抗生素的药代及药效动力学特点.ppt

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1、抗生素的药代及药效动力学特点,药代动力学： 血清、组织和体液内的药物浓度随时间而发生的变化 药效学： 血清/组织/体液中药物浓度及其抗菌作用和毒性之间的关系,时间-血浆浓度变化曲线,传统抗生素的药代动力学特点,Amsden GW et al. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia, Pa: Churchill Livingstone; 2000:253-261.Reproduced with permission

2、. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.,这条时间血浆浓度变化曲线说明的是药代动力学的4个阶段吸收、分布、代谢和清除。大部分传统抗生素在数小时内被清除。,吸收 血清 排泄,传统抗生素的药代动力学,组织间隙,+/- 细胞,对传统抗生素来说，药物吸收入血，弥散到组织间液，极少甚至没有浸润到组织细胞。,传统抗生素（典型的-内酰胺类抗生素）的组织渗透性,Omnicef package insert. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2000.,由于传统的抗生素特征性地不

3、在细胞中蓄积，因此组织浓度一般都要比血清浓度低。以- 内酰胺类为例，组织/血清浓度比率低于1.1。,抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数,抗生素的药效学,24-hr AUC/MIC is correlated with outcome of infection, the magnitude required for success and MIC at which this occurs becomes the PD breakpoint,Antibiotic concentration,MIC,Time,抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数,抗生素的药效学,TMIC是预测体内内酰胺疗效的

4、主要PK/PD参数 TMIC达4050就可获85100细菌清除率 中性粒细胞减少动物模型 无PAE时， TMIC需达90100，故宜持续静脉滴注 有PAE时， TMIC需达5060，故必须多次给药方案,-内酰胺类,氨基糖苷类,浓度依赖性杀菌剂，有较长PAE（体外13h，体内10h） PK/PD参数 Cmax/MIC和AUC24/MIC 最佳参数值为Cmax/MIC= 812（药效学折点） 除心内膜炎患者、腹透/血透患者、大面积烧伤患者外，推荐每日1次给药,氟喹诺酮类,浓度依赖型杀菌剂，1.52.5h后效应 PK/PD参数 AUC24/MIC 最佳参数值（break point） G-细菌 AU

5、C24/MIC为125（24h期间平均AUC相当于MIC 5倍），临床治愈率80，细菌学治愈率82 SP AUC24/MIC为2532,大环内酯类,红霉素等老一代大环内酯类 PK/PD参数TMIC 最佳参数值TMIC 4050 希舒美等新一代大环内酯类 PK/PD参数 AUC24/MIC 最佳参数值 AUC24/MIC = 25,独特的药代，治疗的突破,希舒美的药代动力学,Peters DH et al. Drugs. 1992;44:750-799.,分子结构,希舒美为氮环内酯类抗生素是大环内酯类抗生素的衍生物 其分子式为 C38H72N2O12，分子量为748.001 希舒美为红霉素衍生物

6、，在红霉素内酯环中9a位置上的羰基被甲氨基取代2，并增加一个碳原子使希舒美成为15元环结构3。,通过这样的化学修饰，显著地改变了这些药物的化学、微生物学及药物动力学特性。,希舒美 药代动力学,Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1990;25(suppl A):73-82.,希舒美 药代动力学,血清浓度-时间曲线（成人单剂500mg口服）,摘自 Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1990;25(suppl):73-82.获准使用。请参见完整处方资料。,和传统抗生素不同，单剂500mg口服3天后血清仍然能测

7、到药物浓度。,Foulds G,et al.J Antimicrob Chemother 1990,25(Suppl A):73-82,健康志愿者，口服或静脉给予希舒美 500mg后的血清药物浓度曲线,希舒美 药代动力学,健康志愿者口服希舒美每日500mg，联服3天或第一天服用500mg，第2到5天服用250mg后的平均血清药物浓度,3-Day,5-Day,288,240,192,144,96,48,0,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,时间 (小时）,平均药物浓度 (mg/L),Data on file, Pfizer Inc,希舒美药代动力学,口服给药后，希舒美快速吸

