细菌耐药与抗生素的合理应用.ppt

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1、山东省千佛山医院解建,细菌耐药 与抗生素的合理应用,患病率约为人口的3，全球总病例数约1800万/年，相当于丹麦、芬兰、爱尔兰和挪威人口的总和；美国患病人数为75万/年；欧洲为13.5万/年； 全世界死亡人数超过1.4万/天；美国21.5万/年，并成为美国非心脏 ICU 死亡的主因。尚有相当的死亡病例没有计算在内，而归咎于原发病； 在美国平均治疗费用约$2.2万/例，年耗资近$200亿；欧洲年耗资近$100亿；截至1995年，总研发费用已经超过$10亿； 发病人数以年1.5的比例增长；过去10年间，增加病例139%，且有继续增加的趋势。,脓毒症流行病学资料,Sands KE et al. JA

2、MA. 1997; 278: 234-40; Based on data for septicemia. Murphy SL. National Vital Statistics Reports. Angus DC et al. Crit Care Med. 2001 Reflects hospital-wide cases of severe sepsis as defined by infection in the presence of organ failure.,脓毒症（Sepsis） -感染 + 全身炎症反应综合征（SIRS） 严重脓毒症（Severe Sepsis） -脓毒症 +

3、 急性器官功能不全 脓毒性休克（Septic shock） -脓毒症 + 液体复苏难以纠正的低血压,脓毒症定义及分类2001年华盛顿国际脓毒症定义会议,重症感染,严重脓毒症与其它严重病症比较,National Center for Health Statistics, 2001. American Cancer Society, 2001. *American Heart Association. 2000. Angus DC et al. Crit Care Med. 2001.,AIDS,Colon,Breast,CHF,Severe Sepsis,Cases/100,000,严重脓毒症的

4、发生率,严重脓毒症的病死率,AIDS,Severe Sepsis,AMI,Breast,18,38,73,220,300,221000,219000,（Cancer）,41200,13426,（Cancer）,感染-对人类健康构成重大威胁,Harrison Principles of Internal Medicine 18th Edition,自20世纪80年代首次报道产ESBL-的病原菌以来，细菌耐药已成为全球关注的话题。,全球耐药菌检出率逐年增加,1.Jaggi et al. Antimicrobial Resistance and Infection Control 2012, 1:2

5、3. 2.殷红莲等.检验医学与临床.2012;9(19):2422-2423,2425.,时间（年）,随着广谱抗生素的大量使用，国外由耐药菌引起的感染呈逐年上升趋势。,国内由耐药菌所致感染同样呈逐年上升趋势。,NDM-1超级细菌 Brief introduction of superbug,2010年8月11日，英国卡迪夫大学医学院的 “NDM-1超级细菌”的研究报告发表于柳叶刀； 该细菌能够编码型新德里金属-内酰胺酶，对包括碳青霉烯类在内的绝大多数抗生素（替加环素、多粘菌素除外）耐药； 临床主要指耐碳青霉烯类抗生素的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌引起的感染； “NDM-1超级细菌”可以在细菌中自由

6、复制和移动，从而使这种细菌拥有传播和变异的惊人潜能。,CHINET (2013) 肺炎克雷伯菌耐药率,对亚胺培南和美罗培南的耐药率上升，均10%。,胡付品, 等. 中国感染与化疗杂志. 2014, 14(5): 365-374.,耐药率（%）,山东省ICU细菌耐药监测 (2010-2014) 肺炎克雷伯菌耐药率,CHINET (2013) 大肠埃希菌耐药率,胡付品, 等. 中国感染与化疗杂志. 2014, 14(5): 365-374.,耐药率（%）,山东省ICU细菌耐药监测 (2010-2014) 大肠埃希菌耐药率,耐药菌感染-增加患者经济负担,治疗费用(美元),1.Tam VH et al

