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1、从重症感染治疗看碳青霉烯进展从重症感染治疗看碳青霉烯进展现在学习的是第1页，共42页内容内容现在学习的是第2页，共42页现在学习的是第3页，共42页重症（院内）感染重症（院内）感染 医院获得性肺炎和脓毒血症是重症监护病房医院获得性肺炎和脓毒血症是重症监护病房(ICU)(ICU)最最常见、最严重的感染，死亡率很高。常见、最严重的感染，死亡率很高。 HAPHAP是死亡率和病死率的重要原因（是死亡率和病死率的重要原因（2020）。）。 虽然重症医学有了进步，但严重败血症的死亡率仍高达虽然重症医学有了进步，但严重败血症的死亡率仍高达303050%50%。 医院获得性肺炎和严重脓毒血症的医院获得性肺炎和
2、严重脓毒血症的不恰当治疗不恰当治疗增加死亡增加死亡率。率。Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.Kollef MH. Chest 1999;115:462-474.Ibrahim EH et al. Chest 2000;118:146-155.Richards MJ et al. Crit Care Med 1999;27:887-892.Van der Poll T. Lancet Infect Dis 2001;1:165-174.Bernard GR et al. N Engl J Med 2001;344:699-
3、709.现在学习的是第4页，共42页“一开始就控制它” 早期有效治疗的重要性，治疗不及时将导致患者发病率及死亡率增加 在抗生素抵抗增加时尤显重要：耐药肺炎链球菌、社区获得性及医院性获得性甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌、超广谱内酰胺酶耐药菌、多重耐药菌ATS-IDSA 指南指南, AJRCCM 2005;现在学习的是第5页，共42页达成共识的重症感染抗生素治疗模式降阶梯治疗降阶梯治疗初始适当经验治疗初始适当经验治疗重视适时降级重视适时降级应用应用最广谱抗生素最广谱抗生素改善预后改善预后( (降低死亡率，预防器官功能障碍，缩短住院时间降低死亡率，预防器官功能障碍，缩短住院时间) )针对病原学和临床情况
4、缩窄抗菌谱针对病原学和临床情况缩窄抗菌谱减少耐药发生，提高成本效益比减少耐药发生，提高成本效益比现在学习的是第6页，共42页降阶梯治疗适用的患者降阶梯治疗适用的患者 HAP VAP 菌血症 严重败血症 重症社区获得性肺炎 脑膜炎现在学习的是第7页，共42页 与治疗有效者相比与治疗有效者相比 起始治疗失败者的起始治疗失败者的并发症并发症（58%vs24%58%vs24%） 起始治疗失败者的起始治疗失败者的总体死亡率总体死亡率（27%vs4%27%vs4%） 起始治疗失败者并发症和总体死亡率起始治疗失败者并发症和总体死亡率均明显升均明显升高（高（P P0.0010.001）起始治疗至关重要起始治疗
5、至关重要Arch Intern Med.2004:164:502-508现在学习的是第8页，共42页起始治疗失败的危险因素起始治疗失败的危险因素 起始治疗失败的独立性因素 年龄（65岁）（OR，0.35） 革兰阴性菌肺炎革兰阴性菌肺炎（OROR，4.344.34） 肺炎严重性指数评分（PROT) 90（OR，2.75） 军团杆菌肺炎（OR，2.71）、 不规范抗生素治疗不规范抗生素治疗（OROR，2.512.51） 多发大叶性肺炎（OR，1.81）Arch Intern Med.2004:164:502-508现在学习的是第9页，共42页ICU起始不适当治疗对重症起始不适当治疗对重症HAP或败
6、血症患者或败血症患者死亡率死亡率*的影响的影响0%20%40%60%80%100% Luna, 1997（VAP）Ibrahim, 2000（血行感染）（血行感染）Kollef, 1998Harbarth, 2003 （血行感染）（血行感染）Rello, 1997Alvarez-Lerma, 1996 (HAP）起始适当治疗起始不适当治疗Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394.Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.Rello J et al. Am J Respir Crit Ca
