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1、-糖尿病合并高血压的流行病学和发病机制-第 20 页糖尿病合并高血压的流行病学和发病机制第一节 糖尿病“高血压”的定义 糖尿病和高血压是西方人群最常见的疾病，而且这两种疾病常共存。早在60多年前，就发现在糖尿病人群中高血压发生率增加。继之发现，在糖尿病人群中，高血压发生率是非糖尿病人群的2倍，尽管发生率取决于高血压的定义。常采用的高血压是如下定义的：对于人群而言，使心血管风险增加的血压水平，或是在前瞻性随机临床试验中可显著降低心血管死亡率和病死率的血压水平。 该定义不适于诊断糖尿病高血压。对于任一水平的血压而言，糖尿病患者的心血管风险均高于非糖尿病人群。因此，如果高血压的定义基于心血管风险的绝
2、对水平，那么对于糖尿病人群，确诊高血压的血压水平应明显低于非糖尿病人群。调整了所有其他危险因素后，对于任一水平的血压而言，糖尿病人群的冠心病风险和心血管死亡风险均大于非糖尿病人群。收缩压位于140159mmHg的男性糖尿病患者心血管死亡风险与收缩压180mmHg的非糖尿病男性人群相同。因此，基于流行病学研究资料，糖尿病患者诊断高血压时血压阈值应明显低于非糖尿病人群。入选2型糖尿病患者的UKPDS研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study)显示，与血压相关的风险是持续存在的，而且不存在安全阈值。 以上研究显示，糖尿病显著增加高血压的易损性。与非糖尿病
3、患者相比，即使在血压水平较低时也是如此。由于糖尿病患者对高血压损害效应的自我防御机制受损，因此在糖尿病人群中诊断高血压时应降低血压阈值。上述流行病学研究所显示的相关性和病理生理学预测价值是否正确应在治疗糖尿病患者合并高血压的临床试验中加以证实。而且，也必须进行上述研究以明确有效控制血压是否可逆转风险，从而确定需要治疗的血压阈值，如高血压和降压治疗的最佳靶目标。 早期进行的大多数标志性降压治疗试验都排除了糖尿病人群。但HDFP和SHEP等研究没有排除糖尿病，在人选的高血压患者中合并糖尿病的患者约占10。事后分析这些糖尿病患者队列显示，降压治疗可降 低心血管疾病(cardiovascular di
4、sease，CAD)死亡率和病死率，糖尿病患者的获益至少与非糖尿病患者相似。然而，上述两项试验的结果并未引起对糖尿病患者降压治疗的重视。 1998年进行的三个重要临床试验，即HOT、Syst-Eur和UKPDS，证实了降低血压可显著降低大血管和微血管病变发生率。上述每一个试验均是非常关键的，而且是相互补充的。基于上述三个试验的结果，修订了高血压指南。从此，人们也广泛接受了1型和2型糖尿病患者高血压的定义，即收缩压140mmHg或舒张压90mmHg。流行病学研究和一些治疗性试验常采用不同的标准定义糖尿病患者的高血压。在普通人群进行的研究显示，随着血压水平升高，心血管疾病风险也增加。收缩压或舒张压
5、每升高5mmHg，心血管疾病的风险就增加2030。在糖尿病人群进行的研究显示，在舒张压超过70mmHg时糖尿病视网膜病变发生率显著增加。大多数流行病学研究采用如下高血压定义:收缩压超过160mmHg和舒张压超过90mmHg。基于现代临床试验的证据，降低糖尿病患者的血压水平能使患者明显获益，这些获益非常大以至于不能明确定义糖尿病患者的高血压阈值。1997年，JNC 推荐了普通人群和糖尿病患者高血压的治疗目标，糖尿病患者控制血压的靶目标为130/85mmHg，低于普通人群的靶目标140/90mmHg。在糖尿病患者进行的临床试验显示，收缩压降至140mmHg以下和舒张压降至80mmHg以下时，患者的
