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1、偏差管理与CAPA的运用 陈勇,CFDA,主要内容：,一、质量管理体系 二、偏差管理与运用 三、CAPA系统与运用 四、典型案例分析,2,偏差管理与CAPA的运用,一、质量管理体系概述,（一）管理 体系 基本 架构,3,质量管理机构,QA与QC,验证与确认,变更与偏差,质量控制要素,监测与检验,物料与产品放行,持续稳定性考察,质量保证要素,偏差与变更,质量回顾,投诉与召回,自检与认证,CAPA管理,质量风险管理,质量文件管理,（二）质量管理体系是一个有机整体、相互联系、相互作用、互为因果,4,一、质量管理体系概述,质量管理体系,质量保证,管理机构,质量控制,5,偏差：与已经批准的影响产品质量的
2、标准、 规定、条件、安全、环境等不相符的 情况，它包括药品生产的全过程和各 种相关影响因素。 偏差管理：对生产或检验过程中出现的或可 能存在的影响产品质量的偏差的处理 程序。,二、偏差管理与实际运用,（一）基本概念,（二）GMP的偏差管理规定, 第二百四十七条各部门负责人应当确保 所有人员正确执行生产工艺、质量标准、 检验方法和操作规程，防止偏差的产生。 第二百四十八条企业应当建立偏差处理 的操作规程，规定偏差的报告、记录、调 查、处理以及所采取的纠正措施，并有相 应的记录。,6,二、偏差管理与实际运用, 第二百四十九条任何偏差都应当评估其对产品 质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范 围
3、、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如 重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考 虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有 效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产 品进行稳定性考察。,7,二、偏差管理与实际运用, 第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限 度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均 应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部 门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管 理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报 告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人 员审核并签字。 企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差 的再次发生。,8,二、偏差管理与实际运用,（三）偏差管理的
4、原则, 任何人员必须按照已经批准的文件进行管 理和操作。 出现偏差必须立即报告并按偏差处理的程 序进行。 严禁隐瞒不报偏差及产生原因或未经批准 私自进行偏差处理的情况。,9,二、偏差管理与实际运用,10,二、偏差管理与实际运用,（四）偏差处理流程,1、流程图,2、偏差识别、记录与报告,识别,二、偏差管理与实际运用,生产现场发现,记录复核、审核发现,质量检验、检测,记录与报告,偏差产生的范围,二、偏差管理与实际运用,1.文件的制定及执行 2.物料接收、取样、 储存、发放 3.生产、检验过程控制 4.环境控制 5.仪器设备校验,6.清洁方面 7.设备/设施 /计算机及系统 8.生产过程数据处理 9
5、.验证事宜 10.其他,二、偏差管理与实际运用,偏差报告项目,1） IPC试验失败 11）纯化水供水系统 2） IPC设备异常 12）监测结果超出规定限度 3） 生产设备或设施异常 13）在生产/包装区域发现昆虫 4） 功能测试失败 14）计量仪器的校准不合格 5） 物料衡算和/或产率结果超标 15）超出时限的维护 6） 配方错误 16）一批内设备连续停止超过3小时 7） 操作失误 17）一批内设备同一故障停止超过3 次 8） 生产环境异常 18）其他重大事件和结果 9） 缺少生产记录文件 10）超标结果已经确认,偏差报告的基本信息,二、偏差管理与实际运用,1）产品物料号和产品名称 8）发生偏
6、差/失败的可能原因或解释 2）批号 9）偏差在药物的风险性中的分类 3）偏差发现者 10）陈述是否影响其他批次或其他产品 4）发现了什么偏差 11）生产主管通知的人员 5）偏差发现的时间和日期 12）通知的时间和日期 6）向主管报告偏差的时间和日期 13）生产是否停止 7）偏差/失败的详细描述 14）最初采取的措施,及时记录,批生产记录中描述 偏差记录描述 偏差报告描述,二、偏差管理与实际运用,记录要求,任何偏离预定的异常情况均应记录并有说明 对产品质量有潜在影响的偏差应将偏差的调查、纠偏及结 论等过程记录在案 偏差记录内容应具有真实、客观和可追溯性, 偏差风险处置：及时、准确判断偏差性 质，