7、re Med 1997;156:196-200.死亡率死亡率Valles, 2003 （血行感染）（血行感染）24.7%91%37%38%15.6%33.3%60.8%28.4%61.9%24%39%63%31%16.2%*死亡率是指粗死亡率或感染相关死亡率Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420.Ibrahim EH at al. Chest 2000;118:146-155.Harbarth S et al. Am J Med 2003;115:529-535.Valles J et al. Chest 2003;123:1615-1624.现在学习的
8、是第10页，共42页HAP、VAP以及以及HCAP起始经验性抗生素治疗原则起始经验性抗生素治疗原则HAP、VAP或或HCAP疑似（所有严重疾病）疑似（所有严重疾病）迟发（迟发（5天）或天）或具有多重耐药（具有多重耐药（MDR）病原菌危险因素）病原菌危险因素否否是是窄谱抗生素治窄谱抗生素治疗疗针对针对MDR病原菌的广谱病原菌的广谱抗生素治疗抗生素治疗ATS-IDSA 指南指南, AJRCCM 2005;现在学习的是第11页，共42页2005 ATS 指南指南HAP、HCAP和和VAPMDR的危险因素的危险因素ATS-IDSA 指南指南, AJRCCM 2005;现在学习的是第12页，共42页选择
9、起始适当治疗应考虑的因素选择起始适当治疗应考虑的因素患者资料：患者资料：- 有无危险因素有无危险因素- 严重程度严重程度- HAP或或VAP发生时间（住院时间）发生时间（住院时间）- 既往抗生素使用既往抗生素使用区域微生物学和细菌耐药模式区域微生物学和细菌耐药模式 药物代动力学和药效学药物代动力学和药效学正确的抗生素剂量和疗程正确的抗生素剂量和疗程获取最佳疗效的给药间隔获取最佳疗效的给药间隔应用可穿透感染部位的制剂应用可穿透感染部位的制剂联合治疗的必要性联合治疗的必要性预期的临床转归预期的临床转归 Karam, George H, et al. Crit Care Med 2003; 31（2
10、）:648650 Schentag JJ, et al. Clin Infect Dis 1998, 26:1204-1214. Young RJ, et al. J Antimicrob Chemother 1997, 40:269-273现在学习的是第13页，共42页这个病人是不是肺炎？这个病人是不是肺炎？呼吸系统症状老年病人神志不清CXR automated chest radiograph Emerg Med Clin N Am 26 (2008) 389411CXR脓血症脓血症支气管炎支气管炎哮喘哮喘COPDCOPD心肌梗死心肌梗死充血性心衰充血性心衰肺栓塞肺栓塞CNS CNS 疾病
11、疾病肿瘤等肿瘤等肺炎注意患者原有基础疾注意患者原有基础疾病的恶化病的恶化注意：充血性心衰、急性心注意：充血性心衰、急性心肌炎以及发热肌炎以及发热现在学习的是第14页，共42页CAP、HCAP、 HAP和和VAP病死率比较病死率比较Chest. 2005;128:3854-3862P0.05P0.0001P0.0001现在学习的是第15页，共42页CAP HCAP HAP和和VAPCAPHCAPHAP/VAP发病率，死亡率发病率，死亡率多重耐药菌感染多重耐药菌感染Clinical Infectious Diseases 2008; 46:S296334现在学习的是第16页，共42页院院内获得性肺
12、炎的致病菌分布内获得性肺炎的致病菌分布热带医学杂志热带医学杂志20052005年年0606期期革兰阴性菌主要为：革兰阴性菌主要为：铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌19.1%19.1%克雷伯菌克雷伯菌15.5%15.5% 大肠杆菌大肠杆菌11.3%11.3%现在学习的是第17页，共42页18医院内肺炎病原医院内肺炎病原现在学习的是第18页，共42页晚发、晚发、MDR危险因素和所有重症肺炎经验治危险因素和所有重症肺炎经验治疗建议疗建议MDR 铜绿（铜绿（PA） 产产ESBL肺克肺克 不动杆菌不动杆菌抗抗PA头孢（头孢吡肟、头孢他啶头孢（头孢吡肟、头孢他啶 ），或抗），或抗PA碳碳青霉烯类青霉烯类，或，或-
