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1、关于中枢神经系统药物 (2)1现在学习的是第1页，共84页2第二章第二章 中枢神经系统药物中枢神经系统药物Central Nervous System Drugs现在学习的是第2页，共84页3第二章第二章 中枢神经系统药物中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs现在学习的是第3页，共84页4人体系统之一神经系统人体系统之一神经系统神经系统中枢神经外周神经大脑脊髓现在学习的是第4页，共84页5现在学习的是第5页，共84页6现在学习的是第6页，共84页7第一节 镇静催眠药物 sedative-hypnotics 镇静药镇静药(sedatives)(sedative
2、s)使中枢神经受到轻使中枢神经受到轻微抑制，使患者平静，安宁微抑制，使患者平静，安宁 催眠药催眠药( (hypnotics)hypnotics)产生类似正常的睡产生类似正常的睡眠，使患者思睡眠，使患者思睡合称镇静催眠药合称镇静催眠药现在学习的是第7页，共84页8镇静催眠与剂量的关系苯巴比妥的用法苯巴比妥的用法镇静催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g一日三次睡前服术前1/2-1小时小剂量小剂量镇静镇静中等剂量中等剂量催眠催眠大剂量大剂量深度抑制深度抑制（麻醉）（麻醉）过量过量死亡死亡（自杀）（自杀）现在学习的是第8页，共84页9按化学结构分类 巴比妥类*
3、 苯二氮卓类* 唑吡坦 其它类NNR4R3OR1R2NNONNNOOXR1R2RH现在学习的是第9页，共84页10重点药物的学习内容1 1，结构结构与命名与命名2 2，发现，发现3 3，合成，合成4 4，理化性质，理化性质5 5，作用，作用 和和 代谢代谢6 6，同类药物，同类药物7 7，构效关系，构效关系现在学习的是第10页，共84页11现在学习的是第11页，共84页12R, R1, R2: alkyl or aryl； XO or SNHNHOOONNOOXR1R2RHNHNHOOONHNHOOOHNNHOHOOHNHNOOOH现在学习的是第12页，共84页13结构式的写法：结构式的写法：
4、1 1 丙二酸丙二酸+ +脲脲 （尿素）（尿素）丙二酰脲，即巴比妥丙二酰脲，即巴比妥酸。酸。2 2 掌握编号的要点，注意掌握编号的要点，注意5 5位的取代基。位的取代基。现在学习的是第13页，共84页142). 巴比妥类药物的分类（1）名称 R1 R2 R3 X 作用时间 用途 巴比妥 Barbital C2H5 C2H5 H O 长效 4-12h 镇静、催眠、抗癫痫 苯巴比妥Phenobarbital C2H5 C6H5 H O 长效 4-12h 镇静、催眠、抗癫痫 NHNOOOR1R2R3现在学习的是第14页，共84页152). 巴比妥类药物的分类（2）名称 R1 R2 R3 X作用时间
5、用途 异戊巴比妥Amobarbital C2H5 CH2CH2CH(CH3)2 H O中效 2-8h 镇静、催眠、麻醉前给药 环己巴比妥Cyclobarbital C2H5 H O中效 2-8h 镇静、催眠 NHNOOOR1R2R3现在学习的是第15页，共84页162). 巴比妥类药物的分类（3）名称 R1 R2 R3 X 作用时间 用途 司可巴比妥Secobarbital CH2CH=CH2 H O 短效 1-4h 催眠、麻醉前给药 戊巴比妥Pentobarbital C2H5 H O 短效 2-4h 催眠、麻醉前给药 CH(CH2)2CH3CH3CH(CH2)2CH3CH3NHNOOOR1
6、R2R3现在学习的是第16页，共84页172). 巴比妥类药物的分类（4）名称 R1 R2 R3 X 作用时间 用途 海索比妥Hexobarbital CH3 CH3 O 超短效 1h 催眠、静脉麻醉药 硫喷妥钠 Thiopental sodium C2H5 （H） -S-Na 超短效 0.75h 催眠、静脉麻醉药 CH(CH2)2CH3CH3NHNOOOR1R2R3现在学习的是第17页，共84页18发现 巴比妥 1903年 苯巴比妥 1912年 用于临床 2500种巴比妥类化合物被合成和研究 约50种在市面上销售NHOOOR1R2HN135现在学习的是第18页，共84页193. 代表物异戊巴