7、以及对产品质量、安全风险 的影响 程度，按企业应急管理程序紧急处置。,二、偏差管理与实际运用,（五）偏差应急处置, 紧急处置措施,暂停生产 产品或物料隔离 产品或物料分小批 设备暂停使用 紧急避险,（六）偏差分类,二、偏差管理与实际运用,按偏差产生 的范围分类,实验室偏差,非实验室偏差,环境监测偏差,检验监测偏差,生产工艺偏差,非生产工艺偏差,实验室偏差：任何与检验过程相关的因素所 引起的检验结果偏差。包括取 样、样品容器、存放条件、检 验操作、计算过程等问题引起 的偏差。,18,二、偏差管理与实际运用,非实验室偏差：在排除实验室偏差以外的由于 其它任何因素所引起的对产品质 量产生实际或潜在的
8、影响的偏差。,生产工艺偏差：因工艺本身缺陷引起对产品质 量产生实际或潜在的影响的偏 差，即使人员操作、设备和物 料完全正确也不可避免。 非生产工艺偏差：因操作工未按程序操作、设 备故障、生产环境或错误投料 等原因所引起的对产品质量产 生实际或潜在的影响的偏差。,19,二、偏差管理与实际运用,20,二、偏差管理与实际运用,按偏差对药品质量影响程度分类,二、偏差管理与实际运用,偏差级别的分类原则,偏差应评估其对产品质量和质量管理体系的现 实或潜在影响 偏差等级划分要结合自身品种、生产条件、质 量控制等因素 偏差分类标准必须达到法规的符合性,（七）偏差原因调查与评估,偏差产生的因果关系 找准偏差产生
9、的根本原因 一因多果 多因一果,二、偏差管理与实际运用,因果关系是评估偏差和CAPA的前提 与基础,二、偏差管理与实际运用,偏差影响程度的评估 对产品质量的影响程度 对质量管理体系的影响程度 重大偏差的影响程度,（八）CPAP管理流程,提出纠正与预防措施 批准纠正与预防措施 实施纠正与预防措施 评估纠正与预防措施 完成纠偏行动,二、偏差管理与实际运用,（九）偏差管理职责,偏差报告人员/部门 负责及时、如实报告偏差；采取应急处理措施；协助调 查偏差的原因；执行及纠正措施的实施。 偏差涉及的相关部门 配合调查偏差的原因；提出处理意见及纠正预防措施， 并提供相应的书面支持文件。,二、偏差管理与实际运
10、用,偏差调查小组 成员为质量部、生产部、物流采购部及 工程部等的负责人或授权人。 负责讨论并制定偏差所涉及的物料或过 程的处置建议以及相应的纠正预防措施 原因。,26,二、偏差管理与实际运用,质量部门 负责对偏差报告和调查系统的管理。 负责质量偏差管理文件，制定不同类型偏差处理规程及时限。 在调查过程中与调查组长及团队的协调。 对调查的范围和对产品影响程度协调调查组进行再评估。 批准采取的纠正措施，确保纠正措施符合法律法规要求。 批准调查报告，包括批准继续使用受调查影响物料、设备、区域、工艺、程序的书面解释。 审阅、评估调查延期完成的合理性。 决定产品、系统、仪器设备的处置。 审核和批准跟踪及
11、预防措施报告。,27,二、偏差管理与实际运用,管理层 确保需要立即采取的措施完成，包括隔离 整批或部分批次，或停止生产操作等。 为调查及措施跟踪提供需要的资源，包括 调查人员和调查团队。 企业质量负责人负责审阅批准主要偏差和 重要偏差。,28,二、偏差管理与实际运用,（十）偏差系统的趋势分析与持续改进,趋势分析 不同类型偏差比例与趋势 不同部门偏差比例与趋势 不同年度偏差比例与趋势 相同或相似偏差重复概率与趋势,二、偏差管理与实际运用,二、偏差管理与实际运用,偏差趋势分析图,持续改进,目前偏差管理存在的典型问题 偏差概念与应用范围不清、不明 分类标准、尺度与应用不当 记录与报告不准确、不及时
12、调查与处理不及时、不全面 管理与物料、产品放行脱节 偏差管理未纳入质量管理体系审计,二、偏差管理与实际运用,持续改进工作的关注要点,建立和完善偏差管理程序，明确工作职责和权 限 加强偏差管理培训，提高偏差识别处置能力 建立科学合理的偏差分类标准和偏差级别判定 尺度 提高偏差根本原因的分析、判断水平 提高偏差对产品质量和质量管理体系的影响程 度、评估能力与水平,二、偏差管理与实际运用,（十一）偏差典型案例分析：产品名称：维生素C注射液 2ml：0.5g产品批号：5140801偏差简述：盖箱人员误将数字 “8” 错输入为字母 “6” ，导致盖出的大箱上生产批号发生了错误。经检查，批生产记录、小盒上
13、所打印的批号是正确的。原因分析：盖印的批号中数字 “8 被错输为字母 “6。是否造成产品缺陷：否该偏差是否影响到其它批次的产品：否,二、偏差管理与实际运用,（十二）偏差典型案例分析：产品名称：硫酸庆大霉素注射液 2ml：8万单位产品批号：5140801、5140802偏差简述：操作人员在本生产循环结束后，拆卸灌装装置准备全清洁时，发现灌装头1 的胶管破损，并在其表面附着有一些小黑点。原因分析：灌装本循环第1批（批号：5140801）的第87盘时，生产人员发现灌装头1 少量漏膏，维修及生产人员拆卸此灌装头更换了胶管，但双方都未察觉胶管上有黑点。是否造成产品缺陷：是该偏差是否影响到其它批次的产品：
14、是 （同一循环生产的2批产品：5140801、5140802）,二、偏差管理与实际运用,（一）基本概念,三、CAPA系统与运用,纠正措施(Corrective Action)：为了消除已发 现的不符合或其他不期望现象的根源所采取的 行动，防止事情的再发生。 预防措施（Preventive Action）：为了消除 潜在的不符合或其他不期望现象的根源所采取 的行动，防止事情的发生。 矫正措施：采取行动立即消除直接的质量问题 和不符合法规的有关问题。,（二）GMP的CAPA规定条款,第二百五十二条企业应当建立纠正措施和 预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检 或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势