7、. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22. 2.Tseng CC et al.Am J Infect Control. 2012 ;40(7):648-52 .,耐药菌感染-增加患者死亡风险,患者存活概率(%),随访时间(天),一项前瞻性、观察队列研究，纳入2007年2011年758例入住ICU的肺炎患者，评估起始经验性治疗对耐药菌感染患者的临床获益。,RR:1.76 95%CI:1.162.65 P=0.01,耐药菌感染者，其死亡风险较敏感菌感染者显著增加(P=0.01),Vasudevan A et al.Jour

8、nal of Global Antimicrobial Resistance.2013(1)123130.,WHO发布全球耐药性细菌报告：情况极为严峻！,2014年4月，WHO发布了史上最完整的基于114个WHO会员国资料的2014全球抗菌药物耐药调查的报告；报告显示：抗生素的广泛耐药，已经出现在世界上每一个角落； Nature关注末日危机：后抗生素时代即将到来！“在后抗生素时代，即使是普通感染和轻伤也有可能致命。而这已经不是什么关于世界末日的幻想故事，这种情况很可能就在二十一世。 -Keiji Fukuda在报告前言中写道,World Health Organization 2014.ANT

9、IMIC ROBIAL RESISTANCE Global Report on surveillance,耐药菌-已成为公共卫生热点,1980-1984,不同年度批准上市的抗生素（美国FDA）,1985-1989,20102012,1990-1994,1995-1999,2002-2004,2005-2009,抗生素用量与细菌耐药,MRSA 流行率,大环内酯类、第三代头孢菌素和氟喹诺酮消耗量总和,Aberdeen, UK 1996-2000 Monnet et al. Emerg Infect Dis 2004;10:1432-41,亚胺培南用量与耐药,抗生素用量与细菌耐药,抗生素的联合治疗,

10、抗生素的合理应用,抗生素的选择,抗生素合理应用的基本理念,抗生素的疗效评估,严格掌握适应症，合理使用所有抗生素，凡属可用可不用的尽量不用； 抗生素处方的多样化并尽量避免抗生素的局部应用； 尽可能采用短抗生素疗程，注意降阶梯治疗； 掌握药物的药代/药效（PK/PD）特点，选择对感染部位穿透性好，能够覆盖可能致病菌且具有较好耐受性的抗生素，剂量及疗程一定足够。,抗生素合理应用的基本理念,早期应用抗生素，迅速起到临床和细菌学疗效。,起始经验性选择恰当的抗生素，以覆盖可能的致病菌。,根据临床疗效和培养结果，每日评估，准备实施 “降阶梯治疗” ，以减少耐药和毒副作用，并减少医疗支出。,抗生素合理应用的基

11、本理念,早期,恰当覆盖,早用抗生素-控制感染的关键,Adapted from Kumar A,Critical Care medicine 2006 Vol.34,No 6,死亡率 (% ),10,20,30,40,50,60,70,80,61.9,28.9,90,脓毒症,社区获得性脓毒症,69.4,37,P 0.05,P 0.001,没有覆盖病原体,覆盖病原体,没有覆盖可能病原体的定义： 分离到的病原体对经验性选择的抗生素不敏感。,1.Ibrahim EH， et al. Chest. 2000;118:146-155. 2. Valles J， et al. Chest. 2003;123

12、:1615-1624. 3. ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,覆盖可能病原体-控制感染的关键,抗生素未覆盖病原体- 早期治疗不当最重要原因,80,临床反应差,未覆盖病原体,治疗过程中耐药,Adapted from Alvarez-Lerma F et al Intensive Care Med 1996;22:387-394.,抗生素的联合治疗,抗生素的合理应用,抗生素的选择依据,抗生素合理应用的基本理念,抗生素的疗效评估,抗生素的选择依据-感染部位,抗生素的选择依据-感染部位,抗生素的选择依据-感染部位,抗生素的选