7、比妥（Amobabital） 结构、名称 理化性质性质、鉴别等 体内代谢 构效关系 药物合成 作用机理现在学习的是第19页，共84页20异戊巴比妥（Amobabital）5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrioneNHNHOOO135现在学习的是第20页，共84页21A 理化性质白色白色有光泽的有光泽的结晶或结晶性粉末结晶或结晶性粉末，无臭，味，无臭，味苦，苦，M.p.155空气中稳定，空气中稳定，难溶于水难溶于水，能溶于乙醚、乙醇，能溶于乙醚、乙醇，
8、在氯仿中易溶在氯仿中易溶化学性质：弱酸性，水解反应，鉴定化学性质：弱酸性，水解反应，鉴定现在学习的是第21页，共84页22弱酸性弱酸性 pKa7.8异戊巴比妥钠NHNHOONaOHONNHOOOHNNHOOONa白色颗粒或粉末，无臭，味苦白色颗粒或粉末，无臭，味苦钠盐钠盐 易溶于水，易溶于水， 注射用药（注射液）粉末密封于安注射用药（注射液）粉末密封于安瓿瓶中瓿瓶中水溶液，碱性（水溶液，碱性（10% pH 9.5 ），易水解），易水解现在学习的是第22页，共84页23异戊巴比妥钠与酸反应 水溶液 与酸性药物接触或吸收 CO2， 析出沉淀 H2CO3 pKa 3.9，6.35异戊巴比妥 pKa
9、7.9 HHNNOOONaHNNHOOO现在学习的是第23页，共84页24水解NHNHOOR2R1ONH2NHOOR2R1NH2NH2OR2R1O现在学习的是第24页，共84页25水解速度与温度 水解速度与温度有关 10%溶液于35贮存时，在一个月内分解达22% 如于1贮存，二个月基本无变化现在学习的是第25页，共84页26银盐鉴别反应银盐鉴别反应白色沉淀白色沉淀NHNHOOAgNO3Na2CO3AgNO3ONNHOOAgONNAgOOAgO现在学习的是第26页，共84页27与吡啶硫酸铜的反应与吡啶硫酸铜的反应紫蓝色的配合物紫蓝色的配合物含硫巴比妥：含硫巴比妥：显绿色显绿色NHNHOOONNH
10、OOHOH2O - PyrNNHOO-O+H+NNCuNNHOOONHNOOONNCu2+现在学习的是第27页，共84页28B、体内代谢、体内代谢代谢主要发生在肝脏中。代谢途径有：代谢途径有：C-5位取代基的氧化：最主要的途径。脂肪烃类，可氧化为醇、位取代基的氧化：最主要的途径。脂肪烃类，可氧化为醇、酮、羧酸；酮、羧酸； 芳基往往在对位上氧化为酚羟基，有时先环氧化，芳基往往在对位上氧化为酚羟基，有时先环氧化，再开环成二醇。再开环成二醇。 N-脱烃基：重要途径，在肝微粒体细胞酶体系中，先在烃上脱氢再氧化。脱烃基：重要途径，在肝微粒体细胞酶体系中，先在烃上脱氢再氧化。 有有S的脱的脱S：含：含S巴
11、比妥类的共同反应，直接氧化脱巴比妥类的共同反应，直接氧化脱S，O取代取代S。 裂环：在裂环：在1-6开环形成酰酯，还可以开环形成酰酯，还可以1-2开环形成酰胺类，再进入体开环形成酰胺类，再进入体内代谢循环，排出体外。内代谢循环，排出体外。 代谢难易作用时间长短代谢难易作用时间长短现在学习的是第28页，共84页29C、构效关系、构效关系R以甲基取代起效快以S取代起效快若R1(R2)=H则无活性，应由2-5碳链取代，或有一为苯环取代，R1、R2的总碳数为4-8最好NNORXHOR2R1现在学习的是第29页，共84页30构效关系5,5-双取代有效5-位可以是烷基、烯基或芳香基C2上的氧被硫取代N1上
12、可以引入一个甲基现在学习的是第30页，共84页31 巴比妥药物的构效关系 巴比妥酸无镇静催眠作用 当5位的两个氢被取代后才呈现活性 NHOOOR1HHN135现在学习的是第31页，共84页32巴比妥药物的构效关系 5位基团取代 成不同的巴比妥类药物作用强弱和快慢-药物的理化性质作用时间长短-药物的体内代谢速度 NHOOOR1R2HN135现在学习的是第32页，共84页33构效关系 （1）、解离常数 （2）、脂水分配系数 （3）、体内的代谢过程现在学习的是第33页，共84页34药物的分子和离子形式 应有适当的解离度 分子形式透过生物膜分子形式透过生物膜 离子形式产生作用离子形式产生作用现在学习的
13、是第34页，共84页35解离度与药效的关系 影响 进入脑内药物的量 影响 镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢 在生理在生理pH7.4pH7.4的条件下体内解离度的条件下体内解离度RCOOHlgpKapHRCOO 现在学习的是第35页，共84页36巴比妥类的pKa与解离率 pKa 未解离 %巴比妥酸 4.12 0.05苯巴比妥酸 3.75 0.02苯巴比妥 7.40 50丙烯巴比妥 7.7 66.61异戊巴比妥 7.9 75.97戊巴比妥 8.0 79.92己琐巴比妥 8.4 90.91 )pKapH(logHB/B1)pKapH(log1)pKapH(logHBBB11_解离率现在学习的是第36
