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1、精选学习资料 - - - - - - - - - 第一章 绪论一. 现代毒理学：是讨论外源化学、物理和生物因素对生物体和生态系统的损害作用 /有害效应与机制,以及中毒的预防、诊断和救治的科学；二. 讨论领域：描述毒理学、机制毒理学和治理毒理学；其次章 毒理学基本概念1. 外源化学物 xenobiotics ：是在人类生活的外界环境中存在,可能与机体接触并进入机体,在体内出现肯定生物学作用的一些化学物质,又称为“ 外源生物活性物质”；2. 毒性：是指物质引起生物体有害作用的固有才能；3. 毒效应：是指化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用,转变条件就可能影响毒 效应；4. 毒物：是指在较低的
2、剂量下可导致机体损耗的物质；5. 损害作用 adverse effect ：是指影响机体行为的生物化学转变、功能紊乱或病理损害,或者降低生物体对外界环境应激的反应才能；有害作用也称为健康效应；6. 非损害作用：机体发生的生物学变化在机体适应代偿才能范畴之内,生物体对其他外界 不利因素影响的易感性也不应增高；7. 适应：是生物体对环境条件转变的反应,此反应无不行逆的紊乱和不超过正常稳态；8. 耐受：是早先的暴露导致对该化学物毒作用反应性降低的状态；9. 抗性：用于一个群体对于应激原化学物反应的遗传学转变,与未暴露的群体相比有更多 的个体对该化学物不易感性；10. 暴露剂量：表示个人或人群暴露的物
3、质的量,在试验情形下,动物暴露剂量被称为赐予 剂量；暴露剂量又可分为潜在剂量和应用剂量潜在剂量：是指机体实际摄入、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量；应用剂量：是指直接与机体的吸取屏障接触可供吸取的量；内剂量：为经吸取到机体血流的外源化学物的量；靶器官剂量：为发生损害作用部位的外源化学物的量,可更好地反映剂量-效应之间的联 系；也称为到达剂量；生物有效剂量 :在发生有害作用的细胞或部位的量,是到达剂量的一部分；暴露特点是打算外源化学物对机体损害作用的另一个重要因素,露期限及暴露频率；11. 剂量 -反应关系的意义：1、确认该效应是该化学物或药物毒性或药效反应；暴露特点包括暴露途径和暴2、定量剂量
4、 -反应的信息可确定所讨论群体的平均中位数反应和易感性范畴,并预 计易感人群发生反应的剂量；3、剂量 -反应曲线的斜率给出了有效剂量范畴内随着剂量的增加,受影响对象比例的变 化；4、剂量 -反应曲线左侧的外形特殊可能表示人群中存在肯定比例的极易感的亚人群；5、假如在类似条件下收集的信息,和范畴；可能定量比较不同化学物对特定的终点反应的平均值6、从剂量 -反应数据可得到未观看到效应水平NOEL或未观看到有害效应水平NOAEL,也可得到基准剂量；12. 效应：量反应,表示暴露肯定剂量外来化学物后所造成的个体、器官或组织的生物学改变；此种变化的程度用计量单位来表示,例如毫克、单位等；名师归纳总结 -
5、 - - - - - -第 1 页,共 15 页精选学习资料 - - - - - - - - - 反应： 质反应, 指暴露某一化学物的群体中显现某种效应的个体在群体中所占比率,一般以百分率或比值表示,如死亡率、 肿瘤发生率等； 其观看结果只能以“ 有”或“ 无” 、“ 反常”或“ 正常” 等计数资料来表示；13. 靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官；器官成为靶器官的缘由：1、器官在体内的解剖位置和功能2、该器官的血液供应3、具有特殊的摄入系统4、代谢毒物的才能和活化 / 解毒系统平稳5、存在特殊的酶或生化途径6、毒物与特殊的生物大分子结合7、对损耗的修复才能8、对特