8、收入血。,希舒美 药代动力学,Foulds G: J Antimicrob Chemother 1990; 25(Suppl A):73-82 Wildfeuer A: J Antimicrob Chemother 1993; 31(Suppl E);51-56 Hopkins S: Am J Med 1991;91:40s-45s,血清药物峰浓度0.4mg/l 多房室分布，下降缓慢,500mg，口服后,经小肠快速吸收 23小时血清浓度达峰值,年龄、抗酸药物不影响吸收 与食物同服不影响吸收,吸收后希舒美快速分布到组织中。,希舒美 药代动力学,希舒美不单单分布在组织间液，同时也在组织细胞内蓄积。

9、但是药物在细胞内不受限制。,希舒美同时也弥散到细胞外，回到组织间液和血流。 细胞、组织间液和血流之间的动力平衡使得组织内保持高而稳定的浓度。,Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50.,高而稳定的组织浓度,Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J Antimierob Chemother 1990;25 (Suppl A):73-82.,希舒美 500mg单

10、剂口服后组织和血清中药物浓度（SD）,希舒美 药代动力学,a:首次给药后24小时标本 b:首次给药后1012小时标本 c:首次给药250mg，bid，q12h d:单次给药500mg后19小时,健康成人口服 希舒美 500mg后的组织浓度,Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50.,希舒美 药代动力学,希舒美 500mg单剂给药后4天，各组织中浓度,Krohn K: Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868 Foulds G: Eur j Clin Microb

11、iol Infect Dis 1991;10:868-871,希舒美 药代动力学,内酰胺类和希舒美的组织穿透性（组织/血清比例）,希舒美 药代动力学,Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50. Omnicef package insert. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2000.,Krohn K: Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868 Foulds G: Eur j Clin Microbiol Infe

12、ct Dis 1991;10:868-871,希舒美 药代动力学,单剂给予希舒美500mg后,对希舒美组织浓度和组织半减期的分析为每日给药1次、疗程5天的方案(第1天500mg，第25天250mg)治疗常见感染提供了药物动力学的理论基础。 采用这种方案在最后1次给药后5天或更长的时间内，预期许多组织中药物浓度将大于2mg/kg，明显高于常见致病菌的MIC90 。,Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J Antimierob Chemo

13、ther 1990;25 (Suppl A):73-82.,希舒美 药代动力学,Baidwin DR, Wise R. Andrews JM, Ashby JP, Honeybourme D. Azithromycin concentrations at the sites of pulmonary Infection. Eur Respir J 1990;3:886-90.,希舒美 药代动力学,扁桃体 前列腺 子宫颈 血 清,2,5,10,20,50,0,0.01,0.05,0.1,0.2,0.5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10(天),1.0,浓度(mg/kg或mg/l),化脓性链

14、球菌(A组) 肺炎链球菌 卡他莫拉菌 沙眼衣原体 肺炎支原体,流感嗜血杆菌,嗜肺军团菌,MIC90,希舒美 500mg, 每日一次，连服3天,希舒美 药代动力学,Foulds G. et al.J Antimicrob Chemother.1990;25(suppl A):73-82,希舒美在呼吸道组织、肺泡巨嗜细胞中高浓度、长时间的持续存在,行选择性肺部手术病人使用希舒美后肺内各部位的药物浓度,希舒美 药代动力学,希舒美 12g口服后有关组织穿透性的药物动力学数据提示，药物在女性生殖器组织中的浓度高于主要病原体如：沙眼衣原体、解脲脲原体、淋球菌和杜克雷嗜血杆菌的MIC90。,组织浓度是血清浓

15、度的10-100倍 平均组织半衰期长达68小时，保证了临床治愈率,希舒美 药代动力学,Krohn K: Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868 Foulds G: Eur j Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:868-871,希舒美与-内酰胺类、传统大环内酯类和喹诺酮类不同，其体内分布容积更大，能从血清中迅速而广泛地进入细胞内室，在细胞、组织和血清房室之间形成一个动态平衡，并主要进入组织细胞内室，对于发挥其卓越的抗微生物活性具有重要意义,希舒美 独特的房室模型 ,优化体内分布,希舒美 药代动力学,体内的流

