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1、-肿瘤放疗相关基因检测-第 4 页1 肿瘤放疗相关基因检测应用目 前，放疗仍是癌症治疗的三大手段之一，放疗治疗肿瘤的原理是利用放射线对癌细胞进行杀灭，但由于肿瘤细胞生长在正常组织中，其形状很不规则，因此放疗时就会伤及正常组织，增加了放疗的副反应。而且，由于副反应的增加，就不能进一步增加放疗剂量，又达不到根治肿瘤的疗效。不同个体间放疗副作用的差异很大，同样的剂量和治疗方案，有些个体基本无毒副作用，而对另外一些个体，则可能产生非常严重的毒副作用。研究表明个体间的这种放疗反应差异，只有 10-20% 是由于射线的随机效应一起，而 80 90% 是由个体的基因差异决定的。因此，在放疗前，如果能对病人进
2、行相关基因的检测，就能预测病人可能发生的毒副作用，从而制定更加有效的治疗方案。其中 ATM 基因在引起个体放射敏感性中起重要作用，也是目前在临床放疗中最受关注的一个基因。 ATM 基因突变个体在常规的放疗中，就容易一起严重的毒副作用。最近， A NDREASSEN 等人 应用 DHPLC 技术快速，灵敏，简单的特点，对术后进行放疗的乳腺癌病人的 ATM 基因的所有 62 个外显子进行突变筛查，发现 ATM 基因 5557 G/A 多态 与射线引起的三级皮下组织纤维化显著相关， ATM 基因 5557 G/A 和 5557 A/A 与正常的 5557 G/G 比，在较低的剂量就引起三级皮下组织纤
3、维化。 C ESARETTI 等人 应用 DHPLC 技术对进行放疗的前列腺癌病人的 ATM 基因进行突变筛查，发现 ATM 基因发生变异的病人中， 63% 的病人出现至少一种副作用，而 ATM 基因正常的病人中，副作用的发生率只有 14% 。而如果只以错义突变为指标，则突变病人副作用发生率是 78% ，无此突变的病人的副作用发生率为 21% 。这一结果表明检测 ATM 基因突变可以预测 前列腺癌病人放疗的副作用。除了 ATM 基因，其它几个基因如： TGF 1 , XRCC1 , XRCC3 , SOD2 , 和 hHR21 也与肿瘤放疗副作用发生密切相关。采用 DHPLC 技术检测这些基因
4、突变的方法都有报道，因此，应用 DHPLC 技术平台，开展肿瘤放疗病人这些基因的检测，有可能大大降低病人的不良反应。肿瘤的常规分割放疗是标准方法，一直沿用至今。常规分割放疗有时不一定就是最佳分割方法，根据临床需要还有以下几种分割方法：分段治疗、超分割治疗、加速超分割治疗。后两种方法的全疗程所用时间缩短，疗效有所提高。但急性副反应常较重、较多，有的还发生严重的远期不良反应。虽然大多数病人可接受这些副作用，但部分病人采用超分割治疗不能带来更大的利益。 Eriksen 等人在研究喉癌病人的放疗中，选择几个分子靶标，建立了 超分割治疗的适应症的分子指标，其中包括应用 DHPLC 技术分析 P53 基因
5、突变。赛安：放射治疗是恶性肿瘤重要的局部治疗方法。大约70%的癌症病人在治疗癌症的过程中需要用放射治疗，约有40%的癌症可以用放疗根治。肿瘤细胞的放射敏感性是放射治疗中必须考虑的一个重要问题，因为肿瘤细胞对放射线是否敏感是放射治疗成败的关键。随着分子生物学的发展，人们对一些分子（如AKT、MGMT、ATM等)的结构和功能有了较深入的认识，已明确了这些分子在肿瘤放疗敏感性中的作用。AKT磷酸化水平高的肿瘤对放疗不敏感，MGMT基因甲基化的脑瘤病人放疗后生存期较长。1-5%病人对放疗非常敏感，产生严重的毒副反应。放疗的副作用因人而异，每个人的反应不尽相同。一方面取决于放射线的剂量和治疗的部位，以及
6、病人身体的健康状况、心理情绪等等，另一方面取决于机体对DNA损伤修复能力的强弱。放疗其性质无异于电离辐射，细胞暴露于射线时，会造成DNA双链断裂损伤，可以诱导细胞DNA损伤应答反应。如果细胞在DNA修复方面缺陷或它们的DNA修复系统被抑制，则损伤便不能被修复，从而导致严重的毒副反应。细胞受到射线照射后，组蛋白H2AX被磷酸化为-H2AX，参与DNA损伤修复。一旦-H2AX介导的DNA损伤修复完成后，-H2AX被脱磷酸化，形成H2AX在其他DNA损伤修复中被重新利用。电离辐射后细胞中残存的-H2AX的数量可代表未被修复的DNA双链断裂损伤的数量，如果损伤不能被及时正确的修复便会导致细胞凋亡，残存的-H2AX的数量越多则表示此细胞对放疗越敏感。通过检测血细胞照射后残存的-H2AX的数量，可预知病人对放疗的毒副反应；如能检测肿瘤细胞照射后残存的-H2AX的数量，可预知病人对放疗的疗效。