mg/ (kgd) ,口服 ,至白细胞 50 109 /L 开始化疗。预防细胞溶解综合征 ,并服用别嘌呤醇 200300 mg/ (m d) ,预防高尿酸血症 ，水化和碱化尿液。DNR推迟到白细胞 50 109 /L时开始 ,连用 3 d; 于诱导缓解化疗的第 19天必须复查骨髓涂片 ,可能出现 3种不同的结果: (a)M1:骨髓明显抑制 , 原淋 +幼淋 25%。M1者提示疗效和预后良好; M2 者提示疗效较差 ,即改用 CAM方案; M3 或不缓解者提示
11、无效 ,属难治性白血病 ,必须及时改换更为强烈的化疗方案 ,如 DAEL方案等。 DAEL 方 案 : 地 塞 米 松 ( Dex ) 20mg/ (m2 d) ,分次口服或静注 , d16, 阿糖胞苷 (A ra-C)2 g/m 2.次, q12 h, 5 次 ,静滴 3 h, d1 3; 依托泊苷 (VP16)100 mg/m2.次, q12 h. 5 次 ,静滴 3 h, d3 5; L-ASP 25 000 U /m2 ,静滴 4 h, d6。第 3天时 VP16与 A ra-C间隔 12 h。 2、巩固治疗 :在诱导缓解治疗达 CR时 ,尽早在诱导缓解治疗 d36 7开始用 CAM方
12、案:环磷酰胺 (CTX) 1000 mg/m 2.次,置于 019%氯化钠 100 m l,快速静滴 , d1;A ra-C 1 g/ (m 2次 ) , q12 h 6次 , d24,或 2 g/ (m2 次 ) ,q12 h, 4 次 , d2 3, 静 脉 滴 注 , 6-巯 基 嘌 呤(, 6-MP) 50 mg/ (m 2d) ,晚间一次口服 ,d17。3、髓外白血病的预防性治疗 : (1)三联鞘注 ( IT) :于诱导治疗的第 3天起仅用甲氨蝶呤 (MTX) +Dex。此后 d8, d15, d22, d29用三联鞘注,诱导期间共5 次 , 早 期 强 化 治 疗 末 用 1 次。
13、大 剂 量 甲 氨 蝶 呤 (HDMTX) +甲酰四氢叶酸钙 (CF)后三联鞘注每 8周 1次 ,共 22次。初次鞘注时应避免损伤。(2) HDMTX + CF:于巩固治疗休息 13周后 ,视血象恢复情况 ,待中性粒细胞 (ANC) 1.5 10 /L,WBC3.0 109 /L,肝、肾功能无异常时尽早开始 ,每 10天 1个疗程 ,共 3个疗程。每疗程 MTX 3-5 g/m2. 次, 1/6量 (不超过 500 mg/次 )作为突击量在 30 min内快速静脉滴入 ,余量于 24 h内均匀滴入。突击量 MTX滴入后 0.52 h内 ,行三联鞘注 1次。开始滴注MTX 36 h后用 CF解救
14、 ,剂量为 15 mg/m2.次,每 6小时 1次 ,首剂静脉注射 ,以后 q6 h,口服或肌注 ,共 68次。有条件者检测血浆 MTX浓度 ( 0.1mol为无毒性浓度 ,不需 CF解救 ) ,以调整 CF应用的次数和剂量。HDMTX治疗前、后 3 d口服碳酸氢钠 1.0 g,每日 3次 ,并在治疗当天给 5%碳酸氢钠 5 ml/kg静滴 ,保持尿 pH7。用 HDMTX当天及后 3 d需水化治疗 4000 ml/ (m2 d) 。在用 HDMTX同时 ,每晚顿服 6-MP 50 mg/m 2.次,共 7 d, HDMTX +CF连续 3个疗程后每12周重复 1 个疗程 ,共 6 个疗程。如
15、没有条件监测血浆MTX浓度的医院则建议用 3.0 g/m2.次的 HDMTX + CF。但应创造条件监测血浆 MTX浓度 ,尽量争取做 5.0 g/m 2.次的HDMTX + CF,以提高高危 ALL的远期疗效。 (3)颅脑放疗 :原则上适用于 4 岁以上的患儿。凡诊断时 WBC 计数100 10 9/L的 T-ALL,诊断时有 CNSL,在完成 HDMTX +CF 4个疗程后 ,于 CR后 56个月后进行 ;因种种原因不宜作 HDMTX治疗者也可作颅脑放疗。总剂量 12Gy,分 15次于 3周内完成 ,同时每周鞘注 1次。放疗第 3周用 VDex方案 ,VCR 1.5 mg/m ,静注 1次
16、 ; Dex 8 mg/ (m 2d) , d17,口服。 不同年龄三联鞘注的药物剂量 年龄 (月 ) MTX Ara-C Dex - - 25 109 /L 时必须要同时服用别嘌呤醇200300 mg/ (m 2d) ,共 710 d。六、化疗注意事项(一 )每 1个疗程化疗完成后 ,一旦血象恢复 (WBC3 10 9/L,ANC 1.5 10 9 /L) ,肝肾功能无异常 ,须及时作下一阶段化疗 ,尽量缩短二个疗程之间间隙时间 (一般是23周 ) 。(二 )在每一化疗疗程中 ,一旦疗程未完成时出现 WBC低下 ,尤其是诱导过程中出现骨髓抑制时 ,不能轻易终止化疗 ,应该作积极支持治疗的同时
17、 ,继续完成化疗。一旦出现严重感染 ,应减缓或暂时中断化疗 ,待积极控制感染后继续尽快完成化疗。(三 )维持化疗期间 ,尤其是维持化疗早期 ,应根据 WBC控制在 3 109 /L、ANC 1.5 109 /L 左右 ,及时调整 (增或减 )MTX和 6-MP的剂量;若 WBC始终 4 109 /L,不能下降者 ,易复发;若 ANC过早或长时间 1 10 9/L,则易发生严重感染。(四 )遇严重出血时 ,及时大力止血 ,注意防治 DIC,血小板极低 ( 10岁的年长患儿在做 HDMTX治疗前宜作肾图检查 ,以排除肾脏隐匿性的分泌和排泄功能障碍。(六 )在缓解后治疗过程中 ,如遇不能用与化疗相关
18、、感染相关解释的不明原因的白细胞和 (或 )血小板低下时 ,并迟迟不能恢复者 ,要警惕早期复发 ,应及时作骨髓涂片检查 , 追查原因。不能盲目等待和延长休疗时间。(七 )用 DNR前后必须作心电图检查 ,注意维护心功能正常。须密切注意 DNR累积量不得 300 mg/m 2 ,以避免不可回逆性的心肌损害。CTX累计剂量不宜 6.0 g/m2 ,以免发生继发性肿瘤和影响生育功能。 0 内容总结（1）急性淋巴细胞白血病诊疗常规一、急性淋巴细胞白血病 (ALL)的诊断及分型 (一 ) ALL基本诊断依据 1、临床症状、体征 :有发热、苍白、乏力、出血、骨关节疼痛 ,有肝、脾、淋巴结肿大等浸润灶表现（2）(3)有或无中枢神经系统症状或体征（3）在作 TL治疗的同时继续进行巩固、髓外白血病防治和早期强化治疗（4）0