6、异损耗的易感性14. 暴露生物标志：是测定组织、体液或排泄物中吸取的外源化学物其代谢物或与内源性物 质的反应产物,作为吸取剂量或靶剂量的指标,供应关于接触外源化学物的信息；效应生物标志：指机体中可测出的生化、生理、行为或其它转变的指标,包括反映早期生物效应、 结构和或功能转变及疾病的三类生物标志,或其代谢物有关联的对健康有害的效应的信息；提示与不同靶剂量的外源化学物易感性生物标志：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标,即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应才能的指标；人群 ,爱护高危人群易感性生物学标志可用以筛检易感15. 半数致死剂量或浓度 LD50 或 LC50：指引起
7、一组受试试验动物半数死亡的剂量或浓度；它是一个经过统计学处理运算得到的数值,常用以表示急性毒性的大小；16. 观看到有害作用的最低水平LOAEL ：在规定的暴露条件下,通过试验和观看,一种物质引起机体 人或试验动物 某种有害作用的最低剂量或浓度,此种有害转变与同一物质、品系的正常对比机体是可以区分的；17. 未观看到有害作用的水平NOAEL：在规定的暴露条件下,通过试验和观看,一种外源化学物不引起机体人或试验动物发生可检测到的有害作用的最高剂量或浓度；18. 阈值：指一种物质使机体人或试验动物开头发生效应的剂量或浓度,即低于阈值时效应不发生,而到达阈值时效应将发生；19. 安全限值：是指对某种
8、环境因素物理、化学和生物的总摄入量的限制性量值或在生活和生产环境中各种介质空气、水、食物、土壤等中所规定的浓度和暴露时间的限制性量值,在低于该浓度和暴露时间内,依据现有的学问,不会观看到任何直接和或间接的有害作用；20. 实际安全剂量 VSD：化学致癌物的 VSD,是指低于此剂量能以 99%可信限的水平使超额癌症发生率低于 10-6,即 100 万人中癌症超额发生低于 1 人. 21. 急性毒作用带Zac：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值,Zac=LD50/Limac；22. 慢性毒作用带Zch：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值,Zch=Limac/Limch；23. 毒理学的讨论方法1. 体内
9、试验 2. 体外试验 3. 人体观看 4. 流行病学讨论第三章 化学毒物在体内的生物转运与生物转化一 1. 脂/ 水安排系数：当一种物质在脂相和水相之间的安排到达平稳时,其在脂相和水相中溶解度的比值；名师归纳总结 2. 机体对于化学毒物的处置包括吸取、分布、代谢和排泄四个过程又称ADME 过程第 2 页,共 15 页- - - - - - -精选学习资料 - - - - - - - - - 3. 生物转运：在这 ADME 过程中,吸取、分布和排泄具有共性,即都是化学毒物穿越生物膜的过程,其本身的结构和性质不发生变化,故统称为生物转运；4. 生物转化：代谢是化学毒物在细胞内发生一系列化学结构和理
10、化性质转变而转化为新的衍生物的过程,称之为生物转化；二 主动转运：化学毒物在载体的参加下,逆浓度梯度通过生物膜的过程；特点：1转运系统对于化学毒物的结构具有特异挑选性,只有具备某种结构特点的物质才能被转运；2载体具有肯定的容量,在底物到达肯定浓度后,转运系统可被饱和,即存在转运极限3使用同一转运系统转运的化学毒物之间可发生竞争性抑制；4需要消耗能量,代谢抑制剂可以阻断转运过程；三 蓄积：化学毒物的吸取速度超过代谢与排泄的速度,以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象称为蓄积；四 贮存库：但凡化学毒物蓄积的部位均可认为是贮存库；五 常用的贮存库：1血浆蛋白作为贮存库2肝脏、肾脏作为贮存库3脂肪组
