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1、,首都医科大学附属北京天坛医院,抗动脉粥样硬化药物分类及研究进展,赵志刚 010-67022063,【动脉粥样硬化的定义】,动脉粥样硬化(Atherosclerosis,简称AS)是指在动脉及其分支的动脉壁内膜及内膜下有脂质沉着(主要是胆固醇及胆固醇脂)，同时伴有中层平滑肌细胞移行至内膜下增殖，使内膜增厚，形成黄色或灰黄色状如粥样物质的斑块。,【动脉粥样硬化的期】,期: 动脉内膜黄色条纹。,期: 条纹增大，变软形成斑块,期: 斑块表面纤维变化，斑块发展进入中层,期：斑块表面坏变脱落，有钙盐沉着及血栓形成,【血脂组成成分】,血脂,中性脂肪,类脂,甘油三酯,胆固醇,磷脂、糖脂、固醇、类固醇,参与能
2、量代谢,参与合成细胞浆膜、类固醇、胆汁酸,0.95,1.006,1.02,1.10,1.15,1.20,20,40,60,80,500,直径 (nm),5,10,VLDL,HDL2,乳糜 微粒,LDL,HDL3,CM,IDL,Ap(a),CM残粒,密度 (g/ml),【脂蛋白的大小及分类】,【高脂蛋白血症分型】,高脂蛋白血症分型(1970),WHO,【抗动脉粥样硬化药物分类 】,分类,影响脂质合成、代谢和清除的药,烟酸类及降低脂蛋白（a）药,苯氧芳酸类,羟甲戊二酰辅酶A还原酶（HM-CoA）抑制剂,胆固醇及胆汁酸吸收抑制剂,保护动脉壁的抗动脉粥样硬化药,抗血小板与纤维蛋白原溶解药,中医药,【降
3、脂药物的分类】,O,H,CH3,CH3,H3C,H3C,O,HO,Simvastatin,H3C,H,O,O,H,CH3,H,H3C,HO,OH,HO,Pravastatin,COONa,H,H,H3C,O,O,H,CH3,H,H3C,H3C,HO,Lovastatin,H,H3C,H,N,O*Na+,CH3,CH3,Fluvastatin,Cerivastatin,N,NHC,CH3OCH2,CH3,Lennernas H et al. Clin Pharmacokinet 1997;32:403423.,Atorvastatin,O,O*Na+,N,O* Ca+,O,O,【他汀类】,乙酰C
4、oA,乙酰乙酰CoA,HMG-CoA,MVA,鲨烯,胆固醇,STATINS,【他汀类】,【有前景的治疗药物 】,抗氧化剂,胆固醇合成抑制剂,ACEI,钙拮抗剂,二十碳五烯酸和其他降血脂药,过氧化酶体增殖物激活型受体激动剂,糜酶抑制剂,微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂,抗炎症性药物,冠状动脉平滑肌增生抑制剂,极低密度脂蛋白产生抑制剂,血管内皮保护剂及内皮素受体拮抗剂,白细胞介素,第三代受体阻滞剂,影响动脉粥样硬化性活性因子的利用,一氧化氮（NO）供体类药物,反义寡脱氧核苷酸,酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂,基因治疗,巨噬细胞克隆刺激因子,促进侧支血管生成因子,HDL受体B族型清道夫受体,提高红细胞
5、免疫功能的药物,【抗氧化剂介绍】,作用机制:活性氧参与的病理性损伤包括各种炎症、脂质过氧化、衰老等。活性氧除可直接损伤血管内皮细胞、平滑肌细胞和血细胞，影响NO的保护作用，引起脂质过氧化等病理损伤外，还可通过氧化修饰的脂类引起As的各种效应，因此抗氧化剂的应用有重要意义。 代表药物:丙丁酚(普罗布考)（降血脂作用较弱）和泛硫乙胺（潘托新）是新型抗氧化剂，具有强抗氧化作用，阻止氧化LDL-C，改变HDL-C的组成和活性，增加载脂蛋白I的水平，有助于胆固醇的逆行转运，使动脉粥样硬化病变减轻。此外维生素C与维生素E、亚硒酸钠、银杏叶制剂及胡罗卜素等都有抗氧化作用。其它一些新药正在开发中。,Back,