13、择依据-感染部位,真菌感染与机体部位,泌尿系统,中枢神经系统,腹腔,呼吸系统,血流,常见念珠菌，检出率9%，病死亡39.2%,常见隐球菌，占真菌性中枢神经系统感染的67-84%,曲霉菌占37.9%，念珠菌占34.2%，隐球菌占15.6%,多见念珠菌，念珠菌尿10-15%，ICU念珠菌尿为19-44%,均为念珠菌，白念占64%,抗生素的选择依据-感染部位,抗生素的选择依据-病人状态,病人状态-吸入性肺炎,社区获得性肺炎 特殊患者 医疗机构相关性肺炎/医院获得性肺炎 （CAP） （酗酒、糖尿病） （HCAP/HAP） 肺炎链球菌 金葡菌 金葡菌 消化球菌 肺炎克雷伯杆菌 铜绿假单孢菌 消化链球菌

14、大肠埃希氏菌属 肺炎克雷伯杆菌 衣原体 厌氧菌 大肠埃希氏菌属 支原体 肠杆菌属细菌 厌氧菌,Mary Anne Koda-Kimble,et al.Applied Therapeutics:The Clinical Use of Drugs,2005,CAP HAP 患者数 54 47 厌氧菌 32(59) 8(18) 需氧菌 5(10) 17(36) 混合菌 17(31) 22(47),Mary Anne Koda-Kimble,et al.Applied Therapeutics:The Clinical Use of Drugs,2005,病人状态-吸入性肺炎,抗生素的选择依据-感染时

15、间,链球菌,消化链球菌,肺炎克累伯，大肠埃希菌,嗜麦芽窄食假单胞菌,Guidelines for HAP. Semin Respir Crit Care Med 2002,23:457,早期 中期 晚期,(入院天数),1 3 5 10 15 20,甲氧西林敏感性金葡菌(MSSA);甲氧西林耐药性金葡菌(MRSA),流感杆菌,肠杆菌属,铜绿假单孢菌,不动杆菌属,HAP/VAP的临床分离菌特点,抗生素的选择依据-耐药菌感染高危因素,住院时间长（10 d） 入住ICU（4 d） 生理屏障破坏（包括各种插管、切开和引流） 机械通气（尤其是有创机械通气） 近期接受过抗菌药物治疗（一个月内） 耐药菌定植

16、免疫抑制（脏器、骨髓移植，接受放化疗） 酗酒 误吸 高龄（70岁） 长期住养老院,氨基甙类-肾及神经系统毒性； 氯霉素-造血系统毒性； 糖肽类、磺胺药-肾脏损害； 抗生素-菌群失调（抗生素性腹泻、真菌感染）碳青霉烯类最常见，其次为头孢类和喹诺酮类。,抗生素的选择依据-药物毒性,浓度 (mg/L),时间 (h),0,Cmin (Trough),Cmax (Peak),MIC,AUC,MIC,TMIC%,时间依赖型,浓度依赖型,AUC/MIC = AUIC,抗生素的选择-药物的PD/PK,骨组织中浓度较高药物-氯霉素、洁霉素、林可霉素、磷霉素、喹诺酮类，可用于骨及关节的感染； 血脑屏障穿透性较好药

17、物-氯霉素、磺胺嘧啶、青霉素、氨苄青霉素、异烟肼、伏立康唑、氟康唑、甲硝唑，可用于颅内感染； 透过胎盘较强的药物-氨苄青霉素、氯霉素、青霉素类、磺胺类、四环素类，可用于子宫及附件感染。,抗生素的PD/PK-体内分布,主要经泌尿系排泄的药物-磺胺类、喹诺酮类以及氟康唑等，泌尿系感染时可以选择； 主要经胆系排泄的药物-红霉素、林可霉素、利福平、头孢唑酮、头孢三嗪、青霉素类以及氨基甙类等，可用于胆系的感染。,抗生素的PD/PK-排泄途径,口服吸收生物利用度较高的抗生素：氯霉素、氯林可霉素、头孢唑啉、头孢立新、阿莫西林、利福平、伏立康唑、氟康唑等； 口服吸收生物利用度较低的抗生素：氨基甙类、大多数头孢

