抗血管生成的意义.ppt

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1、抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,抗增殖类药物治疗改善了生存但仍然存在不足,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常，血浆渗漏 组织压，药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长,传统化疗模式只针对肿瘤细胞，遏制肿瘤细胞增殖,肿瘤治疗的另一重要环节是 针对肿瘤微环境 抑制肿瘤血管生成,持续血管生成是恶性肿瘤的特征之一,Adapted from Hanahan, et al. Cell 2000,逃逸凋亡,自给的生长信号,组织侵袭和转移,无限复制的潜力,对抑制生长的信号不敏感,肿瘤细胞,血管生成是肿瘤发生发展的重要过程,血管生成是贯穿整个肿瘤生长过 程的重要特征1 在多种

2、肿瘤类型中，血管生成与 肿瘤进展相关2-5 在肿瘤发展的不同阶段均可激活 血管生成2-5,1. Hanahan, Weinberg. Cell . 2000;100(1):57-70; 2. Ferrara Endocr Rev. 2004;25(4):581611; 3. Hicklin 3:40110,抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗，互相弥补，最大限度地控制和杀灭肿瘤,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常，血浆渗漏 组织压，药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长,肿瘤血管退化 切断肿瘤细胞 营养供给,抗血管生成,抗血管生成联合抗细胞增殖 1 1 2 肿瘤治

3、疗的新理念,存活血管的正常化，血浆渗漏 组织间压药物递送,抑制新生和再 生血管的生长 持续抑制残存 和新生肿瘤细胞,抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗最大限度地控制和杀灭肿瘤,肿瘤血管生成非常复杂，涉及多种细胞和因子,Ferrara, et al. Nature;438(7070):96774,迄今为止发现的最重要的调控因子-VEGF,Dvorak HF 及其同事发现了 VPF/VEGF,1983,1989,1992,Ferrara N 等人确认了第一个 VEGF 受体,Ferrara N 等人确认了 VEGF 的重要作用,VEGF也称为VEGF-A，与VEGF受体-2结合，刺激内皮细胞的生长，

4、是血管形成的关键因子,VEGF是肿瘤血管生成的关键介导因子,VEGF持续表达在整个肿瘤生长期间起关键作用,1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Jain. Nat Med 2001. 4. Jain. Science 2005; 5. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 6. McDonald, Baluk. Chest 2005,VEGF是已知的唯一在整个肿瘤生命周期中表达的血管生成因子 1 微环境中多种因子均通过上调VEGF合成，促使肿瘤血管生成 肿瘤大于2mm3后就分泌VE

5、GF，促使肿瘤血管生成，促进肿瘤生长和转移 VEGF持续表达，始终是血管生成的重要介导因子 25 随着肿瘤的进一步发展，可能会激活第二条血管生成通路1 VEGF在多种肿瘤中过度表达 肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、胶质瘤、 血管瘤、中枢神经系统肿瘤 VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的 阻碍抗肿瘤药物的递送,Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005,VEGF诱导的血管芽生,VEGF诱导新血管芽生，促进血管生成和疾病进展,发芽,肿瘤血管内皮发芽,VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常,Konerding et al. Blood Perfu

6、sion and Microenvironment of Human Tumors 2002,正常结肠,结直肠癌附近,肿瘤血管是膨胀的，高度紊乱，扭曲，缺乏血管分级,不依赖VEGF,依赖VEGF,VEGF增加血管通透性，促进异常血管形成,Ferrara, et al. Endocr Rev 1997; Jain. Semin Oncol 2002,细胞外纤维蛋白胶促进内皮细胞迁移,组织间压异常影响O2 和药物递送,VEGF,低氧环路的产生，进一步刺激VEGF生成,Thurston, et al. Science 1999,野生型小鼠的血管系统,VEGF过度表达 小鼠的血管系统,抑制VEGF可导

7、致现存微血管结构退化,在临床前模型中 VEGF抑制剂*治疗1天: 腔管关闭，部分血管血流减少，内皮细胞凋亡,（A） 治疗前荧光检测可见肿瘤内血管生成 （B） 治疗1天后，腔管关闭，部分血管血流减少,1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005 2. Tong et al. 2004;64:3731-3736; 3. Inai, et al. Am J Pathol 2004; 4Erber, et al. FASEB J 2004,* VEGF抑制剂: VEGF-Trap and AG013736,抑制VEGF可使存活的肿瘤血管系统正常化,在肿瘤中，VEG