13、内酰胺内酰胺/酶抑制剂酶抑制剂 （ 哌拉西林哌拉西林-他他唑巴坦）唑巴坦） +抗抗PA-氟喹诺酮氟喹诺酮 类（环丙、左氧），或氨基糖甙类（环丙、左氧），或氨基糖甙 （阿米卡星、庆大、妥布）（阿米卡星、庆大、妥布） MRSA利奈唑胺或万古霉素利奈唑胺或万古霉素 军团菌军团菌MAL或或FQsAJRCCM 2005；171：388现在学习的是第19页，共42页碳青霉烯是重症感染碳青霉烯是重症感染起始适当经验治疗的最佳选择起始适当经验治疗的最佳选择现在学习的是第20页，共42页碳青霉烯在重症感染治疗中的地位碳青霉烯在重症感染治疗中的地位 对存在潜在的对存在潜在的MDRMDR病原菌感染的患者，碳青霉病原
14、菌感染的患者，碳青霉烯是有效的广谱烯是有效的广谱- -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素产产ESBLESBL的肠杆菌的肠杆菌 ：“碳青霉烯是可靠的选择碳青霉烯是可靠的选择”不动杆菌属：不动杆菌属：“始终最有效的为碳青霉烯类始终最有效的为碳青霉烯类” 碳青霉烯可作为单一或联合治疗最初的经验性碳青霉烯可作为单一或联合治疗最初的经验性选择选择ATS-IDSA 指南指南, AJRCCM 2005;现在学习的是第21页，共42页第1类广谱碳青霉烯类, 对非发酵革兰阴性杆菌 (如假单胞菌、不动杆菌)活性较弱(如厄他培南)。适应于社区获得性感染。第2类广谱碳青霉烯类, 对非发酵革兰阴性杆菌有效(如亚胺培南和美罗培
15、南)。适用于医院获得性感染。第3类对甲氧西林耐药葡萄球菌有活性的碳青霉烯类 (目前尚未上市)碳青霉烯类药物的分类* Shah PM & Isaacs RD. J Antimicrob Chemother 2003; 52:538-542现在学习的是第22页，共42页碳青霉烯类抗生素的发展史碳青霉烯类抗生素的发展史美罗培南（美平，日本住友）美罗培南（美平，日本住友）帕尼培南（克倍宁，日本三共）帕尼培南（克倍宁，日本三共）亚胺培南亚胺培南硫霉素硫霉素1994年年1985年年1980年年1976年年2002年年美罗培南（倍能，深圳海滨）美罗培南（倍能，深圳海滨）厄他培南厄他培南( (怡万之怡万之,
16、,默沙东）默沙东）比阿培南（安信，先声药业）比阿培南（安信，先声药业）亚胺培南亚胺培南/ /西司他丁（泰能，默沙东）西司他丁（泰能，默沙东）现在学习的是第23页，共42页 广谱：广谱：对对G+/G-G+/G-菌、需氧菌菌、需氧菌/ /厌氧菌、多重耐药厌氧菌、多重耐药菌及产菌及产-内酰胺酶的细菌均有抗菌活性内酰胺酶的细菌均有抗菌活性强效：对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌作强效：对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌作用用快速：对细菌细胞壁穿透性好，透过细胞膜微快速：对细菌细胞壁穿透性好，透过细胞膜微孔的速度更快孔的速度更快稳定：稳定：对绝大多数对绝大多数 - -内酰胺酶高度稳定内酰胺酶高度稳定 碳青霉
17、烯类抗生素的共同特点碳青霉烯类抗生素的共同特点现在学习的是第24页，共42页 抗生素对不同抗生素对不同 - -内酰胺酶的敏感性对照内酰胺酶的敏感性对照TEM1 ESBL AmpC CarbapenemasesAmpicillin R R R RPip/Taz S S/R R R3rd G.C. S R/S R R4th G.C. S R/S S RAztreonum S R R R/SCarbapenem S S S R Ampicillin 氨苄西林Pip/Taz 哌拉西林 3rd G.C. 、 4th G.C. 三、四代头孢 Aztreonum氨曲南Carbapenem-碳青霉烯现在学习的
18、是第25页，共42页碳青霉烯抗生素的临床应用碳青霉烯抗生素的临床应用适用于三代头孢菌素治疗无效的重度革兰阴性适用于三代头孢菌素治疗无效的重度革兰阴性菌感染菌感染适用于各种产酶（包括大多数产超广谱酶）的适用于各种产酶（包括大多数产超广谱酶）的细菌引起的感染细菌引起的感染在重度感染的在重度感染的“降阶梯治疗降阶梯治疗”中，作为经验性中，作为经验性治疗的首选药物之一治疗的首选药物之一较易引起二重感染，如已并发真菌感染，应及较易引起二重感染，如已并发真菌感染，应及时应用抗真菌药物时应用抗真菌药物现在学习的是第26页，共42页现有的碳青霉烯类抗生素现有的碳青霉烯类抗生素 亚胺培南易于被人体肾亚胺培南易于
