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1、-额颞叶痴呆的临床病理诊断-第 7 页额颞叶痴呆的临床病理诊断解放军总医院 王鲁宁变性性痴呆在大脑疾病当中， Arnold Pick 病是非常受重视的疾病，因为它是在变性性痴呆里面能够占到半数以上，但是还有一个变性性痴呆，这一疾病也不容忽视那就是额颞叶痴呆。如果追溯额颞叶痴呆的历史原则来讲，它的发现应该还早于 Alzheimer 疾病。 1892 年 Arnold Pick 大夫就发现了一种疾病，临床上病人也是以变性性痴呆为特点，但是他的病理上很有特点，跟 Alzheimer 病不同它是一个限局性的脑叶萎缩。因为当时发现它的神经细胞的缺失和胶质细胞增生非常的明显，所以也叫脑叶硬化。在 1911
2、 年 Alzheimer 首先进行病理组织学的描述，而且发现病理小体，把病命名为 Pick 病。也就是说 100 多年以前，我们已经认识了额颞叶痴呆当中的一种，那就是 Pick 病。在 20 世纪 80 年代到 90 年代以后，大家陆续发现这种疾病越来越多，就有了不同的命名，因为它有不同的病理改变，你比如说有的命名把它叫做非 AD 的额叶变性， 94 年以后 Manchester 工作小组又把这它叫做额颞叶痴呆，还有额颞叶变性，以及现在大家比较公认的叫做额颞叶变性综合征等。 公认还不是一个独立的疾病实体，应该叫做一个综合征，因为临床的表现是由很多的不同异质性很大，而他的病理组织学改变也有不同的
3、这种改变，他的特点，所以在病理组织学分类方面，在蛋白质的病理分类方面，以及分子病理分类方面，都有他的特点。 这一组疾病总的来讲，临床上比较重视的和 Arnold Pick 病不同的，就是他的精神行为症状非常之突出，而早期具有明显的人格退变，另外有一部分病人没有认知方面的大的问题，但是他的语言障碍非常突出，由于影像学的技术开展的非常好，所以我们从影像学上也可以发现疾病的影像特点，也就是叶性萎缩，比如说额叶这种萎缩形式都可以给我们非常好的诊断因素，从病理组织学上改变，它的异质性非常大。 一般来讲从流行病学来说，额颞叶痴呆的发病年龄相对比较早，现在有一种说法就是说如果 65 岁以前发病的痴呆，应该多
4、考虑额颞叶变性的问题，如果在 65 岁以后发现的痴呆，应该更多的考虑 Arnold Pick 病，有些报告认为，额颞叶痴呆是仅次于 Arnold Pick 病的，占第二位的变性痴呆，基于尸检的资料证明，额颞叶痴呆占变性痴呆的 20% 左右，有人现认为经于尸检的报告它是占变性痴呆的第二位。 它的病理组织学方面分成哪几类，如果看到文献一般都提到这三型。最多的一型，也就是说能够占到 60% ，即没有特征的组织学改变的这一个类型，也就是微空泡型，有的称为单纯额叶变性型。这一类型最主要的特点，就是神经细胞的大量缺失，胶质细胞增生，在神经组织大脑皮层可以看到大大小小不同的空泡，所以占时没有发现特征性的包含
5、体。不像 Alzheimer type 疾病，你可以发现有老年斑，沉积神经纤原纤维碳结，这些特征性的病体改变，他没有这些特征性病体改变，单纯的就是一个广泛的神经细胞缺失，胶质细胞增生，而且皮层有一些空泡样的改变，所以统称为微空泡型或者是无组织学特征改变型，这一型占到额颞叶痴呆的 60% 。再有一个类型，是比较有特征性的也就是 Pick 病类型，他的病理学上就能发现典型的 Pick 小体，也就是有人称为它是 Pick 包含体，这也是一百多年前最早发现的，最早描述的 Pick 病的特质病的病体改变，但是他只占到 25% ，也就是只有四分之一的额颞叶痴呆的病人它可以有这种病理改变。最后一种就是比较少