16、向模型,希舒美药代动力学,血清,吸收,排泄,血清,组织间隙,组织间隙,吞噬小体,溶酶体,细胞内,Gladue RP, Bright GM, lsaacson RE, Newborg MF. In-vitro and in-vitro uptake of aztthromycin (CP-62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at site of infection. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82.,希舒美迅速被多形核白细胞(PMNLs

17、)、单核细胞、肺泡巨噬细胞及纤维母细胞摄取，并在细胞内达到高浓度。,孵育2小时，希舒美在细胞内外浓度比,这一浓度明显高于常用抗微生物药物所能达到的浓度,希舒美 药代动力学,Gladue RP, Bright GM, lsaacson RE, Newborg MF. In-vitro and in-vitro uptake of aztthromycin (CP-62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at site of infection. Antimicrob Agents Chemot

18、her 1989;33:277-82.,希舒美迅速并持久在细胞内浓集,希舒美 药代动力学,巨噬细胞自发性释放 希舒美 比释放其他药物慢得多,Gladue RP, Bright GM, lsaacson RE, Newborg MF. In-vitro and in-vitro uptake of aztthromycin (CP-62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at site of infection. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-

19、82.,希舒美 药代动力学,给药1小时后人多型核中性粒细胞对抗生素摄取率比较,C:E:细胞内浓度/细胞外浓度,多型核中性粒细胞希舒美摄取率远高于其他抗生素,Hand WL,et al.Int J Antimicrob Agents 2001,18:419 Hand WL,et al.Antimicrob Agents Chemother 1993,37:2557,希舒美,希舒美 药代动力学,单核细胞中希舒美与克拉霉素浓度比较,500mg bid 10天,Amsden GW.Int J Antimicrob Agent 1999;11(Suppl 1):S7,希舒美 药代动力学,摄取 转移 噬菌

20、作用以及生物活性药物的释放,Retsema JA et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl E):5-16.,希舒美不只在组织细胞内蓄积，同时也在循环中的中性粒细胞和单核细胞中蓄积。 这些细胞迁移到感染的组织，吞噬细菌并杀死细菌。 在噬菌过程中，细胞内的药物释放出来，这一靶向药物传送系统进一步增强了感染部位的药物浓度。,希舒美 药代动力学,巨噬细胞摄取、储存、释放 希舒美 示意图,希舒美 药代动力学,Schentag JJ: Am J Med 1991;91:5s-11s,吞噬细胞对 希舒美 的转运作用,Schentag JJ and Ballo

21、w CH. Am J Med. 1991;91(suppl 3A):5S-11S; Pechre JC. Survival Strategies of Salmonella in Macrophages. In: Pechre JC, ed. Intracellular Bacterial Infections. Worthing, West Sussex, UK: Cambridge Medical Publications; 1996:29-34.,吞噬细胞移行至感染组织中,吞噬细胞在有细菌 生长处释放希舒美,细菌,含高浓度希舒美的溶酶体 与吞噬泡融合,希舒美 药代动力学,纤维母细胞和巨噬

22、细胞自发性释放希舒美是一个逐渐的过程。然而当细胞膜暴露于细菌时，吞噬细胞释放希舒美的量增加。 在已经有药物负荷的细胞内，吞噬金黄色葡萄球菌可诱导细胞于1.5小时内向胞外释放负荷量83%的药物，而未受刺激的细胞于相同时间内仅释放23%的药物。,Gladue RP, Bright GM, lsaacson RE, Newborg MF. In-vitro and in-vitro uptake of aztthromycin (CP-62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at site of