6、临床获益显著增加。对于老年收缩期高血压患者，当血压降至140mmHg以下时，患者可获益。流行病学研究显示，收缩压降至130mmHg或以下时获益进一步增加。研究显示，糖尿病患者血压水平130/80mmHg时心血管疾病风险增加，因此130/80mmHg是定义高血压的临界值，而不是普通人群的140/90mmHg。因此，糖尿病患者的血压靶目标应为：收缩压130 mmHg，舒 张压80mmHg。第二节 流行病学 由于大多数研究采用的定义高血压的血压阈值水平不同，因此要准确评价糖尿病患者高血压发生率就非常困难。过去，大多数研究采用的是WHO高血压的旧定义，即血压16095mmHg，报道的1型糖尿病高血压发
7、生率25，2型糖尿病约50。若采用目前的高血压定义，即血压140/90mmHg，则不可能准确推断出在上述研究中高血压发生率，但非常明确实际发生率应高于采用上述旧定义的发生率。 最近，英格兰进行了一项全国范围内的流行病学调查。按照地理学位置、种族和社会状况的分布特点，入选了具有代表性的人群。在1991年和1994年期间，人选了30639例患者，其中970例糖尿病患者。该研究的结果与既往研究相似，收缩压160mmHg、舒张压95mmHg或正进行降压治疗定义为高血压，高血压发生率为51。若采用更为严格的高血压定义，即血压140/90mmHg，则3/4的糖尿病患者收缩压140mmHg、舒张压90mmH
8、g或正接受降压治疗。调整年龄后，糖尿病患者高血压发生率是非糖尿病患者的2倍(比数比OR2.0；P0.0001)。调整了肥胖(体重指数)后，糖尿病患者发生高血压的风险仍增加2倍。高血压也增加2型糖尿病风险。一项大规模前瞻性队列研究入选了12550例成年高血压患者，随访6年。其中，1474例高血压患者未治疗，与血压正常的对照组相比，这些患者发生2型糖尿病风险增加2.5倍。 在糖尿病人群中，高血压发生率比年龄匹配的非糖尿病人群高1.53倍。1型和2型糖尿病患者出现高血压的时间和表现不同。在1型糖尿病患者中，常于糖尿病数年后发生高血压，常反映糖尿病肾病的进展。1型糖尿病患者最终有30发生高血压。在2型
9、糖尿病患者中，在诊断糖尿病同时甚至在 发现糖尿病之前即可出现高血压。由于在流行病学研究中1型和2型糖尿病患者入选的比例、肥胖发生率、性别和种族显著不同，因此要准确确定高血压发生率非常困难。 与非糖尿病患者相比，2型糖尿病患者年龄偏大，而且肥胖明显。在西方国家中，随着年龄和肥胖比例的增加，高血压发生率也随之升高。人群血压水平升高也反映人群正逐渐老化或发生肥胖。调整年龄和体重后，糖尿病人群的高血压发生率仍升高1.5倍。20一60的2型糖尿病患者发生高血压，发生率取决于年龄、种族和肥胖程度。在一些种族中，糖尿病肾病可能是2型糖尿病发生高血压的原发决定性因素。这一发现在印第安比马人得以证实。在一些人群
