常见耐药细菌感染的治疗.ppt

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1、常见耐药细菌感染的防治 (Treatment of drug-resistant Bacterial Infection),黄仕聪 重庆医科大学第一附属院呼吸科,World Health Day 2011,抵御耐药性,2011年世界卫生日,今天不行动 明天感染治疗没保障,3,抗感染药物耐药的定义,多重耐药：MDR ； 广泛耐药：XDR 全耐药？：PDR,4,Enterococcus faecium(屎肠球菌),Staphylococcus aureus(金黄色葡萄球菌),Klebsiella pneumoniae(肺炎克雷伯菌),Acinetobacter baumannii(鲍氏不动杆菌),

2、Pseudomonas aeruginosa(铜绿假单胞菌),Enterobacter species(肠杆菌),全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因,“ESKAPE”耐药菌感染发病率高,“ESKAPE”耐药菌感染病死率高,“ESKAPE”耐药菌感染显著增加患者负担,在美国，IDSA与美国国会、FDA、国家健康协会、CDC及其它组织对“ESKAPE”耐药问题给予了极大关注 目前治疗“ESKAPE”耐药菌感染的药物在疗效、安全性等方面仍存在众多顾虑；此外，新药的上市速率亦在显著减慢，我们可应用的新型抗菌药物在逐渐减少,5,革兰阳性球菌的耐药性上升,G+耐药性最突出是

3、甲氧西林耐药葡萄球菌(MRSA和MRSE) 万古霉素耐药葡萄球菌（VISA、VRSA) 青霉素不敏感肺炎链球菌（PISPPRSP） 万古霉素耐药肠球菌（VRE）。,一、葡萄球菌感染,7,一、葡萄球菌属（Staphylococcus),最常见的化脓性球菌 医院内交叉感染的重要传染源 堆积、排列成葡萄串状 分布广泛分布于哺乳动物和鸟的皮肤和粘膜，条件致病菌；,8,所致疾病,侵袭性疾病 局部感染：如皮肤粘膜、各组织器官的的化脓性炎症、肺炎 全身感染：如败血症、脓毒血症、心内膜炎 毒素性疾病,9,Abscess,Osteomyelitis,10,金葡菌耐药性变迁,11 case /U.S. VRSA

4、(2002-2010,5)!,11,MRSA检出率逐年上升且具有地域性差异,西太平 洋地区,美国国家院内感染监测系统(NNISS)结果显示：MRSA检出率逐年上升,SENTRY抗微生物监测项目(1997-1999)结果显示：MRSA发病率具有较大的地域性差异；且耐甲氧西林程度在同一地区就具有相当大的差异,Luna CM.et al.Current Opinion in Infectious Diseases 2010,23:178184,MRSA检出率,MRSA检出率,国外,12,我国MRSA检出率较高,2010年CHINET耐药监测结果显示：MRSA检出率较高，在金黄色葡萄球菌中，其平均检出

5、率为51.7%,汪复等。中国感染与化疗杂志。2011(5):321-329。,2010年1月-12月收集我国不同地区14所医院临床分离的47850株细菌，了解我国不同地区14所医院临床分离菌株对常用抗菌药物的耐药性。采用K-B法按统一方案进行细菌耐药监测，按CLSI2010判断结果。共分离到13568株阳性菌，占28.4%；阴性菌34282株，占71.6%。,国内,13,1995-2011重医大附一院葡萄球菌的耐药性变迁,14,CA-MRSA在全球广泛传播,1.Chambers HF. N Engl J Med. 2005;352(14):14851487; 2.Fridkin SK. Et

6、al N Engl J Med. 2005;352(14):14361444 3.Weber JT. Clin Infect Dis. 2005:41(suppl 4);S269S272. 4.R. Leclercq et al. Clin Microbiol Infect 2009; 15: 224231.,使用多位基因序列分析法(ST)对MRSA进行分型，点状线代表可能的传播途径,+表示 PVL阳性，-表示PVL阴性,近十年，新的MRSA菌株出现CA-MRSA 特异性克隆，不同于在医院通常所见 SCCmec 类型IV 对许多抗生素易感 产毒(Panton-Valentine杀白细胞素) 无

