抗栓药物基本知识.ppt

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1、,常用抗栓药物 基本知识,动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主 静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝血因子为主，指南中也不推荐抗血小板治疗。 附壁血栓：（心房心室中）血栓较大比较复杂 未形成血栓时危险度低，以预防为主，治疗以抗血小板为主 已形成血栓时危险度高，治疗以抗凝血因子为主要措施,抗栓药物抗栓治疗主要针对凝血酶和血小板两个环节，动脉血栓的防止应以抗血小板为主。静脉血栓的防治主要针对凝血酶。 一 抗凝药物分类 间接凝血酶抑制剂 普通肝素、低分子肝素，激活抗凝血酶 直接凝血酶抑制剂 重组水蛭素及其衍生物 凝血酶生成抑制剂 因子a、a、抑制

2、剂等,重组内源性抗凝剂 活化的蛋白C、抗凝血酶等 凝血酶受体拮抗剂 凝血酶受体拮抗肽 维生素K依赖性抗凝剂 华法林 去纤维蛋白原制剂 去纤酶,二 抗血小板药物分类 环氧化酶抑制剂 阿斯匹林 联合的TXA2合成酶抑制剂和前列腺素内过氧化物受体拮抗剂 血小板GPb受体拮抗剂 血小板ADP受体拮抗剂 氯吡格雷 血小板GPb/a受体拮抗剂 替罗非班 其它,抗凝药物,1、肝素Heparin 改变抗凝血酶III的构造 抑制凝血因子IIaI、Xa、Xa 抑制凝血酶的生成和活性 用法：500u或70u/kg，使APTT维持在正常值1.5-2.0倍,药理作用,1、抗凝血： （1）增强抗凝血酶3与凝血酶的亲和力，

3、加速凝血酶的失活； （2）抑制血小板的粘附聚集； （3）增强蛋白c的活性，刺激血管内皮细胞释放抗凝物质和纤溶物质。 2、抑制血小板，增加血管壁的通透性，并可调控血管新生。 3、具有调血脂的作用。 4、可作用于补体系统的多个环节，以抑制系统过度激活。与此相关，肝素还具有抗炎、抗过敏的作用。,药代动力学,口服不吸收，皮下、肌内或静注吸收良好。但80%肝素与血浆白蛋白相结合，部分被血细胞吸附，部分可弥散到血管外组织间隙。 分子量较大，不能通过胸膜、腹膜和胎盘组织。 主要在网状内皮系统代谢，肾脏排泄，其中少量以原形排出。静注后其排泄取决于给药剂量。当1次给予100、400或800U/kg时，t1/2分

4、别为1小时、2.5小时和5小时。慢性肝肾功能不全及过度肥胖者，代谢排泄延迟，有蓄积可能； 起效时间与给药方式有关，静注即刻发挥最大抗凝效应，但个体差异较大，皮下注射因吸收个体差异较大，故总体持续时间明显延长。血浆内肝素浓度不受透析的影响。,2、低分子肝素（LMWH),抗凝血因子Xa活性，抑制凝血酶的生成 抗Xa活性作用强，生物利用度高，半衰期长，出血少 不必检测APTT,抗凝药物,药代动力学,药代动力学参数的研究是根据血浆中抗凝血因子a活性的改变来进行的。 生物利用度：皮下注射后，低分子肝素很快吸收并且可以达到近100%吸收。在使用后约3小时达到血浆峰值。 分布：低分子肝素中抗凝血因子a活性的

5、半衰期较普通肝素长，大约为3.5小时。而抗凝血因子a的活性同抗凝血因子a相比，在血浆中消失的很快。 清除：主要通过肾脏以少量代谢的形式或原形清除。,低分子肝素与普通肝素,疗效 清除 用药 剂量 监测 副作用 LMWH + 肾脏 皮下 体重 否 少 UFH + 内皮/吞噬 静脉 APTT 是 多,低分子肝素取代普通肝素,NSTE ACS STE ACS PCI VTE,+,+,+?,+,STEEPLE,安全常用华法林,华法林属于一种口服维生素K拮抗剂。目前一般应用国际正常比值（INR）作为华法林的剂量标准。近年多项大规模临床研究的华法林剂量均呈下降趋势。 目前推荐2.0-3.0INR这样一个较低