10、中，高血压、糖耐量异常或2型糖尿病、高脂血症、向心性肥胖和胰岛素抵抗发生率显著升高。目前，正研究糖尿病和高血压之间的相关性。大量流行病学证据显示，糖尿病高血压患者发生心血管疾病、肾功能不全和糖尿病肾病风险明显增加。糖尿病肾病和动脉性高血压之间的关系仍不清楚。上述研究证实，在糖尿病患者中，特别是在2型糖尿病患者中，高血压非常常见。第三节 年龄对糖尿病患者血压的影响中年后随着年龄逐渐增长，收缩压水平逐渐升高，舒张压逐渐降低，但降低幅度较小。这导致脉压逐渐增大，因此老年糖尿病患者高血压发生率逐渐增加，常为单纯收缩期高血压，而且发生较早。由于通道血管结构呈年龄依赖性变化，因此随着年龄增长，由于大通道血
11、管弹性丧失、晚期糖基化终末产物引起的胶原交联增加和血管壁纤维化增加，从而导致血管僵硬度逐渐增加，最终导致血管顺应性降低。老化对1型和2型糖尿病患者的高血压发生率有显著影响。老化对糖尿病患者血压的影响大于非糖尿病患者。在糖尿病患者中，可能存在老化发展加快、通道血管损伤加重和(或)僵硬度增加的现象。应用脉搏波传导速度进行的研究证实了上述现象，调整年龄后，糖尿病患者的传导速度显著加快。虽然糖尿病患者的血管也可发挥功能，但其生理年龄至少比实际年龄大10岁。与调整年龄后的非糖尿病患者相比，在糖尿病患者中单纯收缩期高血压非常常见，而且发生较早。第四节 性别对糖尿病患者血压的影响 性别对糖尿病患者高血压发生
12、率具有一定影响。女性糖尿病患者高血压发生率常大于男性患者。在有和无糖尿病的人群中，高血压发生率差异最大的是女性患者(OR2.8)，男性较低(OR2.0，P=0.02，即调整年龄后糖尿病与性别的交互作用)。随着女性糖尿病患者的体重指数增大，与糖尿病相关的高血压风险也增大。UKPDS研究显示，基线时在新诊断的女性糖尿病患者(平均年龄53岁)中，高血压(血压160/95mmHg)发生率为45，男性患者(平均年龄52岁)为32。在女性糖尿病患者中，与年龄有关的血压升高出现早于男性患者，而且升高幅度增大。在血压正常的非糖尿病成年女性人群中，与年龄有关的血压升高程度也大于男性，以致70岁时女性人群的收缩庄
13、水平等于或超过男性人群。在没有糖尿病的高血压女性患者中，由于高血压发生率最终将达到并超过年龄在4555岁之间的男性患者，因此发生时间提前。女性糖尿病患者高血压发生率超过男性患者的时间至少比预期的提前10年。第五节 种族对糖尿病患者血压的影响 除了年龄、体重指数、肾病和性别外，种族也可能对血压有重要影响。美国进行的研究显示，在有糖尿病和无糖尿病的美国黑人中，高血压发生率和血压水平增高，而且靶器官损害加重。UKPDS研究显示，在新诊断的2型糖尿病患者中，非洲裔患者的平均血压水平最高，印度裔患者的平均血压水平最低，白人位居中等水平。调整年龄和体重指数后，白人和印度裔患者的血压水平没有显著性差异。英国
14、进行的另一项研究也证实了上述现象，非洲裔糖尿病患者高血压发生率增高(48.9)，继之为白人(37.5)和印度裔患者(35.4)。第六节 糖尿病患者高血压的发病机制在糖尿病患者中，高血压的发生机制是非常复杂的，而且是多种因素所致。高血压发生机制尚未完全阐明。随着糖尿病病程延长，血压调节的许多方面都可发生异常。这些异常对血压的影响通常较小，在引起血压升高之前可仅改变24h血压负荷。发生肾病后可加重上述异常。1型和2型糖尿病患者高血压发生率和时程是不同的。在1型糖尿病患者中，就诊时血压常正常，而且在糖尿病发生后1015年内血压仍可维持于正常水平。1015年后，与年龄相关的血压水平显著升高。若1型糖尿