7、患MRSA风险的健康人群中暴发 通常会引起化脓性皮肤感染 通过亲密的身体接触传输,CA-MRSA: 原本许多非-内酰胺抗生素易感 基因上有别于HA-MRSA 包括SCCmecIV和PVL 进入医院传播的CA-MRSA会选择成MDR耐药株，社区传播能力更强 于社区获得性金黄色葡萄球菌感染，以-内酰胺为经验性处方已不再是审慎的；需要进行临床试验，以评估治疗方案，才可以在指南中推荐,15,众多因素导致患者易发生MRSA感染,中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414,16,MRSA对常见抗菌药物耐药严重,MRSA对目前已经上市的所

8、有-内酰胺类抗菌药物耐药 研究显示，MRSA对庆大霉素、大环内酯类等常见抗菌药物的耐药率基本上都在80%以上,1.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会.中华实验和临床感染病杂志.2011;5(3):372-384 2.郭靓等.中华医院感染学杂志.2009;19(9):1151-4,耐药率(%),从华西医院2003 - 2007 年住院患者中分离1478株MRSA，分析其临床分布及耐药情况,17,如何选择抗菌药物,18,常用于治疗MRSA的抗菌药物特点(1),中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414,19,常用于治疗M

9、RSA的抗菌药物特点(2),中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414,20,常用于MRSA治疗的抗菌药物特点(3),中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414,21,常用于MRSA治疗的抗菌药物特点(4),中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414,22,MRSA所致各种感染性疾病的治疗(1),中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(

10、6):401-414,23,MRSA所致各种感染性疾病的治疗(2),中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414,IDSA 2011 MRSA指南对万古霉素的建议,万古霉素是MRSA感染的主要静脉治疗用药。但其疗效发生疑问，涉及杀菌作用慢、出现耐药株和可能的“MIC漂移”、组织穿透力低。 推荐剂量： 肾功能正常者：15-20mg/kg q12hq8h，日剂量2，换药,25,二、 链球菌属（Streptococcus),革兰染色阳性, 链状排列 主要分布在口腔、鼻咽部、上呼吸道，多数不致病 A组链球菌和肺炎链球菌是致病菌 根据溶

11、血现象、抗原结构、对氧的需要分类,26,化脓性链球菌,化脓性感染：皮下、皮下组织感染：脓疱疮、蜂窝组织炎、淋巴管炎、丹毒等 其他系统感染：咽峡炎、扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎、脓疱病、产褥热 中毒性感染： 猩红热：临床特征为发热、咽峡炎、全身弥漫性鲜红皮疹TSS 超敏反应性疾病：急性肾小球肾炎、风湿热,2010年14家医院溶血性链球菌的耐药率（%）,28,化脓性链球菌的抗菌治疗选择,首选:青霉素、氨苄青霉素、头孢菌素、喹诺酮类、克林霉素 红霉素、磺胺、四环素耐药菌较多； 青霉素是链球菌感染的首选药物，耐药菌株少。 但败血症,心内膜炎,坏死性筋膜炎宜用大剂量.,29,(二) 非- 溶血链球菌,肺炎链

12、球菌 牛链球菌群： 猪链球菌群： 草绿色球菌群：5群,30,1、肺炎链球菌 (S.pneumoniae),社区获得性肺炎的主要致病菌，可并发败血症。 正常情况下人类咽喉部可有肺炎链球菌寄生，当咳出痰培养阳性时易使临床诊断产生困难。 肺炎链球菌还可造成中耳炎、鼻窦炎、脑膜炎和心内膜炎。,31,2009年青霉素不敏感肺炎链球菌的检出率,1.按CLSI 2008菌株判断标准 2.成人中的PSSP检出率高于儿童组中的PSSP检出率，但儿童组中的PISP和PRSP的检出率高于成人组 3.儿童组中PISP有所减少，PRSP有所增多,32,2010年肺炎链球菌对抗菌药物的敏感性(%),按CLSI2008年标

13、准：S=2、I=4、R=8mg/L 儿童 PSSP 68.1%，PISP20.7%，PRSP11.3% 成人 PSSP 94.9%，PISP1.3%， PRSP3.8% 儿童中的PSSP株检出率显著低于成人组 出现了少数对氟喹诺酮类耐药的菌株,33,肺炎链球菌抗菌治疗选择,非耐药菌(PSSP): 青霉素、氨苄青霉素、头孢菌素、喹诺酮类; 中介菌株(PISP) :大剂量青霉素或氨苄青霉素、第三代头孢菌素; 耐药菌株(PRSP):第三代头孢菌素糖肽类,三、肠球菌感染,35,1、流行病学,在美国肠球菌感染大约占12% 医院感染，排在第二或第三位。粪肠球菌占60%，其次是屎肠球菌30-40%(1.5:

