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1、-醛固酮逃逸-第 7 页醛固酮逃逸(2009-10-18 14:52:25) 随着对心血管疾病治疗方法的改进及人口老龄化，心力衰竭的发病率正逐年增加，已成为当今主要的公共卫生问题。近些年来人们对心力衰竭发病机理有了新的理解，认识到心衰发生本质是心室重塑，其心衰的恶化是神经内分泌的过度激活参与了心室重塑的过程，因而心衰的治疗模式发生了根本性变化。从以往的“改善血流动力学”模式转变为“阻断神经内分泌的过度激活和心脏重塑，提高其生活质量和延长其寿命的治疗”模式，并发现醛固酮不但可影响机体水钠潴留，而且可作用于心血管系统，有独立于血管紧张素和相加于血管紧张素对心脏结构和功能的不利作用，醛固酮是引起心脏
2、重塑的重要因子1。故近年来醛固酮受体拮抗剂对心力衰竭的治疗作用得以重新评估。认为是继血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和受体阻滞剂后第三个能降低心力衰竭患者死亡率的有效药物1，2，并发现醛固酮受体拮抗剂还有效应用于心肌梗死、缺血性心脏病、高血压及心律失常等心血管疾病的治疗。1 醛固酮的来源醛固酮来源主要来自三个途径：一是来源于经典的肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)（见图1）。从图1所示醛固酮是由肾山腺皮质球状带合成分泌，其分泌过程受RAAS以及血K+ 和Na+浓度的影响，以RAAS影响最明显。RAAS的激活不但使外周血管阻力增加，而且还可激活肾上腺血管紧张素受体，它可刺激肾上腺皮质球状带分
3、泌醛固酮2。第二个生成途径是血管紧张素原在组织蛋白酶、组织性纤溶酶原激活剂等作用下(即非ACE途径)跃过血管紧张素形成血管紧张素及血管紧张素，血管紧张素及血管紧张素均可刺激肾上腺皮质球状带分泌醛固酮。第三个途径是除肾上腺外，心血管局部组织中有独立的醛固酮生成系统3。人体心肌细胞、内皮细胞、间质细胞及平滑肌细胞中均有醛固酮受体表达，存在醛固酮合成酶(CYP11B2)，可合成醛固酮，它们不受全身RAAS的影响。醛固酮就是通过以上三个途径生成的。因此有人认为醛固酮具有自分泌及旁分泌的作用，并通过自分泌及旁分泌作用调节心脏及血管功能13。据研究一个正常人在正常摄钠情况下，每日分泌醛固酮量为100175
4、 ug/d(277485 mmol/dL)，当发生心力衰竭时醛固酮分泌量可高达400500 ug/d（1 1001 400 mmol/dL）。醛固酮是一种甾体类盐皮质激素，在人体心肌细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞、心血管成纤维细胞、肾小管上皮细胞等处均有醛固酮受体，醛固酮可与这些醛固酮受体结合形成醛固酮受体复合物，此复合物进入细胞核与核中的DNA醛固酮反应基因结合影响其转录活性，使mRNA生成速率发生改变，进而影响醛固酮诱导蛋白的表达，导致一系列心血管疾病病理生理的改变，参与组织修复过程，导致心肌纤维化、血管顺应性下降、内皮功能下降、儿茶酚胺释放等有害作用4。组织来源的醛固酮可以改变血管平滑肌
5、的张力，增加血管平滑肌对去甲肾上腺素的加压反应，致血压升高。醛固酮是由肝脏代谢的，首过效应后85%醛固酮失活，肝脏的功能及其血流量直接影响醛固酮的降解。2 醛固酮作用2.1 致水钠潴留，低钾低镁发生 醛固酮可作用于肾脏，使Na+-K+ -ATP酶活性升高，促进肾远曲小管和集合管上皮细胞的钠泵对Na+的重吸收，导致氯离子和水重吸收增加，致水钠潴留，使血容量增加，血压升高，心肌耗氧量增加，并促使K+分泌增加。醛固酮还可增加Mg+排泄，致低钾低镁发生。低镁可促使冠状动脉收缩，使心肌缺血并可与低钾一起致恶性心律失常或猝死发生5。2.2 抑制迷走神经调节通道，增强交感神经活性醛固酮可抑制迷走神经调节通道