6、给药剂量的参考指标，同样可以起到抗凝疗效，并可使出血危险性大大降低。,房颤 治疗和预防深静脉血栓 预防心脏瓣膜置换术后栓塞 心梗 预防肺栓塞,华法林常见适应症,华法林药动学-吸收,口服后吸收迅速，Tmax 0.34h，7296 h抗凝作用起效最大，抗血栓形成则需6d起效 单剂量给药作用时间1.25d，多剂量给药作用时间1.45d 停药后抗凝作用仍持续45d,药动学,蛋白结合率为99% Vd 0.110.2 L/kg 原形药物消除T1/2 2060h 经肝代谢，肝细胞微粒体酶使之羟基化成为无活性的化合物，进入胆汁，重吸收，经肾由尿排出 可通过胎盘，经乳汁分泌，但为非活性形式,影响华法林的药物和食

7、物,证据类型 I类 增强：酒精（如合并肝脏疾病），胺碘酮，促进合成代谢的类固醇，西米替丁，安妥明，磺胺甲基异恶唑，红霉素，氟康唑，异烟肼（600mg/d）, 甲硝唑, 咪康唑, 奥美拉唑, 保泰松, 炎痛喜康, 普罗帕酮, 普萘洛尔, 苯磺唑酮 抑制：巴比妥酸盐，立痛定，利眠宁，消胆胺，灰黄霉素，乙氧萘(胺) 青霉素，利福平，硫糖铝，富含维生素K的食物，大量食用酪梨 无作用：酒精，制酸剂，阿替洛尔，丁尿胺，依诺沙星，氟西汀，痛力克，美托洛尔,证据类型 II类 增强：扑热息痛，水合氯醛, 环丙沙星，右丙氧芬，双硫醒，依曲康唑，奎尼丁，苯妥英，它莫西芬，四环素，流感疫苗 抑制：双氯青霉素 无作用：

8、布洛芬，酮康唑,影响华法林的药物和食物,证据类型 III类 增强：阿司匹林，双异丙吡胺，5-氟尿嘧啶，酮基布洛芬，洛伐他汀，莫雷西嗪，萘啶酸，氟哌酸，氧氟沙星，丙氧酚，奇诺力，甲苯酰吡酸钠，局部用的水杨酸盐类 抑制：硫唑嘌呤，环孢霉素A， 芳香维甲酸，曲唑酮,影响华法林的药物和食物,证据类型 类 增强：头孢菌素，先锋霉素，,吉非罗齐，肝素，消炎痛，磺胺异恶唑 无作用：地尔硫卓，烟草，万古霉素,影响华法林的药物和食物,食物：主要是富含K的食物会影响，如猕猴桃、青豌豆、卷心菜、韭菜、菠菜、生菜、西柚汁、奶酪、蛋黄和动物内脏,影响华法林的药物和食物,华法林的副作用,最常见的副作用是出血，如皮肤出血、

9、鼻衄、牙龈出血、胃肠道出血等，重者可有脑出血。一般很少有临床重要出血。稍高而无出血，华法林可减量或继续观察。如有明显皮肤黏膜出血，应停用华法林。严重出血者不仅立即停用华法林，还应同时酌情给予、新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物等。,阿司匹林 (Aspirin),药理作用： 抑制血小板的第二相聚集。 1.抑制环氧酶，阻碍AA衍变为TXA2。 2.抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶。 3.抑制内源性ADP、5-HT等释放。,阿司匹林用量,临床情况 每日最小有效剂量（MG） 心血管高危、男性 75 高血压 75 稳定性心绞痛 75 不稳定心绞痛* 75 AMI 160 TIA或缺血性卒中 50 严重颈动