14、1)。其中VRE 30%，90%为屎肠球菌。 2005年英国报告了7066例肠球菌感染，其中63%为粪肠球菌，屎肠球菌占28%。,36,临床最常见的肠球菌感染是什么？,下呼吸道感染？ 腹腔和盆腔感染 泌尿系统感染 菌血症和心内膜炎 颅内感染：粪肠球菌 皮肤软组织感染 新生儿感染,37,2009年中国CHINET细菌耐药监测,肠球菌感染占医院感染的第六位，G+菌第二位。 血液标本：屎肠球菌49.6%、粪肠球菌38.9% 3769株肠球菌：粪肠球菌46.8%和屎肠球菌和42.6%; 56株屎肠球菌（3.5%）:52株为VanA型,4株为VanB型耐药。 5株万古霉素耐药粪肠球菌（0.3%）: 4

15、株为VanA 型 首次出现3株利奈唑胺耐药株，肠球菌和屎肠球菌各1株。,2010年14家医院粪肠球菌(1829株)和屎肠球菌(1817株)的耐药率（%）,屎肠球菌的耐药率粪肠球菌，但氯霉素反之 粪肠球菌对呋喃妥因、磷霉素、氨苄西林的耐药率低 少数屎肠球菌、粪肠球菌对万古霉素、利奈唑胺或替考拉宁耐药,39,利奈唑胺,通过抑制蛋白合成而发挥抗菌活性； 2000年获得美国FDA批准用于治疗VRE引起的感染;美国心脏协会推荐用于治疗多重耐药肠球菌心内膜炎。 2003年治疗G+感染的疗效评估试验：对VREF的临床治愈率及细菌清除率分别是78%和85%。对VREF心内膜炎为76%和 63%； 建议对于VR

16、E心内膜炎只用于其他药物无效或不能用时； CNS浓度高，特别适合VRE脑膜炎治疗 。,40,达托霉素,脂肽类抗生素，对肠球菌的抗菌活性不受Van基因影响。 FDA和EMEA批准用于治疗敏感G+复杂皮肤软组织感染（不包括VRE），以及葡萄球菌败血症； 体外试验:对大多数VRE株敏感；与夫西地酸、利福平、庆大霉素有协同作用。 杀菌作用呈浓度依赖； 已经有耐药株报道(6 mg/kg)，对于肠球菌感染，可能需要用大剂量(12 mg/kg)，提高疗效并避免耐药。 对于VREF心内膜炎: 大剂量+利福平或庆大霉素或替加环素等,41,替加环素,四环素类新药，对治疗耐药肠球菌感染有一定的效果，但单独应用替加环

17、素治疗VRE感染的临床数据非常有限。 FDA和EMEA：治疗复杂性皮肤感染（包括敏感粪肠球菌感染） 联合达托霉素成功治疗2例肠球菌心内膜炎； 主要缺点是血药浓度低，不宜单独用于心内膜炎和败血症；,42,奎奴普丁/达福普汀,衍生于链霉菌属的一种注射用半合成抗生素，是FDA批准的第一个用来治疗VREF感染的抗生素；美国心脏病协会也把Q/D列为治疗多重耐药屎肠球菌心内膜炎的选择之一。 Q/D只对屎肠球菌有活性，大多数粪肠球菌因为特定基因Isa的存在对它耐药，而Isa基因的功能还未确定。 对于VREF心内膜炎，建议联合多西环素、利福平、庆大霉素、氨苄青、泰能或左氧；,43,抗G+菌感染抗菌药物,44,

18、革兰阴性杆菌,肠杆菌科：志贺，沙门，埃希，克雷伯，肠杆菌，变形，沙雷，枸橼酸，哈夫尼亚， 非发酵菌群：假单胞菌，不动杆菌，窄食单胞菌，产碱杆菌，伯克菌，黄杆菌， 弧菌科：弧菌，气单胞菌，邻单胞菌 其他：军团菌，嗜血杆菌，弯曲菌，螺杆菌，鲍特菌，金氏菌，,四、肠杆菌科细菌,46,大肠埃希菌的耐药率（%）(CHINET 2009),ESBL的检出率为56.5% 产ESBL株对内酰胺类和其他测试药的耐药率高于非产酶株 对FQ、庆大霉素、哌拉西林的耐药率极高（60%） 对碳青霉烯类、两种酶抑制剂复方的耐药率低,47,克雷伯菌属的耐药率（%）(CHINET 2009),ESBL的检出率为41.4% 产E