15、 等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的 深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正 措施和预防措施系统应当能够增进对产品和 工艺的理解，改进产品和工艺。,36,三、CAPA系统与运用,37,第二百五十三条企业应当建立实施纠正和预防措施 的操作规程，内容至少包括：（一）对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、 工艺性能和质量监测趋势以及其他来源的质量 数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。 必要时，应当采用适当的统计学方法；（二）调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因；（三）确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再 次发生；（四）评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性；,三、CAPA系统
16、与运用,38,（五）对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应 当予以记录；（六）确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再 次发生的直接负责人；（七）确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管 理人员的评审。 第二百五十四条实施纠正和预防措施应当有文件记录， 并由质量管理部门保存。,三、CAPA系统与运用,（三）CAPA管理的意义与目标,意义 建立和实施有效CAPA系统 纠正个体性缺陷 找到导致缺陷的根本原因 采取预防措施防止同类缺陷的重复发生 持续提高产品生产质量和质量体系管理水平,三、CAPA系统与运用,目标,偏差、缺陷或其它不期望的情况不再出现，或被永久纠正 防止已识别的潜在风险再次发
17、生 减少由于已知的问题和严重事件引起的召回事件 满足法规要求 减少审计过程中的重复问题 提高产品合格率 使生产过程更严格、持续性更好，提高客户满意度 对于不可能消除根本原因的缺陷降低风险,40,三、CAPA系统与运用,（四）CAPA的信息来源,41,三、CAPA系统与运用,（五）CAPA 工作流程,42,三、CAPA系统与运用,（六）CAPA工作职责, 企业所有员工 正确理解纠正和预防措施(CAPA)规程的要求。 在不合格问题发生时，按要求采取适当的措施，并报告主管或直接领导。 CAPA措施负责人 应根据批准的计划，在规定期限内完成相应的整改措施。 定期检查计划的进展，直到所有的整改措施均已完
18、成并最终得到质量管理人员的确认、批准。 因特殊原因，整改措施计划需要进行变更或延长时，在原计划完成日之前提出申请，并得到部门负责人、质量管理部负责人的批准。,43,三、CAPA系统与运用, 质量部 负责建立和维护纠正和预防措施(CAPA)系统。 批准CAPA的执行。 确保CAPA的合理性、有效性和充分性。 批准CAPA的变更、包括完成期限的延长。 跟踪CAPA实施进展情况。 企业质量责任人 批准涉及产品召回、药品监督管理部门检查发现等风险级别较高问题的整改措施。,44,三、CAPA系统与运用,45,（七）建立有效CAPA系统的基本条件与要求,可以提供在采取纠正措施前的证据 （真实的数 据） 采
19、用了合适的方式和手段，确定发生问题的根本 原因 拟订的纠正措施是建立在对原因调查中原始数据 的基础上的 对原因的调查和拟采取的纠正措施进行了详细地 记录,三、CAPA系统与运用,46,当事人参与了纠正措施的设计和纠正措施的执行 考虑了所需要的投入、产出、资源和控制，以保证有效地执行纠正措施，（如培训、建立/修订制度、员工的资质、建立/修订标准和验证等） 直接与执行纠正措施相关的人员了解变更后的程序和变更的原因，并参加 了相应的培训 对所有相关的文件及保留记录的要求做了更改，反映了需要的变化 由相关的责任人或责任部门批准了拟定的变更 作出的变更得到了执行 如果需要，在其他的场所也做了相应的更改,三、 CAPA系统与运用,47,采取合适的衡量指标，以监测及核实采取的措施 是否能达到改进的目的 定义了理想目标状态，比较实际的结果是否与目 标状态一致 对采取的措施和达到的结果进行了文字记录 如果原定的措施没有达到预期结果，要采取额外 的措施，以避免不断地出现 问题 如果在其他场所也引入了纠正措施，在其他场所 的有效性也得到了考虑,三、 CAPA系统与运用,（八）CAPA汇总分析与实际运用, CAPA系统存于在整个产品生命周期中,三、 CAPA系统与运用,谢谢！,49,偏差管理与CAPA的运用,