8、F的高水平可导致血管渗透性过高、组织间压增高，导致传 统抗肿瘤治疗疗效受限。 VEGF抑制可以降低血管渗透性和肿瘤组织间压，使残留肿瘤血管系统的细胞内间隙及空洞和芽生减少，周皮细胞连接更加紧密，血管形状更加规则。,（A）上皮肿瘤细胞（绿色）和内皮细胞（红色）可见于高度血管化肿瘤的横切面。 （B）在抗VEGF治疗6周后，可在肿瘤中观察到血管退化，坏死区域增加。 （C）中止抗VEGF治疗后3周，较大的高度血管化肿瘤区域已再次形成。箭头表示肿瘤内基质束的血管,抑制VEGF可抑制新血管形成,“血管窗”模型中，肿瘤细胞植入和诱导缺血后的血管新生,植入后天数,1,6,9,植入前,对照组l,抗VEGF治疗,

9、Osusky, et al. Angiogenesis 2004,精确靶向VEGF是主要的治疗策略,抑制VEGF的制剂包括1 抗VEGF 抗体 可溶性VEGFR 抗VEGF受体抗体 小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 能精确抑制VEGF的制剂仅抑制VEGF介导的通路，而对“偏离目标”的通路没有作用24 抑制受体的制剂可能扰乱非VEGF介导的通路27,VEGF 受体,抑制VEGF的抗体,抑制性抗体,可溶性VEGF 受体 (VEGF-TRAP), P, P,P,P, P, P,血管生成,抑制VEGF受体的小分子制剂(TKIs),1. Hicklin, Ellis. J Clin Oncol 20

10、05;23(5):101127; 2. Baka et al. Expert Opin Ther Targets 2006;10(6):86776; 3. Presta et al. Cancer Res 199757:45939; 4. Jain et al. Nat Clin Pract Oncol 2006; 3:2440; 5. Morabito et al. Oncologist 2006;11(7)75364; 6. Kerbel. Science 2006; 312(5777):11715; 7. Verheul, Pinedo. Nat Rev 2007;7(6):47585,

11、安维汀精确抑制VEGF，抑制肿瘤血管生成，持续抑制肿瘤生长和转移,安维汀精确抑制VEGF是美国FDA第一个批准的抗肿瘤血管生成药物,Hicklin, Ellis. JCO 2005,安维汀：抑制VEGF产生的3个效应,肿瘤血管退化 存活血管正常化,抑制新生和再生血管生长,Willett, et al. Nat Med 2004,Yuan, et al. PNAS USA 1996,安维汀的抗VEGF治疗效应：肿瘤血管退化,在移植结直肠腺癌模型中，应用抗VEGF单抗后，可观察到肿 瘤血管体积减小 第7天小血管已消失 (右图),对照组 (生理盐水),抗VEGF单抗,I期研究显示：安维汀使肿瘤血管退

12、化,一项直肠癌患者的I期研究显示，单剂安维汀注射后能显著降低微血管密度(p0.05),Willett, et al. Nature Med; 2004,10(2):1457, 2004,每视野血管数,患者,1 2 3 4 5,20 16 12 8 4 0,治疗前,第12天,安维汀的抗VEGF治疗效应：肿瘤血管正常化,Wildiers, et al. Br J Cancer 2003,临床前研究显示： 存活血管正常化：利于化疗药物分布 安维汀治疗后，肿瘤内伊立替康浓度增加了 46%,I期研究显示：安维汀使肿瘤血管正常化,在直肠癌患者中单剂安维汀治疗后显示安维汀使血管正常化 降低微血管密度 增加周

13、细胞覆盖 组织间压(IFP)从15.4 降至4.8mm Hg（p0.01）,Willett, et al. Nature Med; 2004,10(2):1457, 2004,安维汀抑制VEGF抑制血管生成，持续抑制肿瘤生长,GNE. Data on file,早期并持续应用安维汀抗血管生成，为转移性结直肠癌患者带来超越传统的生存获益,在结直肠癌肿瘤组织中，VEGF持续过度表达,在结直肠癌中， VEGF-A及VEGFR-2的表达均持续高表达，贯穿整个肿瘤的发展过程 肿瘤血管生成与预后不良相关,Hanrahan, et al. J Pathol, 2003;200:183-194 Sternfe