19、SBL株对内酰胺类、FQ、氨基糖苷类、磺胺类的耐药率比非产ESBL株高， 对碳青霉烯类耐药率较2008年高,48,奇异变形杆菌的耐药率（%）(CHINET 2009),ESBL的检出率为16.0% 产ESBL株对内酰胺类和其他测试药的耐药率高于非产酶株 对FQ、庆大霉素、哌拉西林的耐药率极高（60%） 对碳青霉烯类、两种酶抑制剂复方的耐药率低,49,对碳青霉烯类的耐药率低（2%） 对阿米卡星、头孢吡肟、两种酶抑制剂复方的耐药率20%，对第三代头孢菌素的耐药率为 30 %左右,对碳青霉烯类的耐药率低(6%) 对两种酶抑制剂复方、头孢吡肟、阿米卡星的耐药率20%，对第三代头孢菌素的耐药率为 30%

20、左右,对碳青霉烯类耐药率低(2%)、两种酶抑制剂复方、头孢吡肟、阿米卡星的耐药率5%，对第三代头孢菌素的耐药率为10%左右,对碳青霉烯类的耐药率低(2%) 两种酶抑制剂复方的耐药率5% FQ、第3、4代头孢菌素、阿米卡星和TMP/SMZ的耐药率20%,50,2009年ESBLs产生菌的检出率,12家医院的大肠埃希菌中的产ESBLs菌株的检出率 高于肺炎克雷伯菌中的ESBLs的检出率,2008-CHINET资料,51,各科ESBLs的检出率(2009),ICU和外科的ESBL检出率高于其他各科的检出率（2008）,52,国内ESBL菌株感染抗生素治疗选择,严重感染：碳青霉烯类加或不加阿米卡星；

21、轻中度的感染：可选择复合制剂（舒普深或特治星），应用时剂量应适当加大；有时也选碳青霉烯类 根据药敏结果选用 喹诺酮类(环丙沙星) 氨基糖甙类(阿米卡星）,53,产AmpC酶菌株感染的抗生素治疗,对三代头孢菌素和单胺类抗生素耐药 对抑制剂不敏感 对头霉素耐药 治疗可选用碳青霉烯类或四代头孢菌素,肠杆菌属(阴沟肠杆菌、产气肠杆菌) 弗劳地枸橼酸杆菌属 粘质沙雷菌 绿脓杆菌 变形杆菌 摩根摩根菌 普罗威登斯菌,54,泛耐药肠杆菌科细菌,碳青霉烯类抗生素是治疗常见耐药革兰阴性杆菌感染最可靠药物，但近年国内外耐碳青霉烯类抗生素的肠杆菌科细菌（CRE）均有逐年增多的趋势。 CRE往往呈多重耐药或广泛耐药，

22、导致病死率增高，住院时间延长，医疗费用增加。 碳青霉烯的耐药机制主要有以下几个方面： 1.抗菌药物的钝化：细菌产生了碳青霉烯酶。 2.抗菌靶位的变异：青霉素结合蛋白PBP的改变。 3.外膜通透性降低：外膜蛋白缺失或表达降低。 4.主动外排系统的改变。 其中细菌产碳青霉烯酶是其主要的耐药机制！,55,56,41株CRE金属-内酰胺酶检测结果,57,导致PDR菌感染的危险因素,58,PDR肠杆菌科细菌,替加环素： 多粘菌素： 选择中敏药物联合用药：,2010年14家医院流感嗜血杆菌的耐药率(%),60,是指一大群不发酵糖类，专性需氧，无芽胞的革兰阴性杆菌。多为条件致病菌。 常见有： 假单胞菌属 不