23、infection. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82.,希舒美 药代动力学,当细胞暴露于希舒美(50mg/ml)，并用乙酰十四烷酸佛波醇刺激，检测氧化爆发活性，结果未观察到过氧化氢的释放受抑制或四唑氮蓝减少，表明巨噬细胞的活性不受影响。,巨噬细胞内 希舒美浓度对细胞功能没有影响,Gladue RP, Bright GM, lsaacson RE, Newborg MF. In-vitro and in-vitro uptake of aztthromycin (CP-62,993) by phagocytic cells: possible

24、 mechanism of delivery and release at site of infection. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82.,希舒美 药代动力学,纤维母细胞 快速摄取,缓慢释放,转至吞噬细胞,杀灭细菌,Gladue RP: Antimicrob Agents Chemother 1990;34:1056-1060,纤维母细胞：希舒美的组织储存库！,希舒美 药代动力学,Gladus RP. Snider ME. Intracethdar accurruslation of azithromycin by cultured

25、 human fibrotriasts. Antimicreb Agents Chamother 1990; 34:1056-60.,希舒美迅速被人纤维母细胞摄取,希舒美 药代动力学,浓度,希舒美 药代动力学,Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J Antimierob Chemother 1990;25 (Suppl A):73-82.,希舒美 药代动力学,希舒美,希舒美,希舒美 药代动力学,50%以上的药物以原型从胆汁中排泄,希舒

26、美原型,脱甲基 希舒美,解离cladinose 水解德糖胺 糖苷配基环,脱甲基作用 希舒美衍生物,Hoepelman IM: Int J Antimicrob Agents 1995;5:145-167,希舒美 药代动力学,药物清除,轻中度肝肾功能损害者，治疗剂量无需调整！,希舒美,排泄,Mazzei T: J Antimicrob Chemother 1993;31(Suppl E):57-63 Foulds G: J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):73-82 Wildfeuer A: J Antimicrob Chemother 1993;31

27、(Suppl E):51-56,希舒美 药代动力学,生物转化/代谢,希舒美吸收后绝大部分在体内不被代谢。 如果代谢的话，去甲基化是主要的途径。 希舒美给药后并不抑制其自身的代谢，对代谢途径相同的茶碱也无影响。,Shepard RM, Fathner FC. Pharmacokinetics of azithromycin in rats and dogs. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):49-60. Amacher DE, Schoemaker SJ, Ratsema JA, Effects of zaithromycin and erythr

28、omycin on hepatic cytochrome P450 and associated enzymes in the rat. International Congress for Infections Diseases. Abstract 154. Montreal, Canada, July 15-20,1990.,希舒美 药代动力学,清除,通过粪便排泄是希舒美的主要清除途径。 希舒美原形从尿液中排泄是一个次要的清除途径。,Shepard RM, Fathner FC. Pharmacokinetics of azithromycin in rats and dogs. J An

29、timicrob Chemother 1990;25(Suppl A):49-60.,希舒美 药代动力学,抑菌剂和杀菌剂 主要依赖于 药物浓度 药物暴露持续时间 细菌种类 细菌密度以及生长速度 希舒美在体内杀菌活性已被证实包括下列病原 肺炎链球菌 金黄色葡萄球菌 流感杆菌,药效学 血清/组织/体液中药物浓度及其抗菌作用和毒性之间的关系,新大环内酯类对SP、HI 体外PAE（Sub-MIC浓度）,Organism Drug PAE(h) S. pneumoniae Roxithromycin 8.8 Clarithromycin 2.9 Azithromycin 4.7 H. influenza

30、e Roxithromycin 6.0 Clarithromycin 5.1 Azithromycin 8.0,Odenholt. Antimicro Agents Chemother 1995,39:221,决定 希舒美 药效的关键因素是AUC/MIC 更为关键是超过MIC的AUC/MIC 希舒美 进入血液后，由白细胞摄取、化学趋化至感染部位并释出；同时吞噬细胞吞噬病原菌后胞内 希舒美 极高 500mg/d3d后，第1、2d外周血中性/单核细胞 希舒美 浓度10mg/L 感染部位高组织浓度是很关键的：希舒美单剂500mg口服后，其组织浓度所有CARTIs病原菌（包括SP）MIC至少8天（Fo