19、被人体肾脱氢肽酶脱氢肽酶I I 水解水解, , 因此需要联因此需要联合合DHP-I DHP-I 抑制剂（抑制剂（西司他丁）西司他丁）来抑制毒性代谢产物的增来抑制毒性代谢产物的增多。帕尼培南同样需要联合多。帕尼培南同样需要联合DHP-I DHP-I 抑制剂（抑制剂（倍他米隆）倍他米隆）来来使用。使用。 美罗培南美罗培南/ /比阿培南比阿培南/ /厄他培南厄他培南/ /多尼培南可抵抗肾脏分多尼培南可抵抗肾脏分解作用解作用 厄他培南厄他培南T T 超过超过4 4小时，允许每日一次给药；然而抗小时，允许每日一次给药；然而抗铜绿假单胞菌活性的缺乏限制了其在单纯社区获得性肺铜绿假单胞菌活性的缺乏限制了其在
20、单纯社区获得性肺炎中的使用炎中的使用 ( (不是严重的院内感染不是严重的院内感染) )现在学习的是第27页，共42页碳青霉烯的抗菌活性比较碳青霉烯的抗菌活性比较 帕尼培南与亚胺培南更接近；比阿培南、多尼帕尼培南与亚胺培南更接近；比阿培南、多尼培南和美罗培南接近。培南和美罗培南接近。 对革兰阳性球菌的抗菌活性对革兰阳性球菌的抗菌活性：帕尼培南和亚胺：帕尼培南和亚胺培南强于比阿培南、多尼培南、美罗培南。培南强于比阿培南、多尼培南、美罗培南。 对革兰阴性杆菌的抗菌活性对革兰阴性杆菌的抗菌活性：比阿培南、美罗：比阿培南、美罗培南、多尼培南强于亚胺培南和帕尼培南。培南、多尼培南强于亚胺培南和帕尼培南。
21、对铜绿假单胞菌的快速杀菌活性对铜绿假单胞菌的快速杀菌活性：比阿培南最：比阿培南最强强现在学习的是第28页，共42页碳青霉烯的耐药机制比较碳青霉烯的耐药机制比较 与与OprDOprD缺失相关的外膜通透性降低往往会导致缺失相关的外膜通透性降低往往会导致细菌对亚胺培南和帕尼培南耐药细菌对亚胺培南和帕尼培南耐药美罗培南基本不受美罗培南基本不受D2D2通道缺失的影响通道缺失的影响 MexAB-OprMMexAB-OprM外排系统表达亢进可以削弱美罗培外排系统表达亢进可以削弱美罗培南和多尼培南的抗菌活性南和多尼培南的抗菌活性美罗培南是美罗培南是MexAB-OprMMexAB-OprM的底物，比阿培南、亚胺
22、的底物，比阿培南、亚胺培南不是外排泵的底物培南不是外排泵的底物现在学习的是第29页，共42页碳青霉烯的不良反应比较碳青霉烯的不良反应比较 美国美国FDAFDA要求所有碳青霉烯类抗生素均应提示要求所有碳青霉烯类抗生素均应提示可能诱发惊厥可能诱发惊厥的风险。的风险。 亚胺培南诱发惊厥的风险亚胺培南诱发惊厥的风险可能要高于现有的其他碳青霉烯可能要高于现有的其他碳青霉烯类抗生素。类抗生素。 动物试验的结果显示，动物试验的结果显示，亚胺培南与亚胺培南与-氨基丁酸受体氨基丁酸受体（GABA-receptorGABA-receptor）的亲和力要远远高于比阿培南和美罗培）的亲和力要远远高于比阿培南和美罗培南
23、。南。在早期进行的治疗细菌性脑膜炎的临床研究中，有在早期进行的治疗细菌性脑膜炎的临床研究中，有1/31/3的患者在接受的患者在接受亚胺培南治疗后出现了惊厥，因此，不宜将亚胺培南用于中枢神经系亚胺培南治疗后出现了惊厥，因此，不宜将亚胺培南用于中枢神经系统感染的治疗。统感染的治疗。现在学习的是第30页，共42页碳青霉烯（亚胺培南碳青霉烯（亚胺培南/美罗培南）美罗培南）在中国的耐药情况在中国的耐药情况现在学习的是第31页，共42页汪复. 中国抗感染与化疗杂志. 2006；6（5）：289-295.大肠埃希菌的大肠埃希菌的ESBLs检出率为检出率为38.9研究设计：中国8所教学医院组成的CHINET耐
24、药监测网，2005年1月1日至12月31日共收集22774株临床分离株，其中革兰阳性菌7530株，革兰阴性菌15244株。按统一方案、统一方法(Kirby-Bauer法）和判断标准(CLSI 2005版）进行细菌耐药性监测。耐药率(%)2005年中国CHINET3758株大肠埃希菌对常用抗菌药的耐药率现在学习的是第32页，共42页肺炎克雷伯菌的肺炎克雷伯菌的ESBLs检出率检出率39.1汪复. 中国抗感染与化疗杂志. 2006；6（5）：289-295.研究设计：中国8所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2005年1月1日至12月31日共收集22774株临床分离株，其中革兰阳性菌7530株