15、病患者高血压发生时间提前，则提示可能已发生肾病。与此相反，在2型糖尿病患者中，诊断糖尿病时高血压发生率已经很高，提示在诊断2型糖尿病之前高血压已经发生。2型糖尿病患者发生肾病后血压水平进一步升高，但肾病不是2型糖尿病患者高血压发生率升高的主要驱动因素。 许多因素可导致糖尿病患者血压调节异常，而且这些因素可发挥协同作用， 一、24h血压调节异常 在诊室测定的血压不能准确反映糖尿病患者的24h血压负荷。在应用传统的诊室血压测定方法发现高血压之前，应用24h动态血压监测(ambulatory blood pressure measurements，ABPM)发现血压调节明显异常。无论诊室测定的血压水
16、平如可，糖尿病患者的24h血压负荷均高于非糖尿病患者。与血压正常的非糖尿病患者相比，1型和2型糖尿病患者24h血压调节异常的特点是夜间血压水平降低的程度减小和夜间心率增快。因此，尽管糖尿病患者诊室测定的血压正常以及白昼平均血压与血压正常的非糖尿病患者相似，但24h血压负荷仍升高。 正常的血压昼夜节律表现为夜间血压降低，而且其维持很大程度上取决于正常的自主神经功能。糖尿病患者自主神经功能异常的早期表现不明显，常表现为夜间血压降低的程度减小和心率增快，因此传统的床旁检查不易发现。尚不清楚自主神经功能早期异 常的发生机制。有研究显示，在1型糖尿病早期，自主神经功能异常与血糖控制程度呈反比，因此高血糖
17、具有重要作用。目前，尚未研究改善血糖控制是否可逆转自主神经早期调节异常对24h血压调节的影响。吸烟也对24h血压具有重要影响。吸烟、血压正常、尿白蛋白浓度正常的1型糖尿病患者白昼(升高3.9mmHg)和夜间(升高3.5mmHg)舒张压水平明显高于非吸烟者。与此相反，吸烟的非糖尿病患者夜间血压降低。 二、微量白蛋白尿和蛋白尿对24h血压调节的影响1型或2型糖尿病微量白蛋白尿患者的24h动态血压水平显著高于尿白蛋白正常患者，尽管在诊室测定的血压相似。一些入选了尿白蛋白正常的1型糖尿病患者的研究显示，尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretlonrate，UAER)处于高限的患者
18、24h动态血压显著高于UAER处于低限的患者。糖尿病微量白蛋白尿早期肾病)患者夜昼血压比值明显异常，但与尿白蛋白浓度正常的糖尿病患者相比，白昼和夜间平均血压均升高。随着尿白蛋白正常逐渐向微量白蛋白尿发展，在诊室测定的血压水平也逐渐升高，平均血压升高34mmHg/年，尽管诊室测定的血压水平仍位于正常水平，如300mg/24h)，则动态血压和诊室血压将进一步升高，而且24h血压谱显著异常。出现上述异常时，常伴有自主神经功能受损的明显临床证据。 糖尿病微量白蛋白尿或蛋白尿患者的血压水平可以正常。但由于糖尿病患者的血压调节显著异常，而且上述患者的血压负荷显著大于微量白蛋白尿前的血压负荷，因此上述血压水
19、平实际上并不正常。而且，大多数糖尿病患者，即使诊室测定的血压正常，也存在靶器官损害的证据，如提示血压负荷增大的左心室重量增加。基于白蛋白排泄水平，表201列举了糖尿病高血压分期。 三、血容量平衡、细胞外钠含量和肾素-血管紧张素-醛固酮系统 在1型和2型糖尿病患者中，无论患者的血压正常还是高血压，可交换钠含量均增多。多年前就发现，糖尿病患者体内可交换钠总量增多，因此1966年Corm提出糖尿病可能是醛固酮增多症的一种表现。在1型和2型糖尿病患者中，即使患者血压正常，体内可交换钠总量仍增加约10，且与年龄、肥胖、性别或并发症无关。虽然细胞外液容积也增加，但血管内液常正常或减少。这可能是微血管对白蛋