11、织作为贮存库4骨骼作为贮存库六 代谢解毒：化学毒物经过生物转化后成为低毒或无毒的代谢物,这一过程称为代谢解毒七 代谢活化：化学物质经过生物转化后,毒性非但没有减弱,反而明显增强,甚至产生致突变、致癌、致畸作用,这种现象称为代谢活化；八 活性中间产物分四类：亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化复原反应物九 生物转化涉及两大类反应：相反应和相反应；相反应包括氧化反应、复原反应和水解反应,相反应即结合反应,包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、甲基化、与谷胱甘肽结合及与氨基酸结合；十1. 细胞色素 P450 酶系：细胞色素 P450 含有的血红素铁在复原态时与 CO结合所形成的复合物在光谱 450nm 处有最
12、大的吸取峰而得名；又称为混合功能氧化酶MFO或单加氧酶；2. 细胞色素P450 酶系主要由三种成分组成,即血红蛋白类细胞色素P450 和细胞色素 b5、黄素蛋白 NADPH-细胞色素 P450 复原酶和磷脂；3. 分类原就和命名方法P54十一 . 相反应的辅因子1. 葡萄糖醛酸结合反应的辅因子主要为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸2. 硫酸结合反应的辅因子是 3-磷酸腺苷 -5-磷腺硫酸 PAPS十二 . 遗传多态性：系指在群体中显现了频率大于 1%的多种等位基因形式；十三 . 酶的诱导：很多化学毒物可以引起某些代谢酶的含量增加并伴有活力增强,这种现象称为酶的诱导；诱导剂：凡具有诱导效应的化学毒物称为诱导
13、剂；第四章 毒作用机制一终毒物 ultimate toxicant 是指直接与内源靶分子反应或引起机体生物学微环境的转变、导致机体结构和功能紊乱、表现毒物毒性的化学物；名师归纳总结 - - - - - - -第 3 页,共 15 页精选学习资料 - - - - - - - - - 二促进毒物分布到靶部分的机制.毛细血管内皮的多孔性 . 专一化的膜转运. 细胞器内的蓄积 . 可逆性细胞内结合三阻碍毒物分布到靶部位的机制. 血浆蛋白结合 . 专一化屏障. 贮存部位的分布 . 与细胞内结合蛋白结合. 从细胞内排出三终毒物与靶分子反应的类型：1. 非共价结合2. 共价结合3. 去氢反应4. 电子转移5
14、. 酶促反应四 细胞应激的概念和分类细胞应激：指细胞处于不利环境和遇到有害刺激时所产生的防备或适应性反应；细胞应激分为热应激、缺氧应激、氧化应激、内质网应激、遗传毒性应激五遗传毒性应激：人体细胞启动自身防备网络系统以应对遗传物质物损耗的过程称为遗传毒性应激六基因表达调剂障碍1. 基因转录调剂障碍2. 信号转导调剂障碍3. 细胞外信号产生的调剂障碍七细胞稳态失调的机制1. ATP耗竭2. 细胞内钙离子连续上升3. ROS与 RNS的过度产生八损耗修复机制1. 分子修复2. 细胞修复3. 组织修复九修复障碍引起的毒性1. 炎症2. 坏死3. 纤维化4. 致癌作用十表观遗传调控机制1. DNA 甲基
15、化2. 组蛋白修饰3. 染色质重塑4. 非编码 RNA 第五章 毒作用影响因素DNA 免受外源遗传毒名师归纳总结 - - - - - - -第 4 页,共 15 页精选学习资料 - - - - - - - - - 一 血/ 气安排系数： 当呼吸膜两侧的气体的分压到达动态平稳时,泡气中的浓度之比称为血 /气安排系数；二 目前认为引起物种、品系、个体差异的主要因素有：1. 解剖结构、生理与生化的差异 2. 代谢转化的差异 3. 代谢酶的遗传多态性 4. 修复功能的个体差异 5. 受体的个体差异三联合作用的类型一非交互作用其在血液中的浓度和肺1. 相加作用：相加作用指两种或两种以上化学物,各自以相像
16、的方式和机制,作用于相同 的靶,但它们的毒性彼此互不影响,其对机体产生的毒效应等于各化学物单独对机体产生效应的算术总和,也称为简洁的相像作用或剂量相加作用2. 独立作用：独立作用指两种或两种以上化学物,由于其作用模式和作用部位等不同,所 引发的生物学效应彼此互不影响,表现出各自的毒效应,也称为简洁的不同作用或反应 / 效应相加作用二交互作用1. 协同作用：协同作用指两种或两种以上化学物对机体所产生的联合毒效应大于各化学物 单独对机体的毒效应总和,即毒性增强2. 拮抗作用：拮抗作用指两种或两种以上化学物对机体所产生的联合毒效应低于各化学物 单独毒效应的总和；第六章 一般毒性作用 一. 一般毒性评
