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1、疾病预后的研究和评价,湖南省医学会临床流行病学与循证医学专业委员会委员湖南中医药大学 王净净,表1 鼻咽癌中医证型分类与颅内转移的关系,注：与另两组比较P 0.01， 刘书静（shujingliu）的博士论文中的1张表,预后是指随着疾病的发生以后,对疾病未来病程和结局的一种预测。疾病预后研究是临床医学科学研究的重要课题之一。运用科学的研究手段，预测疾病发生后各种结局的概率；探讨或筛选影响疾病结局的因素，是预后研究的主要内容。 预后涉及三方面的问题：,将发生什么结果（定性） ？ 发生不良结局的可能性有多大（定量）？ 什么时候会发生（定时）？,“接待四讲，诊断四步，治疗四定，预后四良”是张金哲院士
2、概括的接诊学新要素，被称为“四四诀”。接待四讲：讲礼貌、静听、检查、医嘱；诊断四步：查病情、病位、病因、病理；治疗四定：定目标、路线、方法、实施；预后四良：包括医者、病家、社会、经济各方面都能获得良好的效果。,第一节 疾病预后研究概述,一、疾病预后研究的目的和意义,1研究目的 疾病发生以后，在不同情况和条件下会发展为痊愈、缓解、恶化、复发、伤残、并发症、死亡等不同的结局，预后研究的目的就是运用细致严密的科研设计，收集整理、分析有关数据，从而预测某种结果发生的概率；探讨对结果产生影响的诸多因素，包括有利于预后的因素和不利于预后的因素。,2研究的意义 疾病的预后研究具有重要的临床意义。通过预后研究
3、正确评价治疗措施，有助于临床医师选择治疗方案；对影响预后的因素的研究，有助于改变疾病的结局，使其向着有利于患者的方向发展，减少病死率、伤残率、复发率，提高患者的生活质量。,3研究的重要性 （1）帮助医师和病人了解疾病的发展趋势和后果，确定是否需要处理及处理的迫切程度 （2）识别影响疾病发展趋势和后果的因素，正确评定治疗措施的效果,二、预后研究的内容,1疾病的自然史 疾病发生后，在未施加任何干预和治疗措施的情况下会经过生物学发病期；亚临床期；临床期；结局四个阶段，这个全过程就是疾病的自然史。不同的疾病，自然史差别很大，经历的时间长短不同，如某些急性感染性疾病，进展较快，通常经历一个较短的潜伏期就
4、进入临床症状期，出现明显的症状和体征，并在较短时期内达到结局。,（一）预测疾病发生后的结局,2对病程的估计 疾病发生后从开始出现临床症状和体征到最后的结局所经历的全过程称之为病程。临床医师采取医疗措施（医疗干预），必然会影响病程的长短，并改变某种结局的概率即产生了与疾病自然史不同的转归。 这种改变与采取干预措施的时间有关，在疾病的早期就采取积极的治疗措施，往往会使预后有较大的改善，否则预后较差，临床医师应努力做到早期及时正确地诊断，采取恰当的医疗干预措施，争取好的结局，缩短病程。,1预后因素 凡是能对疾病的结局产生影响的因素均称为预后因素。预后因素的存在会改变疾病的结局和病程。预后因素和疾病的
5、危险因素都是对疾病有影响的因素，比如年龄、性别、种族、职业、生活习惯、遗传因素等。 危险因素是指在疾病发生之前，能促使疾病发生，增加患病危险的因素。 预后因素是指疾病发生以后，能够影响疾病的结局和病程的有关因素。,（二）探讨影响疾病结局的因素,预后因素与危险因素的区别 第一个是预测疾病的过程，另一个是使患疾病的危险性增加。 二者在发生率上不同，危险因素是预测低概率事件，医生难以判断；预后描述的是相对频繁的事件，医生常可进行估计。 二者在产生的结果上不同，对危险而言事件是疾病的发作；就预后而言事件是疾病的不同结局。,（二）探讨影响疾病结局的因素,预后与危险的关系 与疾病发生危险度增加有关的因素并