14、页，共84页37巴比妥酸无活性 巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用 NHOOOR1HHN135 p pKa Ka 未解离百分率未解离百分率巴比妥酸巴比妥酸 4.12 0.054.12 0.05苯巴比妥酸苯巴比妥酸 3.75 0.023.75 0.02现在学习的是第37页，共84页38巴比妥酸易解离的解释NHNHOOOHRNNOHOHHORNNO-OHHORBarbituric acid R= -H 5-Ethyl barbituric acid R= -C2H5NHNHOOOOH-NHNO-OO现在学习的是第38页，共84页39药物应有
15、合适的解离度 分子态易于吸收及进入中枢发挥作用Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91% Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快 NNHOOONHOOOHN现在学习的是第39页，共84页40作用与脂水分配系数的关系 一定的脂水分配系数 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 溶于水 在体液中转运 溶于脂 透过细胞膜 现在学习的是第40页，共84页41脂水分配系数 脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P = C0/Cw非水相常用正辛醇非水相常用正辛醇现在学习的是第41页，共84
16、页42脂水分配系数与吸收现在学习的是第42页，共84页435位双取代基的总碳数 总碳数以4-8为最好 使脂水分配系数保持一定比值 具有良好的镇静催眠作用NHOOOHN现在学习的是第43页，共84页44起效快的结构特点 碳数超过8，具有惊厥作用 在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性 如Hexobarbital(环己烯巴比妥) pKa为7.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快。若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。NNHOOO现在学习的是第44页，共84页45Thiopental Sodium 将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 Thiopental Sodium
17、，起效快 HNNOOSNa针尖麻醉针尖麻醉现在学习的是第45页，共84页46代谢与药物持续作用时间 易代谢 药物作用时间短 不易代谢 药物作用时间长HNNHOOOHNNHOOONNHOOO现在学习的是第46页，共84页47不易氧化可长效 5位取代基的氧化巴比妥类药物代谢的主要途径 饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长由于不易被氧化而重吸收 NHOOOHN现在学习的是第47页，共84页48短效巴比妥的结构特点 5位取代基为支链 或不饱和 时，代谢迅速， 主要以代谢产物形式排出体外 镇静、催眠作用时间短 HNNHOOOHNNHOOO现在学习的是第48页，共84页49D 药物合成反向合成法反向合成法典型
18、反应法典型反应法NHOOOR1R2HNNHOOOR1R2HN现在学习的是第49页，共84页50异戊巴比妥的合成异戊巴比妥的合成OOOOOOOOOOOONHNOOONaNHNHOOOBrONaONaNH2CONH2HClBrONaNHNHOOO现在学习的是第50页，共84页51巴比妥类药物的合成通法 丙二酸二乙酯的合成方法NH2CONH2CH3CH2ONaHNNHOOOR1R2OOOOR1R2OOOOCH3CH2ONaR1BrOOOOR1CH3CH2ONaR2Br苯巴比妥的合成有什么不同？现在学习的是第51页，共84页52E、作用机理觉醒状态：脑干网状结构上行激活系统向大脑皮层输入冲动，维持大脑