17、判和讨论的目的2.确定受试物毒作用的剂量-反应 效应 关系二 试验动物挑选基本原就 : 挑选对受试物吸取 ,代谢 ,生物化学和毒理学特点与人最接近的物种 ;自然寿命不太长的物 种;易于饲养和试验操作的物种 ;经济并易于获得的物种；三 急性毒性：是试验动物一次接触或 所产生的健康损害作用和致死效应；四 急性毒性试验的目的24h 内接触多次肯定剂量的某种外源化学物短期内1 .通过急性毒性试验可确定受试物的列系列急性毒性参数,以 LD50 为最主要的参数,并依据 LD50 值进行急性毒性分级；其他毒性参数仍有肯定致死剂量、最小致死剂量和最大 非致死剂量等；2 .通过观看试验动物的中毒表现和死亡情形,
18、初步评判受试物对动物的毒性和对人体 产生损害的危急性大小、毒效应特点、靶器官、剂量反应效应关系和；3 .为亚急性、亚慢性和慢性毒性试验讨论以及其他毒理试验供应接触剂量设计依据,并为挑选观看指标提出建议；4 .供应毒理学机制讨论的初步线索；五 急性毒性替代试验名师归纳总结 - - - - - - -第 5 页,共 15 页精选学习资料 - - - - - - - - - 1、限量试验 2、固定剂量法 3、急性毒性分级法 4、上下法六 局部毒性作用 :亦称局部刺激作用,指机体暴露于化学物后,在其接触和暴露部分造成局部毒性损耗 ,刺激 如眼刺激 ,皮肤刺激 和或变态反应等 . 七 眼刺激试验眼刺激试
19、验的观看终点为眼刺激和眼腐蚀；眼刺激性指眼球外表接触受试物后所产生的可逆性炎症变化；眼腐蚀性指眼睛球外表接触受试物后引起的不行逆性组织损耗；眼刺激试验举荐的传统方法为家兔眼刺激试验；八 皮肤刺激试验皮肤刺激试验包括单次和多次皮肤刺激试验,完整和破旧皮肤刺激试验等；观看终点为皮肤刺激性和皮肤腐蚀性；皮肤刺激性是指皮肤接触或涂敷受试物后 皮肤腐蚀性是指其皮肤接触或涂敷受试物后 用家兔和豚鼠 九 皮肤变态反应试验,局部产生的可逆性炎症变化；, 引起局部的不行逆性组织损耗；皮肤变态反应：又称过敏性接触性皮炎或皮肤过敏反应,是皮肤对化学物质产生的免疫源 性皮肤反应 .人体对这类反应的特点为痛痒、红斑、水
20、肿、丘疹、小水疱、大疱或兼而有之,其他物种的反应可有所不同；用豚鼠；十一蓄积作用外源化学物连续地、 反复地进入机体, 且吸取速度 /总量超过代谢转化排出的速度 / 总量时,该物质就有可能在体内逐步增加并蓄积,称为化学物质的蓄积作用；机体反复多次接触化学毒物后 时,称为物质蓄积；,可以用化学分析方法在体内测出该物质的原形或代谢产物假如在机体内不能测出其原形或代谢产物,却产生了相应的慢性毒性作用称为功能蓄积或损耗蓄积；十二短期毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验的目的1.观看长期接触受试物的毒性效应谱、毒作用特点和毒作用靶器官；2.观看受试物的毒作用机制；3.观看长期接触受试物毒性作用的可逆性；
21、4.讨论长期接触受试物所致毒性作用的剂量-反应 效应 关系,确定其NOAEL和 LOAEL,为制定人类接触的安全限量供应参考值；5.观看不同动物对受试物的毒效应的差异,为将讨论结果外推到人供应依据；十三短期毒性和亚慢性毒性试验P141,挑选或填空1.亚慢性毒性试验最好挑选两种试验动物；一种是啮齿类, 一种是非啮齿类, 常用大鼠和狗；2.大鼠不超过6 周龄 ,体重 50100 克,犬 46 月；大、小鼠每组不少于20 只,犬、猴每组不少于 8 只；3.一般要求选用两性别,雌雄各半； 20% 名师归纳总结 - - - - - - -第 6 页,共 15 页精选学习资料 - - - - - - -