6、不一定标志着该疾病的不良预后，即某因素只是某疾病的危险因素，而与该疾病的预后关系不大。 某种因素只是某疾病的预后因素，而与该疾病的发生无关，不是该疾病的危险因素。 有些因素对危险和预后有相似的作用，即某种因素既可以是某疾病的危险因素，又可能与预后有关。,（二）探讨影响疾病结局的因素,1预后因素 人口学特征（年龄、性别）； 疾病状况（病情、病程及是否有合并症）； 社会-经济地位； 个性特征（心理因素和身体素质）； 依从性； 不同的疾病还具有其特殊的预后因素。,（二）探讨影响疾病结局的因素,2预后因素的种类 疾病本身的特点如疾病的性质、辨证分型、病程长短、临床类型和病变部位，病变程度。 患者的状况
7、，如患者病情的轻重，是否就诊较早并得到及时诊断和治疗；患者的身体素质及心理素质，对于大多数疾病的预后都有影响。（黄霑-上海滩-周润发） 医疗条件及社会因素。 医疗条件的优劣，直接影响疾病的预后。 社会因素指医疗制度，社会医疗保险等。（医保、健保、合作医疗）,三、预后研究常用设计方案,疾病预后的研究，一般均采取前瞻性研究方法，根据研究目的和可行性，可以选择合适的设计方案。任何设计方案均不可避免产生偏倚，故不同的方案，研究结果可能会相差很大，如果条件允许应首选随机对照双盲试验，该方案产生偏倚小，科学论证强度最好。,1描述性研究 用于疾病预后的评定，通过对研究对象的长期随访，获得纵向调查的资料，经整
8、理、分析得到描述疾病结局的有关指标，如评价疾病预后的指标:治愈率、缓解率、复发率、致残率、生存率等。,（一）常用设计方案,2随机对照试验 用于预后评定指标的比较，通过比较判断医疗措施孰优孰劣，同时还能发现可能对预后有影响的因素。（王家良认为：该设计方案是不可行的）,3队列研究和病例对照研究 用于预后因素的研究。可以先从回顾性的临床资料中进行筛检，然后通过病例对照研究、队列研究加以论证，从而确定是否为预后因素。（王家良认为：队列研究是预后研究的最佳设计方案）,预后研究的实验设计应遵循科研设计的基本原则，各设计方案有具体的设计要求，可以参照流行病学的研究方法。在预后研究的设计中，尤其要注意随访的有
9、关问题。,（二）预后研究的设计要点,1研究对象 要有明确的诊断标准：应用国际统一标准或国内统一标准，目前暂无统一标准的应用全国学术会议规定的统一标准，自定标准应说明理由。, 应有明确的纳入标准（如1865岁）和排除标准：预后研究的观察对象一般应选择处于临床早期阶段的病例，或至少是处于同一病程阶段的患者。疾病的不同证型，预后不同，所以在选择研究对象时还应规定辨证分型的类型。, 来源和分组的方法：研究对象的来源要具有代表性，如采用某地区各种级别医院中该疾病的病例作为预后研究对象，因包括了各种型别的病例，代表性就比较好。不同设计方案分组方法不同。随机对照试验应用随机分组的方法，可以用单纯随机法或先配
10、对再随机，尽量保证两组有良好的可比性。预后的队列研究可以不设置对照组，例如对初发心肌梗死病人的预后因素的研究，可将根据同一诊断标准确诊的病人作为研究对象，采取同样的治疗措施，随访观察若干年，最后用生存分析的方法进行分析。, 样本含量：不同的设计方案对样本含量的要求不同，参照一定的公式，可以估算样本含量。如预后因素的研究常采取队列研究方法，样本量取决于研究因素的数量，一般是研究因素的510倍。,2随访 预后研究中随访工作的质量是很重要的，保证质量的关键是失访率控制在1020%。若失访率超过20%，则难以保证资料的可靠性。为此需要有严密的组织，建立质量控制小组和一套完整且便于执行的调查制度，由经过