20、白和体液的渗透性增加所致，特别是在那些微血管病变患者中，从而导致血管外体液和白蛋白潴留。 一旦糖尿病患者发生早期或显性肾病，则体内可交换钠总量和液体潴留显著增加，常出现水肿。研究显示，血压进行性升高与白蛋白排泄率呈正相关。尽管糖尿病肾病患者体内钠总量和体液增多，但血管内液通常不增多。因此，随着肾病进展和血压升高，白蛋白跨血管逃逸可能进一步增加(表202)。 许多因素可导致糖尿病患者体内钠平衡和血容量异常。血压与白蛋白排泄率和可交换钠之间存在相关性，提示可能是与糖尿病有关的原发性肾缺陷导致钠潴留。没有肾病临床证据、血压正常的1型糖尿病患者对饮水试验的反应异常，分泌水负荷的能力和利钠效应降低。尽管
21、肾小球滤过率和钠滤过量增加，但也可发生上述异常，这提示肾小管重吸收钠是增加的。一旦肾病进展，血浆心房利钠肽(atrial natrmretic peptide，ANP)水平也进一步升高，但肾脏对cGMP的反应性降低，提示肾脏存在ANP抵抗。以上研究显示，糖尿病其实是一种潴钠疾病，随着肾病逐渐加重，体内钠潴留量也逐渐增加。 胰岛素通过肾脏在刺激潴钠方面发挥着重要作用，高血糖症可增强上述效应。在无肾病的1型和2型糖尿病患者中，血浆血管紧张素(anglotensln，Ang)和醛固酮水平常正常或降低。1型和2型糖尿病患者血浆ANP水平常升高。虽然1型糖尿病患者对盐水试验和饮水试验的反应正常，但在AN
22、P输入期间患者对盐负荷的利钠效应降低，这提示肾小管对ANP的反应降低。表20-1 糖尿病高血压分期及临床表现 分期 临床表现1型和2型糖尿病早期 自主神经功能轻度受损 “血压正常”期 压力感受器敏感性降低 血压负荷增大 靶器官损害(有或无)微量白蛋白尿“血压正 自主神经功能异常(有或 常”期或高血压期 无临床表现) 夜间血压降低消失 血压反应性增强 血压负荷显著增大 血压进行性升高 靶器官损伤较重 蛋白尿高血压期 出现自主神经功能受损 的临床证据 血压负荷显著增大 临床高血压期，血压显著升高 严重靶器官损害表20-2 糖尿病高血压患者血容量、电解质和激素水平变化 无肾病 早期或显性肾病 可交换
23、钠 细胞外液 正常或 血管内液 正常或 正常或 血浆肾素活性 正常或 醛固酮 正常或 正常或 ANP 钠/肾素产物比值 正常 RAAS在糖尿病患者高血压和钠潴留发生中的作用仍存在争议。在没有显性肾病的1型糖尿病高血压患者中，血浆肾素活性(plasma rennin activity，PRA)降低或位于正常范围。在没有肾病的2型糖尿病患者中，PRA通常降低。这与预计的RAAS增加血容量和钠潴留的效应是一致的。在糖尿病患者中，钠含量、血容量和RAAS活性之间的关系是非常复杂的。 PRA是反应循环中RAAS活性的标志之一，但不同组织内RAAS激活的程度不同。在糖尿病动物模型进行的大多数研究显示，尽管
24、循环中RAAS活性降低，但在糖尿病肾组织中RAAS活性处于正常水平或升高。这提示在糖尿病患者中，肾组织RAAS异常激活，因此PRA不是组织RAAS活性的有效替代指标。与非糖尿病患者相比，摄入盐较多的2型糖尿病患者PRA活性降低的程度较小。而且，进行盐负荷试验时，2型糖尿病患者肾血管对血管紧张素转化酶抑制剂(anglotensin converting enzyme inLibltor，ACEl)赖诺普利的扩张反应明显大于非糖尿病患者，非糖尿病患者反应较小。上述研究证实，在2型糖尿病患者中，甚至在发生肾病前，肾RAAS已异常激活。 一旦糖尿病患者发生肾病，则血压与PRA和可交换钠之间的相关性更为