22、- - 受试物掺入饲料的比例一般应小于5%,最大不应超过10%,且使受试物组与对比组饲料的营养成分基本保持一样 . 6.经呼吸道染毒 :每日 26 小时 7.注射染毒 :留意无菌第七章外源化学物致突变作用DNA 及活细胞遗传过程的作用,以及人一 遗传毒理学：讨论化学、物理及生物因素等对类接触致突变物可能引起的健康效应的学科；二 致突变作用：外来因素,特殊是化学物引起细胞核中的遗传物质发生转变的才能,且 该转变可以随细胞分裂过程而传递；三 遗传毒性：指对基因组的损害才能,包括对基因组毒作用引起的致突性及其他各种不 同效应；四 致突变性： 指引起遗传物质发生突变的才能,五 外源化学物致突变的类型一
23、、基因突变在一个试验群体中突变率可以定量检测；基因突变：指基因中 DNA 序列的转变,也称点突变；基因突变可分为两种类型,碱基置换和移码突变1. 碱基置换：指某一碱基配对性能转变或脱落所致的突变；在碱基置换中,DNA 的一对碱基被另一对碱基所取代,假如是嘧啶换成嘧啶,或者嘌呤换成嘌呤,称为转换；假如是嘧啶换成嘌呤,或者嘌呤换成嘧啶,称为颠换；2. 移码突变：指发生在一对或几对3 对除外的碱基削减或增加,以致从受损点开头碱基序列完全转变,形成错误的密码,并转译成为不正常的氨基酸；3. 移码突变较易成为致死性突变；二、染色体畸变1.染色体畸变：是指染色体结构的转变,它是指遗传物质大的转变,一般可用
24、光学显微镜检 细胞有丝分裂中期的染色体来发觉；光学显微镜的辨论率 0.2um. 2.染色体结构反常的类型：缺失：染色体上丢失了一个片段；重复：在一套染色体里,一个染色体片段显现不止一次；倒位： 一个染色体片段被颠倒了,如颠倒的片段包括着丝点,点就称为臂内倒位；易位：一个染色体片段的位置转变了；六 外源化学物致突变作用的机制及后果 引起突变的 DNA 变化：一碱基损耗1、碱基错配 2、平面大分子嵌入 DNA 链 3、碱基类似物取代 4、碱基的化学结构转变或破坏二 DNA 链受损 1、二聚体的形成 2、 DNA 加合物的形成 3、DNA-蛋白质交联物形成称为臂间倒位；如不包括着丝名师归纳总结 -
25、- - - - - -第 7 页,共 15 页精选学习资料 - - - - - - - - - 引起突变的细胞分裂过程的转变：1、与微管蛋白二聚体结合 2、与微管上的巯基结合 3、已组装的微管的破坏 4、中心粒移动受阻 5、其他作用 其他的转变：1、NDA 复制的高保真性 2、修复 六基因库：指某一物种在特定时期中能将遗传信息传至下一代的处于生育年龄的群体所含有 的基因总和；遗传负荷：指一种物种的群体中每一个携带的可遗传给下一代的有害基因的平均水平；七 DNA 损耗的修复方式 1、直接修复： 1光复活；2“ 适应性” 反应 2、核苷酸切除修复 3、碱基切除修复 4、双链断裂修复 5、交联修复：
26、 1无误交联修复；2易误交联修复八 观看效应终点的类型能反应遗传学终点的致突变试验将致突变试验的观看终点称为遗传学终点；1基因突变 2染色体畸变 3染色体组畸变 4DNA 原始损耗 九 成套的观看项目P1611包括基因突变、染色体畸变、非整倍体及 DNA 损耗；2包括原核细胞、低等和高等真核细胞；3体内试验和体外试验 十 常用的致突变试验一 细菌回复突变试验Ames 试验二微核试验三染色体畸变分析四姐妹染色单体交换试验五果蝇伴性隐性致死试验六显性致死试验七程序外 DNA 合成试验八单细胞凝胶电泳试验九观看方法的新进展名师归纳总结 十一细菌回复突变试验Ames 试验 ：第 8 页,共 15 页-
27、 - - - - - -精选学习资料 - - - - - - - - - 常用的菌株有鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌；鼠伤寒沙门菌突变是以Ames 试验是检测基因突变的方法；原理： 是人工诱病的突变株在组氨酸操纵子中有一个突变,氨酸才能生长, 而在无组氨酸的挑选性培育基上不能存活,突变的菌株必需依靠外源性组 致突变物可使其基因发生回复突变,使它在缺乏组氨酸的培育基上也能生长；计数诱发的回复菌落数即可判定化学毒物的致 突变性；十二微核试验的原理和其检测的终点是什么？原理：是染色体或染色单体的无着丝点断片或纺锤丝受损耗而丢失整个染色体,在细胞分裂 后期遗留在胞质中,末期之后,单独形成一个或几个规章的次核