6、，使压力反射性心动过缓反应减弱。研究发现在同等压力刺激下醛固酮可使反射性心动过缓反应减半，并发现在心衰时应用安体舒通过程中上午610时的心室率明显降低，此时段也是恶性心律失常发生的高峰6。醛固酮可促使心肌释放去甲肾上腺素，阻断心肌对儿茶酚胺的摄取，使心肌细胞外儿茶酚胺浓度增高，致心肌缺血及心律失常发生。2.3 醛固酮受体复合物进入细胞核与DNA结合，影响、型胶原基因表达，使胶原合成增多及胶原降解速度减慢，对心肌肌小节数量、排列及心肌细胞直径大小、细胞间质等产生影响。由于胶原合成的增加，促使心肌纤维化，致心室重塑和动脉内膜、中膜组织增厚，平滑肌纤维增生，致外周小动脉痉挛，血压升高、心肌肥厚、心肌
7、缺血。心肌纤维化可致心脏舒张顺应性降低，心肌僵硬度增加，左室充盈压升高，射血分数降低及心排血量降低，影响了心脏的收缩及舒张功能，加重了心衰的发生和发展5。3 醛固酮受体拮抗剂在心血管疾病中的治疗作用3.1 醛固酮受体拮抗剂在心力衰竭中的作用3.1.1 可有效阻断醛固酮对心脏及血管的重塑在心力衰竭发生时由于RAAS被激活，产生大量的血管紧张素，在血管紧张素型受体(AT1)介导下刺激肾上腺皮质球状带分泌大量的醛固酮，加之心衰时肝脏由于肝淤血，致肝血流量减少，对醛固酮的降解作用减弱，致体内醛固酮高于正常数十倍，其升高程度与心力衰竭严重程度成正比，与心力衰竭死亡率相关8。大量循征医学证明ACEI是治疗
8、心力衰竭的基石，可抑制RAAS，抑制血管紧张素的形成，从而可减少醛固酮的分泌。但事实证明，心衰治疗过程中临床应用ACEI后不能充分抑制循环中醛固酮水平，而且对醛固酮的抑制是暂时的，短期应用ACEI可降低醛固酮水平，长期应用对醛固酮抑制作用较弱，即存在“醛固酮逃逸现象”9。这是由于：（1）人体合成血管紧张素除有经典RAAS外，还存在非ACE途径合成的血管紧张素，这种非经典途径产生的醛固酮是体内醛固酮的重要来源2。（2）在心力衰竭时由于肝淤血使肝脏血流减少，从而使肝脏对醛固酮的清除率下降，可下降至正常人的25%50%，甚至于更多，这使得体内醛固酮可增加34倍10。（3）心衰发生时，心钠素、脑钠素、
9、高血钾等作为刺激因子促使醛固酮合成分泌。因此在心力衰竭的治疗中，在应用ACEI基础上加服醛固酮受体拮抗剂可有效改善心力衰竭患者的预后11。3.1.2 增强心力衰竭患者的利尿作用醛固酮受体拮抗剂和醛固酮受体有相似的化学结构，可与醛固酮竞争结合肾远曲小管和集合管细胞中的醛固酮受体，从而阻滞醛固酮保钠排钾和水钠潴留作用，可用于心力衰竭的治疗2。由于其利尿作用较差，常在应用ACEI基础上与袢利尿剂合用，可加强对心力衰竭患者的利尿效果，以利于减轻心脏的前负荷。3.1.3 可减少心肌胶原蛋白合成，抑制心肌纤维化，有益于逆转心脏及血管重塑心力衰竭发生时，体内醛固酮水平升高，经醛固酮受体作用于心肌成纤维母细胞
10、，刺激型、型胶原合成增加。此外心肌成纤维母细胞可以自分泌醛固酮的方式，增加内皮素-1的表达，促进胶原合成。心衰时，纤维化的前胶原标记物PNP显著增加，致心肌纤维化。醛固酮受体拮抗剂可阻止、型胶原的合成，逆转心肌纤维化和外周血管重塑，逆转左室肥厚，从而改善心脏的收缩和舒张功能24。3.2 纠正低钾低镁血症，减少恶性心律失常或猝死发生众所周知要缓解心力衰竭患者的临床症状，利尿剂是必不可少的药物，可迅速减轻心脏前负荷，消退患者的水肿，缓解心衰症状，其功效是ACEI、受体阻滞剂所不可比拟的。临床上常用袢利尿剂，加之心衰患者胃肠道淤血饮食差，极易发生低钾低镁血症，如不及时补充钾和镁，则易致恶性心律失常或