14、ld T, et al. Int J Colorectal Dis.1999;14:272-276. Chen CN, et al. Cancer Res. 2000;60:2892-2897,0,100,200,300,400,500,600,700,800,900,1000,正常,Duke A,Duke B,Duke C,正常 Duke A Duke B Duke C,VEGF- A,光密度单位,在转移性结直肠癌治疗中早期应用安维汀，及早阻断肿瘤血管生长,当肿瘤体积大于2mm3时，开始分泌VEGF等因子促使血管生成，使其迅速生长并转移，因此，在转移性结直肠癌治疗中应早期应用安维汀抗血管生成

15、治疗，及早阻断肿瘤血管生长，抑制肿瘤生长和转移,肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期,肿瘤细胞分泌VEGF等多种因子，促使供应肿瘤的血管生成,拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移,Ferrara, Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; Folkman. NEJM 1971,在转移性结直肠癌治疗中持续应用安维汀，获得最大临床获益,肿瘤血管生成贯穿于肿瘤生长的全过程，VEGF是已知唯一在整个肿瘤生命周期中持续过度表达的血管生成因子，因此，在转移性结直肠癌治疗中，应持续应用安维汀抗血管生成治疗，以达到最大的临床获益。,Adap

16、ted from Folkman. Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005,安维汀抑制VEGF，抑制血管生成的临床效应,III期临床研究显示，安维汀一线治疗为mCRC患者带来超越传统的生存获益,1.Hurwitz, et al. NEJM 2004; 3.Guan, et al. WCGC 2010; 2. Saltz, et al. JCO 2008 4. Charles S, et al. JCO. 2007;,20,25,30,* No16966研究为进展前持续用药人群数据,中位PFS/OS (月),PFS,OS,0,5,10,1

17、5,6.2,10.6,7.9,10.4,4.2,8.3,7.6,11.2,15.6,20.3,19.9,21.3,13.4,18.7,23.1,28,AVF2107g NO16966* ARTIST BICC-C AVF2107g NO16966 ARTIST BICC-C,化疗+安慰剂,化疗+安维汀,PFS,中位PFS/OS(月),安维汀一线治疗mCRC: 生存获益在临床实践中得以证实,1. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 2. Kozloff, et al. Oncologist 2009; 3. Arnold, et al. ASCO GI 2010

18、; 4. Kubala, et al. ASCO GI 2010; 5. Cohn, et al. ASCO 2010,OS,20,25,30,0,5,10,15,35,10.6,9.9,10.8,13.4,10.1,22.7,22.9,25.5,29.3,25.8,安维汀二线治疗mCRC：E3200研究安维汀联合化疗显著延长总生存期和无进展生存期,Giantonio, et al. JCO 2007,患者的生存比例,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36,A vs B: HR=0.75 p=0.0011,12.9,10

19、.8,无疾病进展的患者比例,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26,A vs B: HR=0.61 p0.0001,7.3,4.7,OS,PFS,时间（月),时间（月),A: FOLFOX4 + 安维汀,B: FOLFOX4,NO169661,治疗持续时间,PFS,+1.4,024681012,HR=0.83 p=0.0023,安维汀应用 至化疗结束*,024681012,安慰剂,安维汀,安慰剂,安维汀,安维汀应用至化疗结束，有显著的临床获益应用至疾病进展，获益更多,1、Saltz et al. JCO 2008 2

20、、Hurwitz et al. NEJM 2004,治疗持续时间,AVF2107g2,+2.9,安维汀应用 至疾病进展,024681012,安慰剂,安维汀,PFS,0246810 12,安慰剂,HR=0.54 p0.001,安维汀,+4.4,* No16966研究中，绝大部分患者只是应用安维汀至化疗结束,安维汀应用至化疗结束，有显著的临床获益应用至疾病进展，获益更多：NO16966研究,Saltz et al. ASCO 2007 Saltz et al. JCO 2008,进展前持续治疗分析仅包括按照治疗方案持续治疗，在进展前28天内应用最后一剂的患者,HR=0.48 p0.001,中位总生