18、菌素类、万古霉素、伊曲康唑胶囊。,抗生素的PD/PK -口服吸收生物利用度,抗生素的联合治疗,抗生素的合理应用,抗生素的选择,抗生素合理应用的基本理念,抗生素的疗效评估,对于存在MDR感染危险因素患者，选择恰当的联合治疗方案，可使经验性治疗的有效率达到 80%95%。,抗生素的合理应用-联合治疗,不同抗生素的联合方案,内酰胺类 氟喹诺酮类,氨基糖苷类 多粘菌素类,四环素类 氯霉素类 大环内酯类,磺胺类 环丝氨酸,繁殖期杀菌剂,静止期杀菌剂,快效抑菌剂,慢效抑菌剂,常可获得协同作用,可能导致第一类药物活性减弱,1,2,3,4,可获得累加或 协同作用,常可获得累加作用,可产生累加作用,25.汪复等

19、.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：111-114,联合治疗时对抗生素的要求,4,抗菌谱应恰当，对严重感染应考虑广覆盖，以最大限度的降低感染对患者的生命威胁。,1,2,3,联合应用的两种抗生素，其中至少一种对病原菌具较好的抗菌活性，另一种药物也不宜为病原菌对其高度耐药者。,病原菌对两者无交叉耐药性，体外试验呈协同或累加作用。,两者具相似的药代动力学特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于两者在体内发挥协同作用。,泛耐G-和耐碳青霉烯细菌感染时抗生素的应用,SIRS Sepsis,凝血,感染,单用抗生素不能阻断感染的发展,抗生素,？,拮抗内毒素 抑制炎症反应 调节免疫功能 改善凝血

20、功能 保护组织器官,乌司他丁 血液净化,乌司他丁治疗脓毒症机制,膜结构稳定剂,水解酶抑制剂,急性循环障碍,严重感染,急性肺损伤,严重创伤,大型手术,急性胰腺炎,MODS,阻 断,乌司他丁,抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶 抑制炎性介质过度释放 改善微循环、改善组织灌注,血液净化治疗脓毒症机制,对流和吸附作用-清除炎性介质和代谢产物； 降低体温-减少氧耗、改善血流动力学； 调节容量平衡-改善心功能； 纠正酸碱失衡-尤其是乳酸性酸中毒； 改善微循环： 减少血管外肺水 改善组织供氧,抗生素的联合治疗,抗生素的合理应用,抗生素的选择,抗生素合理应用的基本理念,抗生素的疗效评估,初始治疗后4872 h应对病

21、情和诊断进行评价； 有效治疗反应首先表现为体温下降，一般情况改善，白细胞恢复、PCT等炎性指标下降，X线胸片病灶吸收一般出现较迟； 凡病情改善，一般不必根据病原学结果而改变原有治疗方案，待感染控制住或基本控制住后考虑停药或降阶梯治疗。,抗生素的疗效评估,早期应用恰当的抗生素以控制感 染，防止病情进一步加重，从而达 到改善预后的目的。,随后（4872 h）根据病原学检结果 考虑降级梯治疗，但是否降阶梯， 关键根据临床情况。,24.Rello J, et al. Chest, 2001, 120: 955-970.,起始充分治疗是降阶梯治疗策略成功的第一要素！,降阶梯治疗的概念,初始治疗72 h后

22、症状无改善，视为治疗无效，常见原因和处理如下： 药物未能覆盖致病菌或细菌耐药，结合病原学结果，审慎调整抗感染药物，并重复病原学检查； 有否其他病原体感染，如结核杆菌、真菌、病毒等。应重新对有关资料进行分析并进行相应检查（包括侵袭性检查），明确诊断并调整治疗方案； 出现并发症或存在影响疗效的宿主因素，应进一步检查和确认，进行相应处理； 初始诊断是否正确，应重新核实，明确是否为非感染性疾病。,抗生素的疗效评估,细菌耐药与抗生素滥用有直接关系，应严格执行抗生素合理应用原则，尽量减少抗生素的用量； 选择抗生素需要考虑：感染的部位、感染时的状况及基础疾病、有否耐药菌感染、抗生素的毒性以及抗生素的PD/PK等； 早期、恰当是合理应用抗生素的关键，联合治疗可以提高严重感染和复杂性感染患者的生存率； 监测并及时评估疗效，降阶梯治疗时主要依据患者的临床表现。,小 结,53,