25、明确，而且与其他慢性肾病相似，血压升高与钠潴流和RAAS异常激活有关。可交换钠含量增加，PRA异常升高，血压升高与可交换钠和钠/肾素产物比值相关。肾病患者夜间血压降低程度减小可能与夜间体液潴留和再分布有关。 四、内皮功能异常血管内皮在调节血流和血压方面发挥着重要作用。在正常情况下，内皮持续释放一种非常强的血管扩张剂，即氧化亚氮(nitricoxide，NO)。抑制NO的基础合成将导致收缩压升高，提示NO在调节基础血管张力和血压方面方面发挥着重要作用。内皮源性超极化因子(endothelial-derived hyperpolarizing factor，EDHF)是内皮释放的另外一种强血管扩张
26、剂，可维持基础血管张力。内皮除了释放血管扩张剂外，还可释放内皮素(作用最强的血管收缩剂)和多种前列腺素，如血管收缩剂PGH2和血管扩张剂PGI2。在男性糖尿病患者进行的多数研究显示，在1型和2型糖尿病患者中，内皮功能的正常平衡受到了破坏。糖尿病患者内皮功能受损与许多机制有关，包括：NO合成酶减少，由于超氧阴离子的灭活NO生物利用度降低，EDHF合成减少，具有血管收缩作用的前列腺素合成增加。大多数变化在显性糖尿病出现之前发生，如在胰岛素抵抗时即可发生。 高血糖症在内皮功能受损中发挥着重要作用，其机制可能是通过增加氧化应激引起。氧化应激部分是蛋白激酶c依赖的。氧化应激可增加超氧阴离子的生成，超氧阴
27、离子与NO结合后可灭活NO，而且反应活性较高的过氧化亚硝酸盐自由基(peroxynitrite，ONOO)生产增加。糖代谢异常可抑制NO合成。NADPH是内皮源性NO合成酶(endothelial nitrlc oxide synthase，eNOS)的关键辅因子。在高血糖症时，磷酸戊糖途径生成的NADPH减少，从而导致NO合成减少。研究显示，在糖尿病患者中，L-精氨酸(NO合成的底物)转运至内皮细胞的数量减少。脂质紊乱，特别是氧化型LDL。胆固醇(LDL-cholesterol，LDL-c)的产生和循环中游离脂肪酸水平升高，可加重内皮功能受损，并可导致NO合成或利用异常。 糖尿病患者内皮功能
28、异常对血压调节和血管血流动力学具有重要影响。在正常情况下，NO可拮抗血管收缩，因此在基础血管扩张张力降低时即可增加血管对血管收缩剂的敏感性。很早以前就发现糖尿病患者存在上述现象，这可能与高血压的发生有关。另外，NO在调节动脉僵硬度和脉搏波特征性反折方面也发挥着重要作用。因此，内皮功能受损将导致血管老化，即脉压增大和中心动脉收缩压升高。这种现象是糖尿病所特有的。 五、血管反应性异常 虽然在1型和2型糖尿病患者中血浆Ang和儿茶酚胺水平正常或降低，但心血管系统对这些物质的反应增强，血管敏感性增加，特别是对儿茶酚胺的敏感性增强，并独立于年龄、糖尿病病程或治疗糖尿病的药物。血管敏感性增强可能是通过以下
29、三种机制产生：钠潴留增加血管对收缩剂的反应性。在糖尿病患者中，应用利尿药治疗减少可交换钠量可使IDDM患者对儿茶酚胺的增强反应性恢复正常，并进一步降低血压。阻力血管重构导致血管壁/腔比值升高。血管结构发生上述变化后对血管收缩剂的敏感性增强。内皮功能受损导致基础血管扩张张力降低，而且血管对血管收缩剂的反应性增强。 六、肥胖和胰岛素抵抗 肥胖和葡萄糖耐量与高血压呈强相关性，这种相关性非常复杂。高血压患者易发生肥胖，而肥胖患者也易发生高血压。患者体重超过理想体重后，体重每增加3kg，平均血压约升高1mmHg。女性患者体重增加引起血压升高的敏感性大于男性患者。 躯体脂肪分布对血压和体重的相关性影响较大
