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1、第六章 激素及其作用机制,第一节 概述 第二节 主要激素 第三节 激素作用机制,第一节、概述,一、概念 激素是生物体内特定细胞产生的的对某些靶细胞具有特殊刺激作用的微量化学信息分子。 在机体的代谢过程或生理过程起调控作用。,1可调控性。激素的分泌和自我合成都受集体内环境和外部环境的影响。 2作用特异性。激素作用于特定的组织，并使其产生特有的生理效应。 3作用通过中间介质。激素通过一系列生化反应及相关分子的介导来实现生理效应。 4作用的高效率性。因为激素的特异性和高亲和力，以及级联放大的作用机制，所以微量的激素就能使靶组织产生很大的生理效应。 5脱敏现象。激素长时间作用时，靶细胞会产生一种降低其
2、应答强度的倾向。 在医疗上，激素也是一类重要药物。,二、激素具有以下几个特点：,三、激素的分类,在生物激素中，动物激素最为重要。植物激素主要为植物生长调节剂。 根据激素的化学结构和调控功能，一般可以分为三类 （1）含氮激素。包括蛋白质激素、多肽激素、氨基酸衍生物激素等。 （2）类固醇激素。性腺和肾上腺皮质分泌的激素大多数是类固醇激素。 （3）脂肪酸衍生物激素。主要由生殖系统及其它组织分泌产生。,四、主要激素,（一）、含氮激素 1氨基酸衍生物激素 主要有甲状腺激素和肾上 腺激素两大类。 2肾上腺素 主要有肾上腺素和去甲肾 上腺素两大类。,（二）、多肽及蛋白质激素,由脑垂体、下丘脑、胰腺、甲状旁腺
3、、胃肠粘膜以及胸腺等分泌的激素属于多肽或蛋白质激素。 这些激素具有各种各样的功能。其中脑垂体调节着全身各种内分泌腺，是各种内分泌腺的推动者。,（三）、类固醇激素,类固醇激素是一类脂溶性激素，它们在结构上都是环戊烷多氢菲衍生物。 脊椎动物的类固醇激素可分为肾上腺皮质激素和性激素两类。,第二节 激素作用机制,一、受体 二、细胞膜受体作用机制 三、细胞内受体作用机制,一、受体,1概念 受体（receptor）是一类能够识别有生物活性的化学信号物质，并特异性地与之结合，从而引起细胞一系列生物化学反应，最终导致细胞产生特定的生物学效应的生物大分子。 配体（effector）是与受体特异性识别并结合的生物
4、活性化学物质。 效应器是配体与受体结合后引发机体细胞产生生物学效应的特定结构。,2受体类型,按受体存在的部位不同可分为：质膜受体与胞内受体。 质膜受体：按机制不同，分别有通道性受体、催化性受体、G蛋白偶联受体等。 胞内受体：固醇类激素与少数含氮激素（如甲状腺素）的受体位于胞内，根据受体存在位置的不同，分为胞质受体 与核内受体,（一）质膜受体,1通道性受体 通道性受体（channnel-linked receptor）是受神经递质调节的离子通道。当神经递质与之结合后，通道就打开或关闭，通过改变质膜的通透性，控制离子的进出，反应快，主要在神经冲动的快速传递中起作用。 可分为两类：一类为配体门控离子
5、通道，有烟碱型乙酰胆碱受体、-氨基丁酸受体、甘氨酸受体、谷氨酸受体等。另一类为电压门控离子通道，随着电流的改变而改变，导致离子跨膜流动，产生生理效应。,2 G蛋白偶联受体,G蛋白偶联受体（G protein-linked receptor）是研究的最为广泛深入的一类膜受体。它在调节代谢、传递激素信息上具有特殊地位。 作用模式：跨膜受体与激素结合，导致受体变构；变构受体在胞浆侧与G蛋白集合，改变质膜上酶的活性；改变活性的酶可催化第二信使的产生或减少；第二信使作用与特定蛋白，通过特定蛋白引发特定的生物学效应。 这是一系列连续的过程。,G蛋白,G蛋白称为鸟苷酸结合蛋白，是一个界面蛋白，处于细胞膜内侧
6、，包括、三个亚基。它在整个信息传递过程中作为中间接受体，传递受体与效应器之间的信息。 非活性状态的G蛋白是异源三聚体复合物， GDP结合在亚基上，为G-GDP型，当G蛋白被活化时，GDP在三聚体上被GTP替代，导致三聚体分离，为G-GTP型，、二个亚基脱落，其中亚基携带GTP离开，即G-GTP活化环化酶，但G-GTP型蛋白只有瞬间活性， GTP在适当的条件下水解，三聚体重新聚合并携带GDP，以无活状态存在。随着激素量的变化，这种GTP-GDP交换的反应速度随之变化。,3催化性受体,催化性受体（catalytic receptor）本身是一种具有跨膜结构的酶蛋白 。其胞外域与配体结合而被激活，胞