21、存时间,安维汀继续治疗组(n=642),不含安维汀治疗组(n=531),19.9,31.8,+11.9,时间 (月),一线治疗 进展后生存时间,7.5,14.1,+6.6,时间 (月),ARIES研究* ：疾病进展后安维汀继续治疗可显著延长进展后生存期,HR=0.52 p0.001,不含安维汀治疗组(n=336),安维汀继续治疗组 (n=408),Grothey, et al. JCO 2008 Cohn, et al. ASCO 2010 (abstract no. 3596),*非随机，观察性研究,疾病进展后持续应用安维汀治疗可以显著延长生存,(包括进展前和进展后总的生存时间),BRiTE

22、研究* ：疾病进展后安维汀继续治疗可显著延长总生存期,安维汀联合化疗带来了超越传统的获益,精确抑制VEGF的安维汀的出现使抗血管生成与抗细胞增殖并重的肿瘤治疗策略成为现实安维汀联合化疗带来了超越传统的生存获益 超过100万名不同类型肿瘤患者的应用经验证实，安维汀可带来显著的生存获益（OS和或PFS）,HR=0.42 p0.0001,HR=0.66 p0.001,HR=0.63 p0.0001,HR=0.69,抗血管生成治疗展望,抗血管生成治疗，尚有多种问题有待探索 相关的生物标志物？ 最合适的疗程？跨线治疗？单药维持？ 抗血管生成治疗联合化疗的最佳给药方案？ 适合的肿瘤类型？ 更恰当的疗效评估

23、？,肿瘤血管生成拟态与肿瘤血管形成共同促进肿瘤生长,血管生成拟态（vasculogenic mimicry, VM）的结构,PAS：过碘酸雪夫反应，是确定VM必须条件,在有VM区域很少看到肿瘤组织 的坏死现象，而附近无VM区域 坏死明显，这说明VM能够独立 地为肿瘤生长提供养分。,中国医科大学 杨向红教授提供,安维汀的潜在生物标志物研究探索,在多种肿瘤类型中均进行了生物标志物研究 从安维汀研发开始，对广泛的生物标志物进行了探索评估 (临床 前 10 000; 临床 100)a: 血浆标志物 肿瘤组织标志物 循环内皮细胞和循环前体细胞 (CECs, CPCs) 影像 遗传基因多态性 (DNA)

24、主要集中于VEGF 通路的标志物和CECs VEGF 通路与安维汀的作用机制紧密相关 CECs 可能反映了抗血管生成治疗后的变化,aRoche data on file,安维汀相关生物标志物研究的结果,1.Ince et al. JNCI 2005; 2. Jubb et al. JCO 2006; 3. Hurwitz et al. Oncologist 2009 4. Foernzler et al. ASCO GI 2010; 5. Shah et al. ECCO-ESMO 20106. Bernaards et al. ASCO 2010; 7. Dowlati et al. Cli

25、n Cancer Res 2008 8. Leighl et al. ECCO-ESMO 2009; 9. Miles et al. SABCS 2010； 10. Schneider et al. JCO 2008; 11. Lambrechts et al. ESMO 2009 12. Zhang et al. J Clin Oncol 2009,CAIRO-3：安维汀在mCRC一线治疗中的最佳给药方案,主要终点 再次诱导治疗后的PFS 次要终点 观察和维持治疗后的PFS比较、安全性、QoL、OS,http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00442637,

26、AIO-0207：安维汀在mCRC一线治疗中的最佳给药方案,主要终点 至维持治疗失败的时间和至再次诱导治疗的时间 次要终点 至治疗失败时间、OS、PFS、ORR、QoL、安全性、无治疗时间间隔/维持治疗时间、切除率,http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00973609,总 结,早期并持续应用安维汀联合化疗为转移性结直肠癌患者带来了超越传统的生存获益 安维汀早期应用于一线、二线mCRC治疗，为患者带来超越传统的生存获益 安维汀应用时间越长，临床获益越显著,VEGF是肿瘤血管生成的关键介导因子，抑制VEGF成为抗血管生成的最重要及最有效的手段,血管生成是肿瘤发生发展的重要过程，抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗的新治疗策略弥补了单纯化疗的不足,早期并持续应用安维汀精确抑制VEGF，抑制肿瘤血管生成，持续抑 制肿瘤生长和转移,抗血管生成治疗的研究还在不断进展中，将为更多患者带来更好的疗效,谢 谢,