6、，可能只占到 15% ，也就是说运动型神经元病体，这一类型除了脑部的改变以外，它的脊髓是受损的，它的这种脊髓改变是和运动型神经元病的病体改变一样的。 （幻灯 7 ）这两张图片这主要显示是一个 Pick 疾病的大体病理。上面这一张是我们自己的一个病例，如果仔细观察的话，大家可以发现他的额顶颞叶的后部并没有明显的萎缩，但是他的颞上回的前部有明显的萎缩。一面这一张是正常的同龄的对照，你可以看到他颞上回还是保留完好的。下面这张图片它的颞叶是保持非常完好，而上边病人的大体照片，颞上回有了明显的萎缩。 （幻灯 8 ）这也是个病人的照片。他的额叶萎缩非常之明显。也我们可以描述这种的萎缩，脑回可以像是糟被一样
7、的改变。而且它这种叶性的萎缩仅仅也只有额叶，从中央潜回以后它的底叶就中央沟以后它的底叶、枕叶，以及它的颞叶是保留的非常之好，而中央沟前头的额叶那就是明显的萎缩。所以这为什么就是说过去把它叫做叶性萎缩。 （幻灯 9 ）此图是从中央沟以前它的额叶萎缩非常之明显，而底叶和枕叶保持的非常完好。这是一个非常典型的叶性萎缩的大脑照片。 （幻灯 10 ）从镜下来看，那刚才说过绝大多数都是微空泡变性这一类，上面基本是一个大脑正常的大脑皮层还有它的分子层，下面逐渐的分成六层。它的神经基质大家可以我们也叫做神经粘，它是非常均匀一致的红壤，中间分层的神经细胞。但是从下面的图片就可以看到这是额颞叶痴呆，变性或者于额颞
8、叶痴呆非空泡型的病人的照片，可以看到它的分子层相对还好，但是分子层以下可以看到他的神经元内大大小小的分布着不同的这种空泡，而神经细胞基本都脱失的很多。从下边这张病理切片，它的大脑皮层改变就可以看到在神经粘里面有大大小小不同的大小的这种微微空泡，这也就是为什么有一种类型我刚把它命名为微空泡型，但是除了这种大大小小空泡以外，病人并没有看到像缠结，像老年呆在 Alzheimer type 病当中这样常见的病理特征的这种指标。 （幻灯 11 ）这张图片额颞叶痴呆的里面的另外一个类型，也就是 Pick 型。 Pick 型最早认为是最早发现的，在一百多年以前就有大夫在描述它的病理学改变，就是说在它的神经细
9、胞当中可以看到这种特征性的包含体，所谓的这种 Pick 包含体。这种染色是一种原亚色，它可以把细胞内的特征性包含体显示的非常好。大家看到黑色的染色，着色非常深的这就是 Pick 型。在左下方也可以看到这种深染的细胞胞浆内的 Pick 小体。如果用泡的免疫组化去染色右下方的这种棕色的胞浆内的神经细胞胞浆内的着色的这种包含体，我们就叫做 Pick 包含体。这种泡蛋白染色阳性，也就是它现在为什么把 Pick 病归为泡蛋白病的病理根据。 疾病的诊断需要靠它的临床特征，临床特征还是相当突出的。现在国外很多专家都非常重视国内痴呆，为什么这么重视它？就是因为这种病人有一定的社会危害性。因为他的精神症状相对来
10、讲比 Alzheimer type 病的早期发病要突出的多，主要表现在这几方面的问题。一个是这种病人的社会人际行为能力下降，这种病人常常表现非常没有礼貌，不合时宜的他表现自己，他的社交风度和礼节都不合常规。而且常常容易非常容易出现行为失控的情况。比如说有的时候非常容易激惹，出现一些暴力倾向，有的时候又有盗窃行为，他的自制力丧生丧失，没有道德的观念，比如说非有的时候可以出现性犯罪，可以出现偷窃，无目的的购物，有很强的购物欲望等。所以如果要有些老年就是年纪比较大的犯罪行为出现的时候，我们应该举起他是不是有一些气质性的脑的疾病。你比如另外这种病人还有一些饮食习惯或者是生活习惯的改变。比如说我最近碰到