30、。50多年前，Jean Vague发现，在中心型脂肪分布患者中，高血压和特征性代谢综合征非常普遍。继之进行的流行病学调查也证实了上述结论。中心型脂肪分布增加胰岛素抵抗和相关的代谢综合征(葡萄糖耐量减低，HDL胆固醇降低，高三酰甘油血症，高尿酸血症)发生率，还增加心血管风险。中心型脂肪分布是2型糖尿病的强预测因素，这 奠定了高血压与糖尿病相关的基础。然而，即使在校正了体重后，1型和2型糖尿病患者高血压发生率仍高于非糖尿病人群。因此，体重增加和中心型脂肪分布是糖尿病患者高血压发生率增加的原因之一，还存在其他原因。 (一)高血压和葡萄糖耐量 在高血压患者中，糖类代谢异常比较常见，这些患者发生2型糖尿
31、病的风险增加2.5倍。血压与葡萄糖耐量持续相关，反之亦然。因此，受环境因素影响较大的2型糖尿病和高血压风险之间的相关性可能存在强的遗传学基础。一些纵向调查证实了上述相关性。芬兰进行了一项长期随访研究，在1968年评价了血压正常的中年男性患者的血压和糖耐量，血压水平较高的人群继之进行了口服葡萄糖耐量试验，随访至1986年时发现上述人群的高血压发生率增高。 SAHS研究(San Antonio Heart Study)的结果与上述研究相似。该研究人选了1254例血压正常的非糖尿病人群，随访8年，血浆葡萄糖水平和血压水平(收缩压、舒张压和平均动脉压)具有相互预测价值。8年后，基线血浆葡萄糖水平位于高
32、限的患者发生高血压的可能性增大，基线血压较高的患者发生糖尿病的发生率增高。以色列进行的一研究入选了1万例男性患者，随访5年，发现无论年龄大小或是否肥胖，收缩压均是糖尿病的强预测因素。 (二)高血压和胰岛紊 1966年，Welborn等发现，高血压患者在口服葡萄糖耐量试验后血浆胰岛素水平升高，提示存在胰岛素抵抗。继之，许多研究证实了上述结果，并证实高血压与胰岛素抵抗之间存在相关性，即使患者较瘦也存在上述相关性。然而，这种相关性的强度变化较大，并受许多因素影响，如年龄、性别、肥胖和种族。SAHS研究显示，在胰岛素水平相似时，不同种族的人群高血压发生率不同。这可能是某些种族人群的胰岛素抵抗发生率显著
33、升高而高血压发生率未升高的原因，如生活在英国的南亚人群。因此，人群的种族比例将显著影响胰岛素抵抗和高血压之间相关性的强度，这也是某些研究的相关性低于其他研究的原因。 (三)肥胖、胰岛素抵抗和高血压的发生机制 上述研究发现，高血压与糖尿病之间存在相关性，提示可能存在一些与高血压、糖尿病和(或)环境因素(如肥胖和静坐生活方式)有关的易感基因，从而增加糖尿病和(或)高血压风险。 研究发现，摄入的饮食，特别是脂肪和糖类，可影响交感神经系统(sympathetic nervous system，SNS)活性。空腹抑制SNS活性，进食增加SNS活性。SNS激活可增加人体代谢率。基于上述原因，现认为饮食摄入
34、与代谢率之间存在相关性。空腹时代谢率降低，进食时代谢率升高。这被称之为进食的生热效应，该过程受胰岛素和SNS调节。 饮食摄人和胰岛素影响SNS活性的机制可能与下丘脑腹侧正中区(ventromedial hypothalamus，VMH)的葡萄糖代谢有关。VMH区葡萄糖代谢降低(如空腹期间葡萄糖和胰岛素水平降低时)可激活VMH区和脑于交感中枢之间的抑制通路，从而减少交感中枢的传出冲动。在进食期间，胰岛素可刺激VMH区细胞摄人葡萄糖，并增加葡萄糖代谢，从而抑制上述抑制通路，并增加交感中枢活性。进食后生热效应增强有助于维持正常体重。 肥胖患者胰岛素水平升高是胰岛素抵抗的一部分。这种对胰岛素作用的抵抗