28、,包含在子细胞的胞质中,因其比主核小,故称微核；检测的终点： 1染色体或染色单体的损耗2纺锤丝的损耗；十三最常用的短期致突变试验有 Ames 试验、哺乳动物细胞体内、体外染色体畸变分析 和微核试验；第八章 外源化学物致癌作用 一 化学致癌作用：是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并进展成为肿瘤的过 程；二 致癌的过程大致分为引发、促长、进展三个阶段1、引发阶段是指致癌剂诱发细胞的基因突变或表观遗传变异,癌细胞的生成,从而引发致癌过程；导致反常增生的单个克隆2、促长阶段是单克隆的癌细胞在一种或多种促癌物质的不断作用下,表型发生了转变,恶性肿瘤细胞的各种性状得以表达的过程；3、进展阶段是指由
29、良性肿瘤转变为恶性肿瘤,并进一步演化成更具有恶性表型或具侵袭特点的肿瘤过程,主要的表现出自主性和异质性增加、生长加速、转移的恶性生物学特点；侵袭性加强、显现浸润和三 DNA 加合物既可以作为接触生物学标志,又可以作为效应生物学标志；四 原癌基因：指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息；五 癌基因：指一类在自然或试验条件下具有诱发恶性转化的潜在基因,是化学致癌物作 用的主要靶分子,在细胞癌变过程中起关键作用；六 抑癌基因：是正常细胞分裂生长的负性调剂因子,其编码的蛋白质能够降低或抑制细 胞分裂活性,或称为肿瘤抑制基因；重要的抑癌基因有：视网膜母细胞瘤基因Rb、抑癌 基因 p53 七 端粒：是真
30、核生物染色体未端的特殊结构,人类端粒是由10 15Kb 的重复序列TTAGGG组成；端粒的长度与有丝分裂次数有关,所以端粒又有细胞的“ 有丝分裂钟”之称；八 端粒酶：是一种核糖核蛋白酶,由RNA和蛋白质组成,具有逆转录酶的功能,能以自身的 RNA 为模板合成端粒 DNA,从而爱护端粒的长度；九 G1 S转换是肿瘤形成最为关键的掌握点 十 致癌物分类,依据对人类和动物致癌作用分类组 1：对人类确是致癌物；组 2A：对人类很可能是致癌物,指对人类致癌性证据有限,对试验动物致癌性证据充分 组 2B：对人类是可能致癌物,指对人类致癌性证据有限,对试验动物致癌性证据并不充分；或指对人类致癌性证据不足,对
31、试验动物致癌性证据充分；名师归纳总结 - - - - - - -第 9 页,共 15 页精选学习资料 - - - - - - - - - 组 3：现有的证据不能对人类致癌性进行分类 组 4：人类可能非致癌物 十一按化学致癌作用模式分类1.直接致癌物：本身直接具有致癌作用,在体内不需要经过活化即可致癌；2.间接致癌物：本身不直接致癌,必需在体内经代谢活化,其所形成的代谢产物才具致癌作 用；3.促癌剂 :本身不致癌 ,但对致癌物有促进作用 . 十二动物短期致癌试验1小鼠肺肿瘤诱发试验；2雌性 SD大鼠乳腺癌诱发试验；3大鼠肝转变灶试验；4小鼠皮肤肿瘤诱发试验 十三哺乳动物长期致癌试验主要的分析指标
32、是：肿瘤发生率、多发性、埋伏期第九章 发育毒性与致畸作用 一 发育毒理学： 讨论诞生前暴露于环境有害因子导致的反常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等；二 发育毒性与致畸性基本概念1、畸形：指发育生物体解剖学上外形结构的缺陷；分严峻畸形和稍微畸形；能引起畸形的环境因子叫致畸物或致畸原,性；致畸物引起畸形的过程和特性叫致畸作用和致畸2、变异：是由遗传和遗传外因素掌握的外观变化,或由于分化转变而引起的差异；指同一种属的子代与亲代之间或子代的个体之间,有时显现不完全相同的现象,一般是小的或次要的结构转变；3、胚体 -胎体毒性： 外源性理化因子对孕体着床前后直到器官形成期终止时的