31、ulds G et al. J Antimicro Chemotherapy，1990，25(SA) 73-82）；可达17mg/L（Baldmin DR, et al. Eur Respir J, 1990, 3 : 886-890）,希舒美 药效学,Amsden GW认为： 口服大环内酯类折点判定标准应为48mg/L （目前NCCLS标准为：R1mg/L） 口服希舒美折点判定标准应为32mg/ （目前NCCLS标准为HI：S4mg/L） （目前NCCLS标准为SP：R 2mg/L） 抗生素耐药与抗生素不合理使用有关，临床医生关注抗生素有效性同时应关注延长抗生素使用寿命,评价希舒美折点的争论

32、,体外药敏试验的局限性,体外药敏结果和临床治疗结局不一致 缺乏（/也很难进行）多中心、双盲、随机、对照的大样本的不同程度耐药的SP感染使用大环内酯类的研究报告 体外药敏试验的标准化，仅根据纸片法R-I-S是不全面的，应该报告MIC50 、MIC90、MIC均值 体外药敏试验的标准化操作 药敏试验不能在5CO2环境下进行，否则CO2降低PH值，使希舒美对SP MIC值升高2倍以上,体外药敏试验的局限性,体外培养基中加入50人血清可使希舒美MIC90降低26个对倍稀释度，这一事实在评价希舒美低血清浓度时必须考虑 希舒美的组织穿透力受血清浓度驱动，更受白细胞趋化驱动 白细胞趋化达感染部位，释放药物同

33、时吞噬病原菌，在白细胞内清除细菌 体内疗效要考虑宿主防御功能和希舒美的免疫增强作用,与-内酰胺类和氨基糖苷类不同，希舒美的MIC值必须与感染部位和吞噬细胞内的药物浓度相比较，才能判断其是否对病原菌有效 根据希舒美的药代动力学特点，有国外专家提出：如果以32mg/L作为其药敏临界浓度标准，那么临床医师就能更合理地选择抗生素，使疗效最优化,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1999) 44,1-6,评价希舒美体内活性要考虑感染组织高浓度,希舒美在健康志愿者肺上皮衬液中浓度高，但组织穿透度很小，关键是健康人肺组织内并无白细胞存在。一旦存在炎症，存在白细胞，

34、希舒美浓度即会戏剧性升高 细胞内希舒美峰值浓度80mg/L，口服12天后仍可达2040mg/L 由于希舒美在感染部位有效性，Amsden GW认为（J Antimicro Chem, 1999, 44 : 1-6）其对大部分CAP病原菌是有效的，包括肺链，只要MIC1632mg/L，事实上，希舒美可以有效治疗MIC90达816mg/L鸟分支杆菌感染,评价希舒美体内活性要考虑感染组织高浓度,临床疗效的重要性,Chest 1999;116:535-538,评价希舒美体内活性要考虑感染组织高浓度,青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)和多重耐药肺炎链球菌(MDRP)引起的社区获得性肺炎患者用大环内酯类抗生

35、素治疗取成功，表明对这些患者的治疗建议不应当仅仅根据体外实验室结果，而应当根据临床实践的结果。 NCCLS每年修订折奌判定标准主要就是根据临床实践。,肺炎、蜂窝组织炎等组织感染需要抗生素在感染部位达到治疗浓度，持续高于MIC值的抗生素组织浓度在决定临床疗效方面的意义比血清峰浓度更重要,The American Journal of Medicine Volume 91(suppl 3A) Chest 1999;116:535-538,评价希舒美体内活性要考虑感染组织高浓度,独特的药代动力学和药效学特性，在体内感染局部形成高药物浓度 在感染部位细菌暴露于高浓度的希舒美时，希舒美可呈杀菌作用 希舒美最佳的抗菌活性取决于最大的AUCMIC比值 预测其疗效，应以组织中和吞噬细胞中的AUC为依据,Data on file,Pfizer Inc,总结,