6、多不饱和脂肪酸,氧化,LDL表层,捕捉,+,丙丁酚,联苯醌,氧化,分子重排断链,Kuzuya M,et al. Free Radic Biol Med 1993 Jan;14(1):67-77,【丙丁酚如何发挥抗脂质氧化作用】,动脉粥样硬化,【丙丁酚抗动脉粥样硬化机制】,RCT：胆固醇的逆转运,【胆固醇合成抑制剂介绍】,作用机制:麦文酸转化成焦磷酸法尼酯后，一部分经鲨烯合成酶（squalene synthase）催化生成鲨烯，再在鲨烯加氧酶（squalene epoxidase）的作用下生成2,3氧化鲨烯，然后再经鲨烯环化酶（squalene cyclase）的作用，多步反应生成羊毛固醇，而后
7、再合成胆固醇。抑制该系列过程中鲨烯相关酶的活性是降低胆固醇水平的另一条途径。 药物分类: 1 鲨烯合成酶抑制剂 2 鲨烯加氧酶抑制剂 3 鲨烯环化酶抑制剂 代表药物:CP-458003 FR-194738 LF05-0038 等,目前正处在动物实验中,Back,【ACEI介绍】,作用机制:血管紧张素能引起人平滑肌细胞肥大，并可增加离体培养的小鼠动脉平滑肌细胞的血小板源生长因子的表达，从而刺激平滑肌细胞的增生，并直接刺激血管增生。因此从理论上讲，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂有重要的抗动脉粥样硬化作用。 作用机理: （1）抑制炎症反应； （2）保护血管内皮； （3）抑制血管平滑肌细
8、胞的增殖和迁移； （4）增加斑块的稳定性。,Back,【钙拮抗剂介绍】,作用机制:钙离子过多被摄取进入动脉壁，导致细胞增生和弹力纤维钙化，其钙化程度与动脉粥样硬化斑块的严重性明显相关。 钙拮抗剂抗动脉粥样硬化的作用: 1.降低内皮渗透性，减少脂类进入动脉壁，减少泡沫细胞的生成； 2.减少平滑肌细胞增生向内膜游移，减少巨噬细胞形成，减少血小板聚集； 3.减少钙在血管壁沉积。 代表药物:硝苯地平、尼莫地平、地儿硫卓、维拉帕米、依拉地平等均显示有较好的抗动脉粥样硬化作用。,Back,【二十碳五烯酸和其他降血脂药介绍】,作用机制:二十碳五烯酸(EPA) 有调血脂、抗血小板聚集、降低血液黏度、延长出血时
9、间、抗血栓、增加红细胞可变形、扩张血管、抑制白细胞在动脉内膜的黏附等作用，长期服用能预防动脉粥样硬化斑块的形成，并可使已形成的斑块消退，从多方面发挥抗As的效应。还可使白细胞表面白三烯含量减少，减少血小板与血管内皮反应，抑制血小板活化因子和血小板衍生物的生长因子的产生，阻止移植血管壁的增厚，有预防血管再造术后再梗死的作用。 代表药物:现在供应的除鱼油外，还有精制的纯EPA、DHA制品。 注意事项:有报道过量食用多不饱和脂肪酸可致出血性脑卒中发生率升高，应引起注意 。,Back,【过氧化酶体增殖物激活型受体激动剂介绍】,作用机制:过氧化酶体增殖物激活型受体（Peroxisome prolifer
10、ator actived receptor, PPAR）属于核受体基因家族的转录因子。它们在结合了配体后再与视黄酸受体配体结合，然后与DNA相应顺式元件结合激活基因转录，转录产物能调节血糖、血脂和蛋白质的代谢。如今PPAR已发现有三种亚型：、。PPAR在肝脏、小肠、肾脏、心血管细胞等处表达，它在脂的代谢过程中起着重要作用。PPAR激动剂除能产生降低血清甘油三酯，升高HDL外，它还能使血管内皮细胞产生抗炎作用。PPAR则在脂肪组织、胸腺等处表达，其激动剂除能阻止巨噬细胞的炎性反应，还能促使胆固醇从巨噬细胞流出。,Back,噻唑烷二酮类化合物曲格列酮、比格列酮、罗格列酮等为胰岛素增敏剂，同时是PP
11、AR激动剂，具有降血糖、调血脂，阻止心血管细胞炎症反应等作用，但效果和安全性仍不满意。TAK-599（26）为新合成的PPAR激动剂，动物实验证明其降血糖活性为比格列酮的9倍，而降脂活性为比格列酮的50倍。,【糜酶抑制剂介绍】,作用机制:糜酶在肥大细胞，内皮细胞和间叶细胞分泌颗粒中储存，其中以肥大细胞为主。除能合成Ang 外，它还参与了多种心血管疾病的病理过程。肥大细胞糜酶能修饰LDL和HDL，造成脂质堆积，促进泡沫细胞的形成，糜酶与动脉粥样硬化有关。糜酶的这些活性能被相应的抑制剂所抑制。 分类:糜酶抑制剂分为肽类和非肽类。 代表药物:Sun-C8257是一种口服稳定的非肽类糜酶抑制剂，动物实