11、培训的合格调查员进行随访。 在设计时应将随访方式做明确规定。,3零点时间 预后研究的起始点称零点时间，在研究设计时应明确规定，是在病程的哪一点起进行观察，否则研究结果就会不正确。起病日（出现症状的日子）、确诊日、手术日或治疗开始日等都可以作为零点时间。预后研究要尽可能选择疾病的早期为观察起始点。,反映预后的指标相当广泛。大多数传染病的结局是痊愈或死亡。恶性肿瘤的结局可以有暂时缓解、复发、恶化与死亡。慢性疾病的结局可有痊愈、缓解、迁延、恶化、死亡。神经系统疾病与创伤还可能出现伤残与功能丧失等结局。常用的评定预后的指标：,（三）评定预后的指标,1病死率 主要用于病程短且易引起死亡的疾病。它既可以说
12、明疾病预后的严重程度，又是诊断与医疗水平的重要标志。(非典、甲型流感H1N1),2治愈率 多用于病程短且不易引起死亡的疾病，它也是预后程度与医疗水平的标志。,3生存率 常用于反映恶性肿瘤或其他死亡率较高的疾病在一定时间内的存活率。是病例随访研究常用指标。,4缓解率与复发率 主要用于病程长、病情复杂、易复发的慢性疾病。,第二节 生存分析,疾病预后研究需要对研究对象做随访观察，获得的资料有随访持续的时间、结束的原因。在随访期间可能会有失访的病例，为了避免丢失信息，可以采用生存分析的方法处理含有失访病例的资料。生存分析是预后研究的主要内容，是对某疾病在一定时期内的生存或死亡情况进行动态统计判断的方法
13、，又称为生存率分析。,一、几个基本术语,1失效事件 或称失败事件或死亡事件。泛指反映（处理因素）治疗措施效果的特征。,2截尾值 在随访观察中，有些观察对象结束随访的原因不是发生了失效事件，而是由于其它原因终止随访，截尾值用符号“+”表示。,3生存时间 随访观察持续的实足时间，用符号“t”表示。根据疾病特征可以用天、周、月、年作为时间单位。,4生存率 某个观察对象活过t时刻的概率。研究目的不同规定的失效事件不同，因此计算的指标可以是生存率，也可以是缓解率、有效率等。 生存率的符号是P（Xt）。样本例数多时，用nPo表示生存率。,二、生存分析的内容,1计算生存率 2绘制生存率曲线 3计算中位存活期
14、,获得生存率及其标准误的估计值后，可以进行组间的生存率比较，从而了解治疗措施的优劣。,（一）描述生存过程,（二）比较生存过程,三、生存过程的描述,随访资料经过整理后计算生存率和绘制生存率曲线，是描述生存过程的基本步骤，生存率是评定疾病预后的指标之一。根据生存率可以了解疾病发生后某结局的概率，评定治疗的远期效果。 样本例数不同计算生存率的方法略有不同。,1生存率的计算 2生存率的标准误的计算 3生存率曲线的绘制 4计算中位生存期 5总体生存率可信区间的估计,（一）小样本资料,1计算生存率 2计算生存率的标准误 3绘制生存曲线 4计算中位生存期 5估计总体生存率的95%可信区间,（二）大样本资料
15、大样本资料可以使用寿命表法计算生存率。,四、生存过程的比较 比较不同治疗措施的优劣，是预后研究的目的之一。通过对两组或两组以上采用不同治疗方案的病例的生存率进行比较，可以判断不同疗法孰优孰劣。,（一） u 检验,（二） 时序检验,五、生存过程的影响因素的分析,在资料的收集阶段，应该记录有关因素，如病人的年龄、病程、一般情况、经济、文化、职业等项目，以便于分析各种因素对生存率的影响，通过生存过程的比较可以了解不同治疗方法对预后的影响。 生存分析属于单变量分析方法，只能描述和分析一个因素对生存时间的影响。 要同时研究多个因素的影响，应该选用多因素分析方法对预后因素进行探讨，,第三节 Cox回归分析