11、猝死的发生。在心衰发生时醛固酮水平增加，醛固酮可增加交感神经活性，阻滞心肌对儿茶酚胺的摄取，致细胞外液儿茶酚胺增加，致恶性心律失常或猝死及心肌缺血的发生。醛固酮还可促进K+及Mg+的排出，加重了电解质紊乱。醛固酮受体拮抗剂抗心脏重塑及抗心肌纤维化作用使心室传导的均一性得以改善，促进室内传导的同步化，减少细胞内钾镁的丢失，缩短Q-T间期离散度，达到抗恶性心律失常的作用11。3.3 醛固酮受体拮抗剂在急性ST段抬高心肌梗死治疗中的作用急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)发生后交感神经系统及RAAS被激活，致血中儿茶酚胺、血管紧张素及醛固酮水平急剧增加，可致心肌耗氧量增加，心肌缺血加重，心肌胶原合成
12、增加，并直接参与了心肌梗死后心脏的重塑，致使梗死后心功能不全的发生。如能在STEMI早期给予醛固酮受体拮抗剂可有效减少胶原合成，减轻心肌纤维化和预防心室重塑的发生12。为此2004年ACC/AHA公布的STEMI治疗指南中明确指出STEMI患者对已接受ACEI治疗，LVEF40%，伴有心衰症状或糖尿病者，如果无明显肾功能不全或高血钾，则应当长期接受醛固酮受体拮抗剂治疗13。3.4 醛固酮受体拮抗剂在高血压治疗中的作用业已证明，醛固酮与高血压的关系十分密切，长期给予醛固酮可增加血管对多种缩血管物质的反应，致血管收缩，血压升高14。研究证明，醛固酮可致RAAS激活。交感神经系统功能亢进，可致钠水潴
13、留，心肌及血管胶原合成增加，促使心肌及血管纤维化等作用，可致血压升高，心室肥厚811。醛固酮受体拮抗剂可有效改变血管平滑肌张力，有效减弱血管平滑肌对去甲肾上腺素的加压反应。减轻钠水潴留，从而达到降压的目的。研究表明醛固酮受体拮抗剂尤其适用于高血压合并心衰患者的治疗1113。4 近年来具有代表性的醛固酮受体拮抗剂的临床研究4.1 RALES研究15 即螺内酯治疗心衰评估研究。此研究是第一个研究醛固酮受体拮抗剂对心衰发病率和死亡率影响的临床试验，共有19个国家195个医疗中心参加，共入选1 663例心衰患者，其中心功能NYHA级者占70.5%，NYHA级者占29.5%，左心室射血分数35%，在常规
14、心衰治疗基础上(ACEI、利尿剂、地高辛等)随机分为常规治疗组及螺内酯组(常规治疗及螺内酯25 mg/d)，随访2年。结果安体舒通组疗效明显高于常规治疗组，使该研究提前结束。平均应用24个月，安体舒通组总死亡率下降30%，心衰住院率下降36%，心衰恶化死亡和住院复合终点降低32%。该研究还表明年龄、性别、射血分数、心力衰竭类型均未影响安体舒通效果。4.2 EPHESUS研究16 即依普利酮治疗急性心肌梗死后心力衰竭效果和存活研究。本研究涉及37个国家，674个医疗中心参加，共入选6 642例患者，入选标准：急性心肌梗死后314 d，左心室射血分数2.5 mg/dl，女性血肌酐2.0 mg/dl，血清钾5.0 mmol/dl时，应终止服用安体舒通，在无条件检测血清钾及肾功能情况下，也应慎用安体舒通1013。在应用安体舒通过程中约8%9%的患者可发生男性乳房增生症和乳腺疼痛，RALES研究中安体舒通所致男性乳房增生症和乳腺疼痛发生率为10%14。一旦有此副作用发生，应终止服用安体舒通。为防止安体舒通的副作用，建议服用依普利酮。因此药物发生高钾血症、男性乳房增生及乳腺疼痛发生率大大低于安体舒通16。