25、，革兰阴性菌15244株。按统一方案、统一方法(Kirby-Bauer法）和判断标准(CLSI 2005版）进行细菌耐药性监测。耐药率(%)2005年中国CHINET2221株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药的耐药率现在学习的是第33页，共42页敏感率(%)美罗培美罗培南南头孢哌酮头孢哌酮/ /舒巴坦舒巴坦亚胺培亚胺培南南哌拉西林哌拉西林/ /三三唑巴坦唑巴坦头孢吡头孢吡肟肟环丙沙环丙沙星星阿米卡阿米卡星星汪复. 中国抗感染与化疗杂志. 2006；6（5）：289-295.研究设计：中国8所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2005年1月1日至12月31日共收集22774株临床分离株，其中革兰阳性
26、菌7530株，革兰阴性菌15244株。按统一方案、统一方法(Kirby-Bauer法）和判断标准(CLSI 2005版）进行细菌耐药性监测。2005年中国CHINET 2323株铜绿假单胞菌对常用抗菌药的敏感率现在学习的是第34页，共42页敏感率(%)美罗培美罗培南南头孢哌酮头孢哌酮/ /舒巴坦舒巴坦亚胺培亚胺培南南哌拉西林哌拉西林/ /三三唑巴坦唑巴坦头孢吡头孢吡肟肟环丙沙环丙沙星星阿米卡阿米卡星星研究设计：中国8所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2005年1月1日至12月31日共收集22774株临床分离株，其中革兰阳性菌7530株，革兰阴性菌15244株。按统一方案、统一方法(Kir
27、by-Bauer法）和判断标准(CLSI 2005版）进行细菌耐药性监测。 汪复. 中国抗感染与化疗杂志. 2006；6（5）：289-295.2005年中国CHINET 2095株不动杆菌属对常用抗菌药的敏感率现在学习的是第35页，共42页卫生部全国细菌耐药监测基础网 2006-2007年度结果共分离菌株共分离菌株108137108137株，包括革兰阳性菌株，包括革兰阳性菌3327833278株，占株，占30.8%30.8%，革兰阴，革兰阴性菌性菌7485974859株，占株，占69.2%69.2%G+ G-Ref：卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)革兰阴性杆菌耐药情况2006-20
28、07年度报告 现在学习的是第36页，共42页R%Ref：卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)革兰阴性杆菌耐药情况2006-2007年度报告 卫生部全国细菌耐药监测基础网 2006-2007年度结果大肠和肺克现在学习的是第37页，共42页卫生部全国细菌耐药监测基础网 2006-2007年度结果ESBL地区地区大肠大肠肺克肺克华北华北23.623.615.915.9东北东北47.447.440.440.4华东华东27.427.415.615.6中南中南55.255.238.938.9西北西北47.147.129.829.8西南西南37.537.529.129.1全国全国35.335.324.
29、624.6我国不同地区大肠和肺克的我国不同地区大肠和肺克的ESBL发生率发生率%Ref：卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)革兰阴性杆菌耐药情况2006-2007年度报告 现在学习的是第38页，共42页卫生部全国细菌耐药监测基础网 2006-2007年度结果铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌Ref：卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)革兰阴性杆菌耐药情况2006-2007年度报告 现在学习的是第39页，共42页亚胺培南对不同细菌的耐药情况R%现在学习的是第40页，共42页我国铜绿假单胞菌耐药变迁图我国铜绿假单胞菌耐药变迁图Ref：卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)革兰阴性杆菌耐药情况2006-2007年度报告 现在学习的是第41页，共42页当前碳青霉烯类存在的问题当前碳青霉烯类存在的问题 对铜绿假单胞菌的耐药性增高对铜绿假单胞菌的耐药性增高 对对MRSAMRSA无抗菌活性无抗菌活性 对嗜麦芽窄食单胞菌，芳香黄杆菌天然耐药对嗜麦芽窄食单胞菌，芳香黄杆菌天然耐药现在学习的是第42页，共42页