16、,Cox回归分析又称比例风险回归分析，是半参数统计分析方法，它可以处理生存时间分布无一定规律，且具有截尾数据的资料，同时能充分利用这些信息进行多因素分析，故常用于预后因素的研究。 Cox回归也称比例危险度模型。,一、Cox模型的结构,（一） 研究对象,1与临床实验设计原则相同：有明确的诊断标准，纳入标准和排除标准，完全随机分组，有的可以不分组。 2样本含量：根据预后因素的多少决定样本例数，一般为因素的510倍，至少不能少于40例。 3明确规定进入随访的时间。,二、设计要点,（二）研究因素,1研究因素的确立 根据文献或经验，从专业上考虑研究的因素，注意不要罗列全部的可能影响预后的因素，因素过多会
17、增加样本含量。对确立的因素要给予明确的定义。 2定性指标的量化 回归分析是通过回归方程的建立，反映自变量与因变量之间的数量上的依存关系，所以一切指标均需量化。,（三）资料收集需注意的问题,1明确规定并记录开始观察的时间。 2记录每个观察对象的终止观察时间。 3详细准确地记录每个观察对象终止观察的原因。 4注明是否截尾数据。 5尽量减少失访。,三、数据的整理和录入,采用SPSS统计软件 1. 将变量定义并量化 2. 将原始资料整理成表 3. 完成数据文件的建立 4. 选用 AnalyzeSurvivalCox Regression,四、结果分析,第四节 预后研究的评价原则,1. 观察对象的来源
18、2. 对研究对象的选择 3. 零时的规定 4. 判断预后的指标 5. 随访 6. 统计方法,第五节 预后研究论文评价指南,1. 研究结果是否有效 基本指南：病人是否有代表性或是否有发病过程的相同点？ 随访期是否够长或是否已完成？ 附加指南：是否运用了有目的性或无偏差的结果标准？是否调整了重要的预后因素？,2. 结果是什么 在某一特定阶段事物发生的拟然比是多大？ 估计的拟然比精确性有多大？ 3. 结果是否能在临床上运用 被研究病人是否与临床病人相同？ 结果能否直接指导选择或避免治疗？ 结果是否能说服病人及家属？,4. 该研究可能产生偏倚吗？对可能发生的偏倚采取了措施加以避免和减少吗？偏倚的大小足
19、以影响临床结论的真实性吗？ 集中性偏倚：属于选择性偏倚范畴，指纳入研究的患者存在一些除研究因素以外的其他因素的不一致，而这些外部因素本身将对结果发生影响。控制的办法：随机化；限制；配对；分层；多因素分析。 迁移性偏倚：也是选择性偏倚的一种形式，指一个队列中的病人离开原有队列移到另一队列或退出试验。 测量性偏倚：如果概念模糊，没有明确的判断标准就容易出错，影响研究结果。减少的办法是： 盲法；对结果事件的判断要有明确、仔细的尺度；在研究的全过程中，对所有的病人要同样努力去发现结果事件。,习 题,1. 预后研究的主要内容是什么？ 2. 预后研究的设计方案有哪些？详细叙述预后研究设计的要点。 3. 生存分析的主要内容是什么？什么是截尾值？ 4. 某医院用中药加针灸和单纯西药两种方法中风患者，出院后随访记录如下： 中药加针灸组：2，3,6，7，8，10，14，16，16，18，19，21，23，25，27，32，34 。 西药组：1，3，4，5，6，7，8，10，11，13，18，19 分别绘制生存率曲线，并作比较。 作时序检验，比较两组生存期差别有无显著性。 5. 如何运用Cox回归分析对预后因素进行探讨？,谢谢！,