10、脉狭窄 75 急性缺血性卒中* 160 *没有发现更大剂量能使危险进一步降低,急性心肌梗死 心肌梗死后二级预防 心绞痛 冠脉血管重建术（搭桥、支架） 短暂性脑缺血发作（）、可逆性缺血性脑疾病 （）和卒中后二级预防 透析患者动静脉分流,肯定有益：,心 血 管 意 外,阿司匹林适应症,每天服用 ， 心梗的发生 率将下降 。,预防性应用， 降低心脑血管 事件发生率,其益处已由 经ISIS-2研究证实,其益处已由 多个随机临 床试验证实,减少术后并发症和死亡率,口服后，阿司匹林在胃、十二指肠快速吸收，并在1520分钟内达到血浆峰值水平，其抑制血小板作用维持4060分钟。但由于其抑制血小板作用的不可逆性

11、，故作用可维持在血小板的整个生存期（72天）。其肠溶片可使血浆峰值水平时间延迟，故使抑制血小板作用时间延长。 循环半衰期约20分钟 本品主要在肝脏代谢，由肾脏排泄，当与碳酸氢钠同服时，游离型药物排泄增加，血浆药物浓度降低，则药物作用时间缩短。,阿司匹林药动学,胃肠道反应：表现为恶心、呕吐、腹痛，大剂量长期服用可引起胃炎、隐性出血、加重溃疡形成和消化道出血等。 过敏反应 ：可出现荨麻疹，粘膜充血、哮喘等 凝血障碍：大剂量长期服用，可抑制凝血酶的合成，增加出血倾向。,阿司匹林常见不良反应,水杨酸反应 ：长期大量应用本品可产生 慢性水杨酸盐中毒的表现，出现头痛、眩晕、耳鸣、视听力减退、嗜睡、出汗等。

12、 对肝、肾功能影响 ：长期应用本品治疗的幼年性关节炎患儿和系统性狼疮的成年患者，肝功能有改变。,阿司匹林常见不良反应,阿司匹林过敏 哮喘 血友病 胃肠道出血、消化性溃疡及其它胃肠道或泌尿生殖道潜在出血的病人。,绝对禁忌症,慢性心肾功能不全 肾结石 肝硬化 缺铁性贫血 痛风 围手术期,相对禁忌症,支架搭档氯吡咯雷 氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，通过不可逆地修饰血小板二磷酸腺苷（ADP）受体起作用，引起糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化；阻断活化血小板的扩增，抑制其它激动剂诱导的血小板聚集，因此可全面抑制血小板聚集。 其适用于血管支架植入术后、有过近期发作的中风、心肌梗塞和确诊外周动脉疾病的

13、患者，该药可减少动脉粥样硬化性事件的发生（如心肌梗塞、中风和血管性死亡）。,【氯吡格雷】,【氯吡格雷】,作用机制： 1、选择性地与血小板表面ADP受体P2Y12结合，而不可逆地抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集。 2、抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集。 临床评价： A 抗血小板作用等于或略大于阿司匹林； B 起效慢, 偶可引起粒细胞减少和血栓性血小板减少性紫癜(TIP)等严重不良反应.,1. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777.,【氯吡格雷】,药代动力学 吸收(口服): 快速，不受食物或者抗酸药物影响 代谢: 快速肝脏代谢 半衰期: 8小时(

14、但对于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的寿命大约为710天) 排泄: 5天后50%出现在尿中，46%通过大便 标准剂量: 75mg每天一次 负荷剂量300mg能快速起作用 3小时内提供全部的抗血小板效果,临床应用ASA期间不能防止患者发生血栓并发症，或实验室检查发现ASA对血小板的一种或多种功能没有抑制性的影响。 心衰患者中ASA抵抗发生率56% 稳定性心绞痛患者ASA抵抗发生率29.2% 急性心梗患者ASA抵抗发生率35-40%,阿司匹林抵抗定义,（1）外源性因素。如吸烟，运动和精神压力导致去甲肾上腺素水平增高，非甾体类抗炎药的竞争抑制作用，ASA剂量不足，血小板寿命短、更新过快等。 （2