11、一个病人，他已经 72 岁了，除了他对家庭漠不关心对人非常没有礼貌以外，他的饮食习惯也发生了非常大的变化，过去他是一位老干部，过去经常在家吃饭吃的都是家乡饭，但是得病以后就是拒绝在家里就餐，每天都去吃麦当劳，而且在那就是大量的喝饮料，这也是他的一种表现。还有一部分病人表现的就是行为非常之刻板，比如说反复的就读一本书，反复的就买一种东西，把家里头有一些东西堆积过剩。再者卫生非常之差，有的甚至于随地大小便等，所以这种病人对于社会和家庭危害还是比较大的。 有些病人是出现一种刻板的语言，反复就说一句话，或者是反复就做一件事。像出现这种行为的时候，或者出现这种表现的时候，我们应该高度的警惕他是不是额颞叶
12、痴呆的表现，而并不是 Alzheimer type 病。大家都知道 Alzheimer type 病最早表现的是一个记忆性的障碍，它的记性非常之差，定向性比较差，病人往往表现的比较退缩比较淡漠，但是他的自制力比较好，还是比较在早期的时候还是比较有礼貌，对人很客气，这跟额颞叶痴呆临床表现是不同的。 影像学对我们的帮助是比较的大。从影像学改变来看，额颞叶痴呆它的叶性萎缩非常之突出。在影像学上他可以是限局性的额叶或者颞叶的萎缩，可以是单侧或者是联合发生，而且这种萎缩可以不对称，但是都有一个共同的特点，那就是它的局限性。这也就是为什么最早的时候，把它命名为叶性萎缩 Leaf atrophy 。而 Al
13、zheimer type 病它的萎缩形式是弥漫的，可以累累积到额叶颞叶这是常见的，但是顶叶特别是枕叶也都可以最早的出现萎缩，而且现在后皮层萎缩目前认为它是 Alzheimer type 病的一个亚型，后皮层萎缩特点就是颈枕叶的萎缩，而额颞叶痴呆虽然也是额颞叶为主，它虽然也是一个皮层萎缩，但它是前部大脑的前部萎缩，限局在额叶。 （幻灯 15 ）下面再看几张图片，这是一个冠状切面，它的一个额叶萎缩的非常之明显，脑回都呈一种树枝样或者是鹿角样的改变，相对而言病人的颞叶保持的还是相对比较好的。 （幻灯 16 ）这是一个水平切面，病人的颞叶的前部萎缩的非常之明显，对颞叶的下角有明显的扩张，但是颞叶的后部
14、保持的比较好，枕叶也完全保持良好。所以从它的颞叶的前部到后部甚至可以画一条分界线。 （幻灯 17 ）从这张影像来看，它的左右两侧是不对称的。一侧萎缩的更重一些它的额叶，一侧萎缩的相对比较轻一点。 （幻灯 18 ）这张图片可以看到明显的额叶的萎缩，而一侧萎缩的更明显，另一侧相对保留比较好，他的脑室也是扩大。从这张的磁共振照片来看，它的颞叶的后部、枕叶保持的都是相对的良好，它的叶性萎缩是非常之突出。 刚才给大家主要的是介绍了额颞叶萎缩的泡蛋白类型，但是值得重视的就是最近这些年还有叫做泛素阳性额颞叶变性。 本病以往我们把它称为运动神经元病额颞叶性痴呆或者叫运动神经元包涵体额颞叶痴呆，它的主要的特点就