12、验表明它能明显抑制主动脉脂质沉积，有助于动脉粥样硬化的消退。,Back,【微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂介绍】,作用机制:微粒体甘油三酯转移蛋白是极低密度脂蛋白聚集过程中的一个重要因子。抑制该蛋白的活性，能起到降低血脂水平的作用。 代表药物: 1.BMS20108能显著地降低血浆胆固醇和甘油三酯的水平，目前己进入临床试验阶段。 2.BMS212122。动物实验证明，它能比前者更显著地降低仓鼠和猴的甘油三酯胆固醇和低密度脂蛋白的水平。,Back,【抗炎症性药物介绍】,作用机制: 随着分子生物学研究的深入发展，对AS病的发展过程有了进一步认识，越来越多的资料证明AS是一种炎症性反应。As炎症性病变发
13、展的每个过程和环节，无论是促As病变发展的因素或阻滞病变发展的因素，都是可能作为开发抗动脉粥样硬化药物的基础和依椐。 分类:甾体类抗炎药和非甾体类抗炎药 代表药物:类固醇 阿司匹林 水杨酸钠 等,Back,【冠状动脉平滑肌增生抑制剂介绍】,病因病机: 动脉壁中膜平滑肌细胞向内皮下层迁移，吸收胆固醇酯而泡沫化。它和巨噬细胞转化成的泡沫细胞一起参与了粥样斑块的形成，最终导致动脉狭窄。动脉平滑肌细胞的增生在动脉粥样硬化的形成过程中起着重要作用。 代表药物: Trani1ast是一种能有效抑制平滑肌细胞和内皮细胞增生和迁移的药物，能有效地抑制冠状血管成型术（PTCA）后的血管再狭窄，但对部分病人有肝脏
14、毒性。Haruhisa等在对其结构进行改造后，得到了一种高选择性的抑制人冠脉平滑肌细胞增生的化合物，活性比Trabukast强25万倍。其对动脉粥样硬化的作用在进一步的评价中。,Back,【极低密度脂蛋白产生抑制剂介绍】,病因病机:极低密度脂蛋白（VLDL）主要转运甘油三酯，经代谢可转化为低密度脂蛋白（LDL），主要向肝外周组织转运胆固醇及酯，与动脉粥样硬化关系密切。 代表药物:HOE-402先被认为是肝细胞LDL受体激活剂，能促进肝外胆固醇回运并在肝脏代谢消除。近来，Michard等用鼠的药理实验证明，它能强烈地抑制极低密度脂蛋白的产生，明显减弱动脉粥样硬化的形成。,Back,【血管内皮保护
15、剂及内皮素受体拮抗剂介绍】,病因病机:在AS的发生过程中，血管内皮损伤有重要的作用，各种因素引起的血管内皮损伤，均可使通透性增加，引起白细胞和血小板黏附，并释放各种活性因子，导致内皮进一步损伤，最终形成动脉粥样硬化斑块。因此，保护血管内皮免受各种因子损伤，防止血细胞与血管内皮发生黏附聚集反应，是抗As的重要环节。 代表药物：硫酸粘多糖类的肝素、硫酸软骨素A、冠心舒、藻酸双酯钠和硫酸葡聚糖等。这类药物具有大量阴电荷，结合在血管内皮表面，能防止白细胞、血小板及有害因子的黏附，因而对血管内皮有保护作用，对平滑肌细胞增生也有抑制作用，能对抗多种化学物质所致的动脉内皮损伤，并可预防血管再造术后发生的再狭
16、窄。这是一类很有希望的抗炎性抗AS药。,Back,【白细胞介素介绍】,作用机制: 白细胞介素（IL-10）不仅抑制单核细胞向内皮粘附，还能抑制单核细胞、T细胞及巨噬细胞的活化，抑制多种因子和生长因子的合成并促进其它抗炎因子的分泌。IL-10在国外作为一种理想的抗炎药，已通过期临床试验。,Back,【第三代受体阻滞剂介绍】,代表药物:卡维地洛（金络） 作用机制:卡维地洛能阻断氧自由基对血管内皮细胞及平滑肌细胞的损伤、抑制血管平滑肌细胞的增生和迁移，对抗血管损伤后新生内膜的形成。它不仅能阻止LDL的氧化修饰过程，而且还能抑制氧化修饰的LDL所介导的细胞毒作用。因此卡维地洛等有可能作为防治动脉粥样硬
17、化和血管再造再狭窄的新药物。,Back,【影响动脉粥样硬化性活性因子的利用介绍】,近年来由于分子生物学的研究进展，逐步揭开了AS的分子生物学基础。目前己发现集落刺激因子和干扰素都能阻止AS的发展。,Back,【一氧化氮（NO）供体类药物介绍】,作用机制: 保护动脉内膜、抑制血管平滑肌细胞增生、扩张血管、抑制血小板黏附和聚集等作用，动物实验证明NO 能阻止动脉粥样硬化的发生和发展。由于NO 作用短暂，需要不断有供体经NO合成酶催化，持续产生NO方能取得较好效果。除L-精氨酸可作为NO的供体，在体内经NO合成酶的催化产生NO，初步实验证明有抗As效应。,Back,【反义寡脱氧核苷酸介绍】,作用机制