19、皮层兴奋 作用于 网状兴奋系统的突触传递过程，通过抑制上行激活系统的功能使大脑皮层细胞兴奋性下降 产生镇静催眠及抗惊厥作用现在学习的是第52页，共84页53临床应用 长时间催眠药 治疗癫痫大发作 现在学习的是第53页，共84页54现在学习的是第54页，共84页55二、苯二氮 类药物苯并氮杂卓类：具有中枢抑制作用的药物 1，4-苯二氮 类作用最强。 副作用较巴比妥类小，在临床应用上已成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物，但久用也有成瘾性。NNRR3OR1123456789R22现在学习的是第55页，共84页56基本结构基本结构HNNHNHN卓卓 氮杂氮杂卓卓 苯并氮杂卓苯并氮杂卓 苯并二氮杂卓苯并二
20、氮杂卓 1，4-苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓现在学习的是第56页，共84页57脒现在学习的是第57页，共84页58NNR4R3OR1123456789R22基本结构：NNClHOH3C123456789H2现在学习的是第58页，共84页59 杂环母核含有最大数目的非累积双键后，还有饱和的原子杂环母核含有最大数目的非累积双键后，还有饱和的原子存在，并且可能出现的位置不止一处，那么就要用存在，并且可能出现的位置不止一处，那么就要用标氢标氢的方式的方式加以命名，用斜体大写的加以命名，用斜体大写的H标明。标明。什么是什么是“标示氢标示氢”？（？（3个要点）个要点）标氢标氢的命名，的命名，1）用来区别不同的
21、异构体；）用来区别不同的异构体； 2）给出主要功能基的位置。）给出主要功能基的位置。现在学习的是第59页，共84页6054321NN1,2-二氢二氢-3H-2,3-二氢二氢-1H- 1,4-苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓1,3-二氢二氢-2H-NNOCH3Cl12345678954321NNNN12345现在学习的是第60页，共84页6154321NNNN123453H- or 1H-1,4-BenzodiazepineNNNHNNN1H-咪唑2H-咪唑4H-咪唑现在学习的是第61页，共84页62 苯并二氮杂卓类苯并二氮杂卓类西泮类：地西泮、氟地西泮（a）、氟托西泮（b）、硝西泮（c）、氯硝西泮（d
22、）、奥沙西泮（e） NNR4R3OR1R2现在学习的是第62页，共84页63R1 R2 R3 R4现在学习的是第63页，共84页64A、理化性质：、理化性质：白色或类白色白色或类白色的结晶粉末，无臭，味微苦。的结晶粉末，无臭，味微苦。易溶于丙酮、氯仿，在乙醇中溶解、易溶于丙酮、氯仿，在乙醇中溶解、在水中几乎不溶在水中几乎不溶。Mp.130140，pKa3.4。 现在学习的是第64页，共84页65化学性质化学性质易水解，两种方式，4,5位可逆书P18有错误NNClO1245NOCl145NClO125OHNH333NH2ONHClO+OH(Na)OH2N2现在学习的是第65页，共84页66B、构
23、效关系NNROR1123456789R22七元亚胺内酰胺环是活性必需的4,5-双键被饱和或并入四氢f唑环增加镇静和抗抑郁作用引入吸电子基团，如氟，明显增强活性引入吸电子基团，如硝基，明显增强活性以长链烃基取代，如环氧甲基，可延长作用R3现在学习的是第66页，共84页67C、作用与应用 大脑皮层的苯二氮卓受体，作用后激动氯离子通道，导致镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥和中枢性肌肉松弛 治疗神经官能症 临床用于治疗失眠，尤其对焦虑性失眠疗效极佳；也用于抗癫痫和抗惊厥。现在学习的是第67页，共84页68D、体内代谢NNClONHNClONNClOOHNHNClOOH去甲地西泮奥沙西泮替马西泮葡萄糖醛酸结合
24、物葡萄糖醛酸结合物现在学习的是第68页，共84页69E、发展及结构改造： 可供改造的部位主要有：1,2,3,5,7-位。硝西泮剂量小，无成瘾性，有抗癫痫活性4,5-位骈入四氢噁唑环，如:美沙唑仑，这是一类前药（Pro-drug）。含氧噁唑环在代谢过程中除去后发挥药效，是一作用较强的安定药1,2-位骈入咪唑环（或称为三唑环），受体的亲和力及代谢的稳定性增强，如:三唑仑，阿普唑仑，艾司唑仑等现在学习的是第69页，共84页70E. 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（1） 1960年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。 具有由一个苯环和一 个七元亚胺内酰胺环 拼合而成