15、是在大脑的皮层或者是海马里面可以看到 ubiquitin ，也就是泛酸染色阳性的这种包涵体。目前认为包涵体蛋白成份是 TDP-43 蛋白。 作为病来讲他还是散发的比较多，只有少数的病人有家族史。一般男性多于女性，它的发病年龄相对比较早，平均年龄只有 55 岁。但是病程比较短，有的短的病人病程短到 3 年多就去世了。 可以分成这样两个，一个是伴有运动神经元病，另外一种是不伴有运动神经元病。但是他们的包含体染色蛋白的分类都是属于泛素阳性也就是 Ubiquitin 阳性这一类的额颞叶变性。 这种病的临床特点，有绝大多数病人还都是以一个痴呆发病，但是一般在半年到一年之内有可能出现运动神经元的症状和体征
16、。也就是病人可以出现肌肉的无力、肌肉萎缩，有的时候去查体可以发现有紧急反射，有句容肌的减少等。只有少数的病人是开始是以运动神经元疾病，先出现了运动功能的障碍。比如说肌肉无力肌肉萎缩，可以有肉翘可以有素颤。病人如果做查体的话，可以发现是由运动神经元病的一些体征锥体束征，病理反射等。 如果去做一个影像学的检查的话，和额颞叶痴呆的表现是一样的，也就是说会发现有额颞叶的萎缩。 但是从病理组织学上来看，它有其特点。首先是受累的部位不同，它的受累部位除了有额叶皮层、海马、杏仁核和扣带回等。它还会累积脊髓，所以发现脊髓的前角细胞和舌下神经核都有损伤，这也就是它为什么会出现运动神经元病体的一些临床特点。从病理
17、组织学上来看，它的包涵体指的是 ubiquitin 也就是泛酸的阳性，所以说从蛋白质血型来讲我们就把这一类疾病分成泛酸染色阳性的这一类的病。而跟 Pick 病跟 Ubiquitin 病不同。 最近发现在这种病里边它有分子量 25kD 的蛋白质沉积。这种蛋白质沉积，它是有别于其他类型的变性病，它跟 TDP-43 的氨基酸序列是一致的。如果能够把蛋白质的作为一种商业开发，这种蛋白质的特点，作为一种蛋白商业开发作为事迹来讲，我们有可能作为检测生前检测这种疾病，可能会有一定的好处。 最近就是提到了 TDP-43 蛋白亚型，在疾病里边，我们如果做到尸检可以看到它胞浆内可以发现一些包涵体。核内的包涵体是很
18、少的，这种包含体主要是存在胞浆之内还可以发现有轴索的变性坏死这种情况，如果你用源于趋化的方法去染色就可以发现大量的泛酸和 TDP 43 蛋白阳性的神经元内包涵体和营养不良轴索，所以从这一点来看所以 TDP-43 在从尸检来讲已经报告了。 很多的病人提到了额颞叶痴呆的治疗的问题，从目前来讲不像 Alzheimer type 病已经比较有了比较明确的诊治疗药物。比如说一些胆碱酯的抑制剂，像安理申、艾斯能等。也有一些兴奋性氨基酸的拮抗性，作为额颞叶痴呆来讲目前还没有一个明确的适用剂的一个治疗药物。现在主要还是一个改善精神行为症状和抑郁状态，这样一个治疗。所以这种病人我们很强调他的临床诊断，如果他的临
19、床我们诊断是趋向于额颞叶痴呆的话，主要不是控制他的精神行为症状。因此也就是主要应用一些传统的或者是目前新出现的一些抗精神行为方面的一些药物，抗精神病的药物。如果病人淡漠意义的状态比较明显的话，也可以用一些如强酸在摄取抑制剂的这种抗抑郁的药物。但是治疗的一些胆碱酯的抑制剂，这种应该是慎重使用。因为这种病人他不是因为记忆力减退为主要的临床表现。而且他的饥饿行为非常的明显，如果用了这一类的药物，有可能加重他的临床症状，这样就可能使病人病情加重，所以诊断和鉴别诊断是非常重要的。另外对这一类病人应该加强精神行为控制，应该增加护理技巧提高这方面的培训。比如怎么来转移他的注意力，在他出现非常刻板行为的时候怎么能够转移他的注意力，来让他正常的进食、正常的活动。这些方面都应该跟精神科的大夫相结合，从他们那里提到获取一些护理技巧，增加这方面能力的培训。