15、）内源性因素。如COX-2未被抑制，COX-1的多态性，有核细胞中新生的COX-1未被抑制，自由射线等非酶途径导致花生四烯酸过氧化，脂氧酶活性增强导致12羟花生四烯酸生成增加，磷脂酶A2多态性等。,阿司匹林抵抗机制,阿司匹林抵抗的识别 血小板聚集率测定 Platelet Function Analyzer( PFA)-100 血小板血栓素生成测定 血小板表面抗原测定,氯吡格雷抵抗,用药后ADP诱导的血小板聚集率降低值小于基础值的10%，或血小板受体（P选择素）阳性率在用药后降低不超过10%。 氯吡格雷抵抗的发生率约在5%35%之间。,可能与细胞色素P450(CYP)3A4活性下降、ADP P2

16、Y12受体多态性、磷脂酶A2多态性，以及P2Y12下游信号转导途径缺陷等因素有关。,氯吡格雷抵抗的机制,ASA和氯吡格雷抵抗的处理方法,一、加大药物剂量: 药物抵抗的发生率与抗血小板药物的剂量有关。 二、换用其他药物。,ASA可改用氯吡格雷 西洛他唑( Cilostazol )：磷酸二脂酶抑制剂，使TXA2/ADP减少 安步乐克：5HT受体抑制剂 华法令：凝血酶抑制剂 延长LMWH GPIIb/IIIa受体拮抗剂 戊糖(Fondaparinux Arixtra)：Xa因子抑制剂 Ximelagatran：直接凝血酶抑制剂,GPb/a是血小板聚集的最后的共同途径，因此GPb/a拮抗剂是最强的抗血

17、小板药。,GPIIb/IIIa受体拮抗剂,GPIIb/IIIa受体拮抗剂,1.单克隆抗体，Abciximab（阿昔单抗），最早应用于临床的GPIIb/IIIa受体拮抗剂，是GPIIb/IIIa受体的单克隆抗体，通过占据受体的位置而阻断血小板聚集反应。 2.肽类抑制剂，Eptifibatide（依替非巴肽），是一类含有GPIIb/IIIa受体识别序列的低分子多肽。 3.非肽类抑制剂，静脉的Tirofiban（替罗非班），是肽衍生物，其药理性质与埃替非巴肽相似。,作用机制： 阻断或妨碍GPIIb/IIIa受体与纤维蛋白原等配体的特异性结合，有效的抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集，防止血栓形成，

18、从而达到抗血栓的目的。 临床评价： 直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，作用最强，最直接，最昂贵的抗血小板制剂。,GPIIb/IIIa受体拮抗剂,.能使术后急性缺血事件的发生率下降，急性事件包括急性心梗，死亡，紧急血管重建术等。 2.三种b/a受体拮抗剂在中的作用均已得到全面评价。其中阿昔单抗能使术后天内主要心血管事件下降，而依替巴肽和替罗非班可使之下降。 .虽然所有患者应用b/a受体拮抗剂都能获益，但获益最大的是肌钙蛋白阳性或是合并糖尿病的高危患者。,GPIIb/IIIa受体拮抗剂相关共识,GPIIb/a受体拮抗剂相关共识,.b/a受体拮抗剂对各种操作都是有益的。 .b/a受体拮抗剂带来的临床