33、有害影响叫胚 体毒性, 对孕体器官形成期终止以后的有害影响叫胎体毒性或胎儿毒性；在试验动物发育毒 性试验中,往往笼统地将胚体毒性和胎儿毒性叫做胚胎毒性；4、发育毒性：指诞生前后接触有害因素,子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响；1发育生物体死亡：指受精卵未发育即死亡,或胚泡未着床即死亡,或着床后生长发育到 肯定阶段死亡；2生长转变：即生长缓慢；当胎儿生长发育指标低于正常对比的均值 2 个标准差时,可认 定为生长缓慢；3结构反常：指胎儿外形结构反常,即畸形；4功能缺陷：包括生理、生化、免疫、行为、智力等方面的反常；5、诞生缺陷 ：是指婴儿诞生前即形成的发育障碍,包括畸形和功能缺陷；名师归纳总
34、结 1先天性心脏病:指在胚胎发育时期,由于心脏及大血管的形成障碍而引起的局部解剖结构异1第 10 页,共 15 页常,或诞生后心脏应自动关闭的通道未能闭合. 2唇腭裂 :分唇裂和腭裂两种,即指上唇和上腭的缺裂,会导致口鼻相通. 3神经管畸形 :是中枢神经系统的发育畸形,主要包括无脑畸形和脊柱裂. 4尿道下裂 :是尿道开口于正常位置的下端,阴茎腹侧的任何部位. 5隐睾症 ,又种睾丸下降不完,指应当下降到阴囊的睾丸停留在腹腔内. 6低诞生体重 :指子代诞生时体重明显低于正常范畴.对于人类新生儿,低诞生体重是指诞生- - - - - - -精选学习资料 - - - - - - - - - 小时内的低
35、重2500 克. 6、不良妊娠结局：指妊娠后不能产生外观和功能正常的子代,包括全部的不良结果,如流 产、死胎、死产、宫内生长缓慢、发育反常、新生儿和婴幼儿期死亡等；三 发育各阶段发育毒性作用的特点和致畸敏锐期1、着床前期：又称分化前期,从受精到完成着床之前；2、器官形成期：从着床后到硬腭闭合；又称致畸敏锐期或致畸作用危急期；人是妊娠 38 周3、胎儿期：从器官形成终止直至分娩；人类从妊娠 触发育毒物很可能对生长和功能成熟产生影响,能反常等；4、围生期和诞生后的发育期 四 母体毒性与胚胎毒性的关系1、具有胚胎毒性,但无母体毒性 2、显现胚胎毒性也显现母体毒性3、具有母体毒性,但不具有致畸作用56
36、58 天开头,直到分娩；在胎儿期接 如免疫系统、 中枢神经系统和生殖器官的功4、在肯定剂量下,既无母体毒性,也不表现胚胎毒性 五 父源性发育毒性某些诞生缺陷与男性因素有关,被称为父源性诞生缺陷；引起父源性诞生缺陷的因素主要有遗传缺陷、年龄因素和外界暴露因素包括职业和环境暴露、化疗和放疗、其他药物以及饮酒、抽烟等不良嗜好 ；这些因素通过父亲对发育个体产生不良影响,因此叫作父源性发育 毒性；六 父源性发育毒性的主要表现七 生殖发育过程 6 阶段 A、从交配前到受孕：检查成年雄性和雌性生殖功能、配子的发育与成熟、交配行为、受精；B、从受孕到着床：检查成年雌性生殖功能、胚胎着床前发育、着床；C、从着床
37、到硬腭闭合：检查成年雌性生殖功能、胎体发育、主要器官形成；D、从硬腭闭合到妊娠终止：检查成年雌性生殖功能、胎体的发育与生长、器官的发育与生 长；E、从诞生到断乳：检查成年雌性生殖功能、新生仔对宫外生活的适应性、断乳前的发育与 生长；F、从断乳到性成熟：检查断乳后的发育与生长、对独立生长的适应、到达完全的性功能；八 三段生殖毒性试验 段：生育力和早期胚胎发育毒性试验一般生殖毒性试验段：胚体胎体毒性试验致畸试验段：诞生前后发育毒性试验围生期毒性试验九三段生殖毒性试验方案要点P211 表格1.段生殖毒性试验试验名称： 交配前和妊娠前期给药的生殖毒性试验,生育力和早期胚胎发育毒性试验,一般生殖毒性试验