23、动杆菌属 黄杆菌属 嗜麦芽寡养单胞菌 洋葱伯克霍尔德菌 产碱杆菌属、鲍特菌属等,五、非发酵菌,61,1、铜绿假单胞菌,院内获得性 呼吸机相关性肺炎的首位病因 引起的菌血症死亡率70% 目前临床常用的广谱抗菌素对其耐药已升高至2037%,62,2009年14家医院4912株铜绿假单胞菌耐药率（%）,铜绿假单胞菌对所测试药物的敏感率与耐药率与2008年基本相仿，对亚胺培南、美罗培南的耐药率分别为30.5%和25.2%，对其他测试药物的耐药率均在15-30%间。泛耐药菌株的检出率1.7%（ 85/4867 ）,美罗培南,亚按培南,63,13847株铜绿假单胞菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚

24、胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,2008年度卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin),64,铜绿假单胞菌,根据药敏选择： 耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌 环丙沙星、 氨基苷类， 多粘菌素（粘菌素） 或根据药敏结果选用，通常需联合用药,65,2、不动杆菌属,条件致病菌，引起医院内感染的重要致病菌之一。 可引起呼吸机相关性肺炎、泌尿生殖系统感染、心内膜炎、脑膜炎、伤口感染、导管相关性血流感染以及菌血症等。 分为22种。其中12个已命名,即醋酸钙不动杆菌、洛菲不动杆菌、溶血不动杆菌、鲍曼不动杆菌、琼氏不动杆菌、约翰逊不动杆菌、抗射线不动杆菌等； 临床

25、分离的不动杆菌中，鲍曼不动杆菌和醋酸钙不动杆菌占80。,66,2009年14家医院4796株不动杆菌属(鲍曼不动86.8%)细菌的耐药率（%）,头孢哌酮/舒巴坦的耐药率略上升（14.6% vs 24%），对其他药物耐药率高（50%） 两种碳青霉烯类的耐药率均50%或以上 泛耐药菌株的检出率17.0%（709/4163）,美罗培南,亚按培南,67,12310株鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,2008年度卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin),68,鲍曼不动杆菌的经验性治疗,碳青霉烯类 复合三代头孢

26、菌素 阿米卡星 米诺环素和替加环素：PDR鲍曼不动杆菌 多粘菌素：PDR,3、嗜麦芽窄食单胞菌,70,4319株嗜麦芽窄食单胞菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,环丙沙星,左氧沙星,2008年度卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin),71,2009年14家医院嗜麦芽窄食单胞菌和伯克霍尔德菌属的耐药率（%）,嗜麦芽窄食单胞菌对CLSI推荐的TMP/SMZ、米诺环素、左氧氟沙星敏感率均在80%以上，对头孢哌酮/舒巴坦耐药率亦较低，但中介株较多，敏感率仅62% 伯克霍尔德菌对CLSI推荐的米诺环素和TMP/SMZ的耐药率与2008年资料相比均有

27、所增加，敏感率有所减低；对头孢他啶和美罗培南的耐药率仍在80%以上，对哌拉西林/他唑巴坦的耐药率亦较低，敏感率为77.6%,72,嗜麦芽窄食单胞菌的经验治疗,米诺环素 SMZ co 左氧沙星,73,ESBL 高产AmpC绿脓 不动 嗜麦芽 CRE 哌酮/巴坦 哌拉/他唑 / 亚胺培南 头孢吡肟/ 头孢他啶/ 头孢噻肟 / 替加环素 / 多粘菌素,对耐药G-细菌感染的治疗选择,2010年各医院泛耐药株数,2010年各医院泛耐药株数,侵袭性真菌耐药,念珠菌：纸片法（参考）、微量稀释法 曲霉菌：没有合适方法和折点,伏立康唑抗真菌谱,烟曲霉,土曲霉,黄曲霉,组织胞浆菌属,足放线病菌属,白色念珠菌,黑曲霉,光滑念珠菌,热带念珠菌,近平滑念珠菌,克柔念珠菌,曲霉菌属,念珠菌属,新型隐球菌,皮炎芽生菌,粗球孢子菌,镰刀菌属,伏立康唑,两性霉素B脂质体*,伊曲康唑+,卡泊芬净,*在某些资料中，土曲霉对两性霉素B的敏感率为25%-38% +在某些资料中，黑曲霉对伊曲康唑的敏感率为36%-45% 参考各产品说明书：汪复 张婴主编。实用抗感染治疗学，第一版，北京人民卫生出版社2004。,?,?,79,Thank you!,