19、益处的大小与其抑制血小板聚集的程度相关，剂量是决定其临床效果的重要因素。 .b/a受体拮抗剂和过量的普通肝素合用可能会增加患者出血的危险性。,应用建议,接受PCI治疗的中、高危UA/NSTEMI和STEMI患者建议使用 UA/NSTEMI，保守治疗患者：可以使用但证据不足，建议选择替罗非班，但是不建议使用阿昔单抗 STEMI溶栓治疗患者, 不推荐使用,希望之星利伐沙班,利伐沙班（商品名Xarelto）是全球第一个口服Xa因子直接抑制剂。在凝血级联反应中，无论是内源性还是外源性途径，Xa因子均在凝血反应中发挥关键作用。利伐沙班通过高度选择性直接抑制Xa因子可终止凝血酶爆发式生成。口服给药的利伐沙

20、班吸收迅速，给药后24小时即达到血药浓度峰值，与食物同服不受影响；10mg利伐沙班绝对生物利用度接近100；药代动力学研究表明，利伐沙班可每日一次给药；治疗窗宽，无需常规凝血功能监测；无需根据年龄、性别、体重和种族调整剂量。,【溶栓药物】,激活纤溶酶原形成纤溶酶，使纤维蛋白降解，溶解已经形成的纤维蛋白血栓，同时降解纤维蛋白原。 第一代 尿激酶、链激酶 第二代 组织型纤溶酶原激活剂 第三代 r-PA、TNK-tPA,溶栓药物及分类,溶栓剂简介(第一代),链激酶（SK） 由C组溶血性链球菌产生 半衰期1033分钟 需与纤溶酶原结合后才可激活纤溶酶原（间接激活作用） 用法：150万U，60分钟静滴

21、抗原性，过敏反应，低血压 FIB非特异性：血液循环（血浆）及血栓处纤溶酶原,溶栓剂简介(第一代),尿激酶（UK） 肾脏产生，可从尿中提取 血管内皮细胞可产生uPA，因而无抗原性 非特异性纤溶激活剂 用法：2.2万U/kg，30分钟静滴,溶栓剂简介（第二代）,组织型纤溶酶原激活剂(t-PA, rt-PA) 人血管内皮合成 丝氨酸类蛋白酶 与纤维蛋白结合时活性加强（特异性） 半衰期短：5分钟 加速给药法：100mg，67头30分钟，33后60分钟,第二代溶栓剂有4个缺点： 190 TIMI 3级只有50，(1540不能早期再灌注) 2获此前向血流平均约需45 310左右的再堵率(5-25%) 4颅

22、内出血并发率0.3-0.7% 溶栓治疗者的死亡率并不降低于未溶栓者的50以上。,溶栓剂简介（第三代）,重组组织型纤溶酶原激活剂（rPA） 半衰期15分钟 给药法：静推，1000万U，两次，间隔30分钟 比t-PA更快恢复血流,溶栓剂给药途径,冠脉内给药：适于SK或UK非选择性溶栓药，可减少剂量 SK：2万U冲击，24千U/分，再通后减半维持1小时，总量2550万U UK：4万U冲击，8千U/分，再通后减半维持1小时 静脉用药 适于所有纤溶剂 非选择性溶栓药SK或UK引起体循环纤溶现象 纤维蛋白原小于100mg每分升易出血,溶栓治疗的适应症,AMI持续疼痛30分钟 心电图：ST段相邻两导联抬高0

23、.1mv；新出现左束支阻滞 症状出现时间：最好6小时，次之612小时。12小时依情况定 再灌注越早越好,溶栓治疗的适应症,左倾 非常早期的AMI(75岁者 212h者 3束支阻滞者(诊断AMI有疑问) 4高血压或短暂心肺复苏者 目前认为：大多数这类患者可进行溶栓治疗。,溶栓禁忌证,绝对禁忌证：(1)活动性内出血；(2)近期自发性颅内出血。 相对禁忌证：(1)2周内的大手术、分娩、器官活检或不能以压迫止血部位的血管穿刺；(2)2个月内的缺血性中风；(3)10d内的胃肠道出血；(4)15d内的严重创伤；(5)1个月内的神经外科或眼科手术；(6)难于控制的重度高血压(收缩压180mmHg，舒张压11