38、名师归纳总结 - - - - - - -第 11 页,共 15 页精选学习资料 - - - - - - - - - 讨论目的： 评判化学毒物对配子发生和成熟、交配行为、 生育力、 胚体着床前和着床的影响 试验动物： 至少 1 种, 首选大鼠；每组动物数应足以对数据进行有意义的解,建议每种性别 1620 只窝 给药时间：交配前雄性 4 周,雌性 2 周,交配期 23 周 ,雌性着床前 大鼠孕 6 天 2.段生殖毒性试验 试验名称：敏锐期给药的生殖毒性试验或致畸敏锐期生殖毒性试验,胚体胎体毒性试验,致畸试验 讨论目的：评判母体自胚泡着床到硬腭闭合期间接触受试物对妊娠雌体和胚体胎体发育的 影响 试验
39、动物：通常两种,一种啮齿类,首选大鼠,另一种非啮齿类,最好是家兔；建议每组1620窝 给药时间：大鼠、小鼠孕615 天,家兔孕618 天3.段生殖毒性试验试验名称： 妊娠后期和哺乳期给药的生殖毒性试验,诞生前和诞生后发育毒性试验,围生期生殖毒性试验 讨论目的： 评判母体自着床至断乳期间接触化学毒物对妊娠哺乳母体、孕体及子代发育直 至性成熟的影响 试验动物：至少 1 种,首选大鼠；每组动物数应足以对数据进行有意义的说明,建议每组 1620窝 给药时间：雌性从着床到哺乳期终止,大鼠孕 15 天至产后 28 天 十 三段生殖毒性试验主要用于评判药物的生殖发育毒性；一代和多代生殖毒性试验主要 用于评判
40、食品添加剂、农药及其他化学物；第十一章 治理毒理学 一 治理毒理学：是现代毒理学的重要组成部分,是将毒理学讨论成果应用于外源化学物 质危害治理的应用科学；二 对化学物进行毒理学安全性评判和危急度评定是毒理学最重要的任务；三 良好试验室标准：是优良试验讨论标准的简称,是针对药品、食品添加剂、农药、化装品及其他医用物品的毒性评判制订的治理法规；价试验的治理；四 GLP的要点 1.机构负责人要全面履行职责；2.工作人员必需通过相应的意识训练和技能培训；3.建筑和设备、仪器必需正常爱护,良好运转；4.试验必需有明确的方案、方案、程序、标准；依据国际惯例, GLP专指毒理学安全性评5.试验必需按书面指令
41、进行：全部数据应有完好的记录和档案；6.终结报告必需精确反映和记录所采纳的方法和全部数据；7.独立和全过程的质量保证；五 标准操作规程SOP种类 受试物及对比物治理；设施内的仪器或设备的检修、修理；动物饲养设施的完善；试验动物的饲养及治理；试验动物一般体征的观看；试验动物操作、检查、测试及分析；濒死及死亡动物的处理；动物的解剖及尸体的解剖检验；标本的采集及识别；组织病理学检查；原始数据的治理；质量保证部门的任务；试验就业人员的健康检查；其他必要的事项；六 毒理学家在化学品治理中的作用名师归纳总结 - - - - - - -第 12 页,共 15 页精选学习资料 - - - - - - - -
42、- 1参加有关法律、法规的制订,供应技术支持和技术询问；2在现有化学物质中,提出基于健康和环境缘由需优先治理的化学品；3对化学品分类、分级、标签治理供应技术询问和技术支持；4在对优先化学品的卫生标准和环境标准制订中,通过进行动物体内试验、体外试验、人体讨论和流行病学调查等讨论,阐明其对人体健康的影响,确定剂量 全限值中起关键性作用；-反应关系,在制订安5对新化学物质和新产品依据有关法规、标准进行毒理学安全性评判,并参加其专业技术 评审；6对重要的环境污染物和化学品进行健康危急度评定；7参加化学事故的应急救援；七安全性评判： 是利用规定的毒理学程序和方法评判化学物对机体产生有害效应损耗、 疾 病
43、或死亡,并外推和评判在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全；安全性评判常用于：暴露可能是受掌握的情形中 新化学物或新产品的生产、使用许可和治理 八毒理学安全性评判的基本内容一毒理学试验前的预备工作二对新化学物毒理学试验项目三人群暴露资料九 对新化学物毒理学试验项目看分值答题 P247主要是测定 LD50、LC50或其近似值, 为其他试验的剂量设计供应参数,依据毒作用的性质、特点估量靶器官,并对受试物的急性毒性进行分级；有可能与皮肤、眼、黏膜接触的化学物仍要求进行皮肤、黏膜刺激试验、皮肤致敏试验、皮 肤光毒和光变态反应试验明白受试物与机体多次暴露后可能造成的潜在危害；一般为 14 天或 28 天