18、: 反义寡脱氧核苷酸(AODN) 能抑制血管平滑肌细胞增生,AODN能杂交至DNA或RNA的特异区域，阻断靶基因的转录与翻译，因而抑制靶基因的表达，起到较好的抗动脉粥样硬化作用。,Back,【ACAT抑制剂介绍】,作用机制:酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶是体内许多组织细胞催化脂肪酸酰基辅酶A和胆固醇生成胆固醇酯的一种酶，正常生理条件下，它可避免由于游离胆固醇过多对细胞造成伤害，对胆固醇的吸收和代谢平衡起重要调节作用。但在病理条件下，它会造成过多的胆固醇酯被动脉壁巨噬细胞和平滑肌细胞无限制的摄取堆积，在动脉粥样硬化的早期过程中起着重要的作用。若此酶的活性被抑制，则使血浆及病变部位游离胆固醇减少，阻滞
19、As发展。 代表药物:亚油酰甲苄胺（melinamide）是第一个应用于临床的ACAT抑制剂，1983年上市，随后相继有许多酰胺类、苯基咪唑类、脲类等化合物合成，一些已进入临床研究。,Back,【基因治疗介绍】,是将具有防治功能的外源基因通过适当载体转移到患者的相应器官组织，并进行表达，以获得防治疾病的疗法。人类基因图谱的完成，使基因治疗前景愈加光明，但是尚有许多课题需要解决。近年来在基因生物技术的发展下，利用基因技术治疗As有了长足的发展。现己用基因转移法治疗家族性高血脂症，并取得初步成功。,Back,【巨噬细胞克隆刺激因子介绍】,作用机制： 巨噬细胞克隆刺激因子(M-CSF)能促进单核-吞
20、噬细胞的存活、增殖和活化，在炎性反应中能提高巨噬细胞杀伤肿瘤细胞和微生物的能力。,Back,【促进侧支血管生成因子介绍】,作用机制:对发展缓慢的冠脉狭窄或闭塞及时建立侧支循环改善心肌供血。 代表药物:纤维细胞生长因子（FGF）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）、胰岛素生长因子（IGFI）及血小板源性生长因子（PDGF）等，都有促进冠脉侧支循环建立和心肌梗死区血管新生，缩小梗死区域的效应，被称为药物促进自身血管搭桥，第二代基因重组bFGF（rh-bFGF）即将用于临床，有可能取代部分血管成型和搭桥，被称为分子搭桥。,Back,【提高红细胞免疫功能的药物介绍】,病因病机: 循环免疫复合物（circ
21、ulating immune compexes，CIC）沉积于血管壁造成免疫病理损伤被认为是动脉粥样硬化的重要危险因素之一，体内的CIC主要由红细胞（RBC）清除，RBC免疫黏附功能下降，可致CIC在体内大量堆积并沉积在血管壁上，与血管内皮细胞受体结合后，在蛋白水解酶和巨噬细胞的共同作用下，对内皮产生免疫性损伤。此外RBC免疫黏附功能低下还可导致机体对细菌、病毒的抵抗能力下降，而众多研究表明动脉粥样硬化的发生、发展与肺炎衣原体、巨细胞病毒等感染密切相关，同时细菌和病毒感染也是造成血管内皮细胞损伤的重要危险因素。,Back,国内的动物研究表明，虫草复方制剂可能通过降低血脂水平、提高红细胞免疫黏附
22、功能、促进CIC的运送和处理等机制消退实验性早期动脉粥样硬化。研究结果提示虫草复方制剂可能是一种有前途的抗动脉粥样硬化的药物，值得深入研究。,【HDL受体B族型清道夫受体介绍】,作用机制:B族清道夫受体（SR-BI）是唯一确认的HDL受体，介导胆固醇逆转运的起始和终止。近年来的研究表明，HDL的抗As作用主要基于HDL参与的胆固醇逆转运（reverse cholesterol transport，RCT）过程，而HDL的受体SR-BI在RCT过程中起着关键的作用，被认为是发现新型心血管药物有潜力的新靶位之一。一方面可以利用基因治疗的手段在肝脏或动脉壁过量表达SR-BI，可以减轻As损伤。另一方面，可以在体外构建高通量筛选模型，寻找SR-BI激动剂（针对肝脏和动脉壁）或拮抗剂（针对小肠），或者SR-BI基因表达上的调控，将有可能获得可以调节HDL受体通路的活性化合物，为预防和/或逆转As的新型药物的出现奠定基础。,Back,谢 谢！,文章编号 1007-3949（2005）13-S1-0-0 首都医科大学附属北京天坛医院 北京市 100050,