24、0mmHg)；(7)近期曾行心肺复苏；(8)血小板计数低于100 109/L；(9)妊娠；(10)细菌性心内膜炎；(11)严重肝肾功能不全；(12)糖尿病出血性视网膜病变；(13)出血性疾病；(14)动脉瘤；(15)左心房血栓。,溶栓过程中注意事项,争分夺秒，越早越好 迅速询问病史，有无禁忌症 应常规检查血常规，血型，活化部分凝血激酶时间(APTT)，肝、肾功能，动脉血气，超声心动图，胸片，心电图等作为基线资料，用以与溶栓后资料作对比。 溶栓过程中密切观察症状和体征变化 查心肌酶变化（10小时后2小时一次） 备血，向家属交待病情，签署知情同意书。,溶栓再通临床标准,ST段2小时内或其间每半小时

25、下降50 胸痛2小时缓解70以上 2小时内出现再灌注心律失常伴低血压 酶峰提前：CKMB14小时；CK16小时,溶栓再通标准,再通冠造标准 TIMI 0级：无造影剂通过 TIMI 1级：有造影剂通过病变 TIMI 2级：可充盈整根血管，但血流慢 TIMI3级：可充盈整根血管，血流正常。,溶栓治疗副作用,溶栓的最大副作用(危险)是出血(约2%-5%)，但更大的危险是溶栓失败(约35%-55%) 多个研究表明，越有效的溶栓剂，出血并发症亦越多 颅内出血的发生率：SK：0.1-0.4%, tPA家族:0.6-1.2%，23倍于前者 易出血影响因素：年龄、剂型、女性、消瘦,溶栓治疗的辅助治疗,辅助治疗

26、的目的：加速溶栓，克服溶栓抵抗及防止再堵。特别是后者。 再堵的原因：血管痉挛、血小板聚集、凝块结合的凝血酶，部分溶解的凝块，和破裂斑块的致血栓活性，严重残余狭窄，高剪切力，溶栓剂的促凝及激活血小板活性。溶栓后破裂斑块暴露，露出的自由凝血酶产生更多的凝血酶刺激血小板聚集，分泌血管收缩物及PAI1对抗溶栓 溶栓剂激活上述过程再堵,溶栓治疗的辅助治疗,溶栓过程中，抗血小板和抗凝是必要的辅助手段 阿司匹林已证明有效 而肝素效果尚有争议增加出血并发症 低分子肝素正在研究当中,亦有争议，II期临床证实其比普通肝素再通率高，再堵率低，正待III期证实，,溶栓治疗的辅助治疗,GPb/IIIa受体抑制剂：再通率

27、高，但出血并发症高 目前临床证据表明，GPIIb/IIIa拮抗剂(Reopro)半量溶栓剂(rt-PA,rPA)不仅增加再通率而且改善组织灌注，并且易化介入治疗。2个大型临床试验（3期）正在验证其有效性和安全性(GUSTO-IV AMI and ASSENT-3),溶栓治疗的局限性,尽管溶栓治疗已有较大进展，但充分而满意的再灌注率，即使用最好的药物，90分钟内TIMI 3级血流者不超过60，而颅内出血发生率在1左右，严重出血并发症在5左右,与溶栓有关的介入治疗的概念,直接PCI (Primnry PCI): 不进行溶栓而直接PCI 补救性PCI (rescue PCI ): 溶栓失败者紧急行PCI， 前壁梗死可能更有益，对无症状下壁AMI者可能无益。 即刻PCI：溶栓成功后立即对严重残余狭窄行PCI，目前资料显示无益处 延迟PCI：溶栓后27天对具有残余狭窄病变进行的PCI， 安全，可改善左室功能，对仍有缺血证据或多支病变者可能更有益。,