35、主要限于胰岛素介导的骨骼肌摄入葡萄糖，但中枢神经系统对胰岛素的反应正常。因而，肥胖与进食相似，VMH区神经元对胰岛素水平升高的反应是增加葡萄糖代谢和抑制交感中枢的传出抑制通路，从而导致与肥胖有关的SNS活性增强。 七、血管僵硬度异常对收缩压和脉压的影响 糖尿病患者早期可出现收缩压升高和脉压增大，这与老化对血压的影响相似。上述两种情况也存在差异，主要是糖尿病患者出现高血压时年龄较轻。这提示在糖尿病患者中，正常的血管老化过程加速发展，其特征是大通道动脉的僵硬度进行性增加。糖尿病患者血管加速老化可能与以下因素有关：随着年龄增长，内皮功能进行性受损；血管壁沉积的基质蛋白进行性增加；晚期糖基化终末产物(
36、advanced glycation end-products，AGEs)与血管壁胶原发生交联反应。老化、机械张力、SNS和RAAS激活以及血糖水平升高在促进血管壁基质沉积方面发挥着重要作用。由于糖尿病可加速AGEs形成，因此形成的AGEs可进行性修饰基质。主动脉僵硬度增加对血压具有重要影响，还可增加血管负荷，进而增加心脏负荷，而且心脏和血管之间还可产生协同效应。与非糖尿病人群相比，糖尿病患者早期发生收缩期高血压和脉压增大可能与主动脉僵硬度早期增加有关，因此药物治疗很难控制收缩期高血压。第七节 继发性高血压糖尿病也可促进其他原因导致的继发性高血压。糖尿病患者发生弥漫性血管疾病的风险增加，从而增
37、加动脉粥样硬化性肾血管疾病的风险。有些疾病可同时合并糖尿病和高血压，如甲状腺功能亢进症、嗜铬细胞瘤、库欣综合征、醛固酮增多血症和肢端肥大症。引起继发性高血压的其他原因还有主动脉缩窄和非糖尿病性肾病等。糖尿病高血压的分类见表20-3。第八节 恶性或急进性高血压目前，有关糖尿病恶性或急进性高血压的资料甚少。临床经验和早期研究显示，在糖尿病患者中恶性高血压与普通人群相似。糖尿病患者一旦发生恶性高血压，应排除肾动脉狭窄或晚期肾病。继之，应评价其产生的可能原因。高血压的治疗与非糖尿病患者相似。第九节 总 结糖尿病和高血压常共存。糖尿病患者高血压发生率增加是许多机制共同作用所致。糖尿病肾病是1型糖尿病患者
38、高血压发生的最重要原因，但不是2型糖尿病患者高血压发生率增加的重要原因。在2型糖尿病患者中，肥胖是高血压发生的重要原因，但也不能完全解释高血压发生率增加。血压调节异常可能是糖尿病自主神经功能受损的最早期表现，其可导致血压轻度异常。神经内分泌系统异常可能是水盐平衡紊乱和心血管结构异 常的重要驱动因素。内皮和血管壁功能轻度异常可能是糖尿病患者早期发生收缩期高血压的重要原因。糖尿病增加高血压风险可能存在遗传易感性，但环境因素和生活方式的影响更大。糖尿病引起血压升高的机制见图20-1。表20-3 糖尿病患者高血压的分类及发生机制分类 机制l型糖尿病 糖尿病肾病(最常见)原发性高血压单纯收缩期高血压(老化)2型糖尿病 原发性高血压(最常见)糖尿病肾病单纯收缩期高血压(老化)同时合并糖尿病和高血压的内分泌疾病 甲状腺功能亢进症库欣综合征嗜铬细胞瘤肢端肥大症 使用一些合成的雌激素或雄激素 糖尿病患者中高血压发生的其他原因 肾血管疾病(常为动脉粥样硬化) 醛固酮增多症 非糖尿病性肾病 主动脉缩窄