7、浆面的部分在激活后都具有酪氨酸激酶的活性，通过激酶反应将胞外信号传至胞内 。,酪氨酸激酶受体,只能将ATP上的为磷酸根转移到靶蛋白的酪氨酸残基上进行磷酸化，从而改变靶蛋白的构象与功能。这种受体自身的磷酸化能在激素解离之后也仍具有活性。 具有酪氨酸激酶活性的催化性受体有胰岛素受体、生长因子受体及一些癌基因的表达产物。,丝氨酸-苏氨酸激酶受体,只能将ATP上的为磷酸根转移到靶蛋白或靶酶分子的Ser/Thr残基上。受体鸟苷酸系统中依赖于cGMP的蛋白激酶属于这类激酶受体，此系统以cGMP为第二信使，但是不需要G蛋白，受体与效应器合为一体。当配体与受体结合后，位于胞浆侧的鸟苷酸环化酶（GC）被激活，催
8、化生成cGMP，cGMP作为第二信使激活依赖于它的PKG，从而导致一系列的特殊的生物学效应。,(二)胞内受体,具有三个功能域：N端的可变域，具有一个非激素依赖的组成性转录激活结构，可决定启动子专一性和细胞专一性；DNA结合域，内含核定位序列或激素应答组分，富含Cys，还有两个锌指结构，此区域有较高的同源性，约60%-95%；激素结合区，位于C端，能够结合激素并活化受体。 配体与受体结合后引起其构象变化，增加与DNA的亲和力，最终起调节基因转录活性的作用，引起长期的细胞效应。,二、细胞膜受体作用机制,水溶性激素不能自由通过细胞膜，当它们与靶细胞膜上相应的受体结合后，激活定位在细胞膜上的酶，一方面
9、被激活的酶可直接引发细胞产生特定的生理效应；另一方面，通过诱导小分子物质的合成，即第二信使，代替激素引发特定的生理效应。目前，已发现的第二信使有：cAMP，cGMP，IP3，Ca2+，DAG，神经酰胺，花生四烯酸，NO等。,（一）第二信使作用途径,目前大多数的蛋白质、多肽类激素都是通过第二信使级联放大作用产生生物学效应的。根据第二信使的不同，主要以腺苷酸环化酶途径和磷脂酰肌醇途径两种为主。 第二信使联合体的信息传递模式： 第一信使受体换能器放大器磷酸化的前体第二信使内部效应器细胞反应,1腺苷酸环化酶系统,此类模式受体调节系统由三部分组成： 受体、G蛋白、腺苷酸环化酶 当激素在膜外与受体结合，通
10、过G蛋白的转导作用，改变腺苷酸环化酶的活性，从而调节cAMP的生成。 G蛋白根据其活性的不同分为Gs和Gi，前者为激动性G蛋白，能激活腺苷酸环化酶，后者为抑制性G蛋白，抑制腺苷酸环化酶的活性，与之相连的受体也有不同的类别，Gs与Gi的相互转换关系如下图。,Ca：活性腺苷酸活化酶Ci：无活性腺苷酸活化酶,G蛋白的调解作用,cAMP激活蛋白激酶过程示意图,当腺苷酸环化酶被激活后，催化ATP形成cAMP，凡有cAMP的细胞，都有一类能催化蛋白质产生磷酸化反应的酶，称为蛋白激酶，是腺苷酸环化酶途径中的关键酶，是一个别构酶，含有催化亚基和调节亚基两种，如上图所示。,cAMP形成后立即激活蛋白激酶，蛋白激
11、酶又激活磷酸化酶，使糖原分解，或者通过磷酸化糖原合成酶，抑制糖原合成。cAMP通过这一系列的相关反应，起着信息的传递和放大的作用，这种激素的作用方式称为第二信使学说（second messenger theory）. 许多激素通过此途径起作用，但是不同的激素只能与其专一的受体结合，故能引起不同的生理效应。,肾上腺素对肌糖原分解的调节,肾上腺素对肌糖原合成的调节,2磷脂酰肌醇途径,此途径中第二信使：肌醇三磷酸（IP3）和甘油二酯（DAG） 通过G蛋白来激活效应器-磷脂酶C（磷脂肌醇酶）的催化活性，使磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）酶解产生IP3与DAG。 IP3作用于内质网膜受体，打开Ca2+通道，
12、改变钙调蛋白（CaM）及其他钙传感器的构象，改变靶蛋白的生物活性，从而完成激素的磷酸肌醇级联放大作用。 DAG活化蛋白激酶C，促使靶蛋白的 Ser/Thr残基磷酸化，最终改变一系列酶的活性。,磷脂酸肌醇-Ca2+作用示意图,三、细胞内受体作用机制,固醇类激素均为脂溶性，能够进入细胞内，与胞内结合着DNA的蛋白质受体结合，使受体转变成一种转录的增强子，从而使特定的基因得到扩增表达， 此类激素的原发效应体现在基因表达上，通过基因转录形成mRNA而实现的，因而作用过程较慢，作用时间长。 胰岛素有多种作用机制，不仅能通过酪氨酸激酶受体途径来产生生理效应，而且也可以通过胞内受体，对蛋白质合成起到作用。,TPK：酪氨酸蛋白激酶；GLI：葡萄糖衍生物,胰岛素长、短效应的作用机制示意图,