25、的苯二氮卓 母核。654321NNO123456789现在学习的是第70页，共84页71E. 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（2） 氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物，副作用小 经构效关系研究，得到地西泮Diazepam（又名安定Valium），及一系列同型药物NNClNHCH3ONNClCH3O现在学习的是第71页，共84页72R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮HHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮 CH2 HFClO氟托西泮HOHHClO奥沙
26、西泮CH3OHHClO替马西泮HOHClClO劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮 NNR4R1XR2R3现在学习的是第72页，共84页73E. 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（3） 在1, 2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强R1R2NamesHH艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑TriazolamNNNNClR2R1现在学习的是第73页，共84页74E. 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（4） 以噻吩代替苯环，保留安定作用RNamesC2H5依替唑仑EtizolamBr溴替唑仑BrotizolamNNClH3CSRNN现在学习的
27、是第74页，共84页75E. 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（5） 在1, 2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强咪达唑仑咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑氯普唑仑LoprazolamNNClFNCH3NNO2NClONCHNNCH3现在学习的是第75页，共84页76E. 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（6） 在4, 5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物R1R2R3R4NamesCH3HClH噁唑仑OxazolamHFBrH卤噁唑仑HaloxazolamHClClH氯噁唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑FlutazolamO
28、R1NONR4R3R2现在学习的是第76页，共84页77苯二氮卓类药物的结构类型CBANCH3NNClFNNNClR2R1N987654321NN123456R2NNR3R4OOR1NNR4R1XR2R3SRH3CNNClNN现在学习的是第77页，共84页78F、地西泮的合成、地西泮的合成嗯呢P19 结构式错误ONClCH3C6H5O .N+ClCH3SO4Fe,HCl(CH3)2SO4C2H5OHClCH2COClC6H12CH3OHHNClOClNOOClNNClO-(CH2)6N4.HCl现在学习的是第78页，共84页79三、酒石酸唑吡坦Zolpidem Tartrate(N,N,6-T
29、rimethyl-2-(4-methyl phenyl) imidazo 1,2-a)pyridine-3-acetamide hemitartrateNNNONHOCOOHHOCOOH. 1/2N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑1,2-a并吡啶-3-乙酰胺半酒石酸盐12356NHN现在学习的是第79页，共84页80ONH2ONH2OO甲丙氨酯甲丙氨酯 MeprobamateMeprobamate眠尔通眠尔通现在学习的是第80页，共84页81现在学习的是第81页，共84页82现在学习的是第82页，共84页83 指示氢（标示氢，定位氢）NHNN1H-吡咯5H-吡咯3H-吡咯现在学习的是第83页，共84页8/31/2022感谢大家观看感谢大家观看现在学习的是第84页，共84页