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1、临床试验培训现在学习的是第1页，共49页2014.6.30什么是临床试验什么是临床试验简单的说就是药品在上市前，在人体（病人或健康志简单的说就是药品在上市前，在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，从临床试验中我们可愿者）进行药物的系统性研究，从临床试验中我们可以了解一种药物在人体上应用有没有疗效，有没有毒以了解一种药物在人体上应用有没有疗效，有没有毒副作用，副作用有多大等等情况。副作用，副作用有多大等等情况。无论是在中国，还是在其它国家，所有的新药在上市无论是在中国，还是在其它国家，所有的新药在上市前都必须进行临床试验。临床试验对于保障新药上市前都必须进行临床试验。临床试验对于保障新
2、药上市后人们的用药安全是至关重要的。后人们的用药安全是至关重要的。按照美国国家卫生研究院（按照美国国家卫生研究院（NIH）的观点，精心设计）的观点，精心设计、实施的临床试验是寻找有效治疗措施的最快和最安、实施的临床试验是寻找有效治疗措施的最快和最安全的一种途径。全的一种途径。现在学习的是第2页，共49页2014.6.30“反应停”（通用名叫沙利度胺）是在1953年由一家德国公司作为抗生素合成的，合成后发现它并无抗生素活性，却有镇静作用，于是在1957年作为镇静催眠剂上市。厂商吹嘘它没有任何副作用，不会上瘾，胜过了市场上所有安眠药。对孕妇也十分安全，可用于治疗晨吐、恶心等妊娠反应，吹嘘成是“孕妇
3、的理想选择”。经过厂商的大力推广，“反应停”很快风靡欧洲、亚洲（以日本为主）、北美、拉丁美洲的17个国家，据说联邦德国一个月就卖出了一吨。但是在进入美国时（弗兰西斯凯尔西 ），却遇到了麻烦。案例1：现在学习的是第3页，共49页2014.6.30“反应停”使全世界诞生了约1.2万名畸形儿，日本大约有1000名，西德大约有8000名。美国由于未批准该药在国内上市，只有少数患者从国外自己购买了少量药品。案例1：现在学习的是第4页，共49页2014.6.30案例2：上世纪40年代，美国的一种小孩口服药，为改善口味，在药的处方中加入了糖浆，没有做一些动物及人体试验，结果导致几百名孩子肾衰竭。药品与人们的
4、生命、健康密切相关。责任重大！谨慎！改工艺、处方、研发新品种安全、有效、质量可控。现在学习的是第5页，共49页2014.6.30临床试验分类I期II期III期（获益/风险评估，是否批准）IV期BE上市后厂家或研究者发起现在学习的是第6页，共49页2014.6.30期临床试验 期临床试验是在临床前研究（药学研究及动物药理及毒理研究）之后，新的疗法刚开始用于人类，目的是从临床上了解剂量反应与毒性，是初步的安全性评价试验，用以研究人体对新药的耐受性及药代动力学，以提供初步的给药方案。受试对象一般为健康志愿者，在特殊情况下也选择患者作为受试对象。一般受试例数为 2030例。 耐受性试验、人体药代动力学
5、试验（单次及多次给药) 、药物相互作用试验、特殊人群试验、PK/PD研究等。现在学习的是第7页，共49页2014.6.30案例3：试验设计的重要性2006年3月13 日，8名健康志愿者于伦敦某医院接受TGN1412药物，首次用于人体的I期临床试验6例接受0.1mg/Kg单剂量注射，2例安慰剂注射。注射90分钟后，6名志愿者均出现严重不良反应，剧烈头痛，头、颈水肿、寒冷等注射21小时内， 6名志愿者全部出现多器官功能衰竭。因该药半衰期长8天，迅速进行透析，但最终6人免疫系统均不同程度的被破坏，最严重者在ICU治疗3个月后肢端坏疽、截肢。现在学习的是第8页，共49页2014.6.30案例3：原因分
6、析：动物安全性结果对人体的提示意义非常局限。药物自身特点。首剂人体试验的风险认识不足。首剂人体试验的风险控制措施不足。现在学习的是第9页，共49页2014.6.30案例3：启示：关注人体首次剂量的估算和选择同一剂量组内应序贯治疗：在完成1例受试者并确保安全的前提下进入下一个体试验。组内受试者用药间隔：每例受试者之间给药间隔应足够观察安全性。现在学习的是第10页，共49页2014.6.30II期临床试验II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，
7、采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。现在学习的是第11页，共49页2014.6.30II期临床试验（国家局规定，试验组最少100例） 根据试验需要，按统计学要求，估计试验例数：根据试验需要，按统计学要求，估计试验例数： P1(100-P1)+P2(100-P2) (P2-P1)2n=f( ， )n=估算的应试验病例数估算的应试验病例数P1=标准药（对照药）估计有效率标准药（对照药）估计有效率P2=试验药预期优于标准药时的有效率试验药预期优于标准药时的有效率 =一类误差（常定为一类误差（常定为0.05） =二类误差（常定为二类误差（常定为0.10, 1- =0.90）现在学习的是第12页，共
8、49页2014.6.30II期临床试验的关注点探索剂量、给药间隔以及初步目标人群等根据不同的试验目的设计不同的临床试验通常采用安慰剂对照或阳性对照研究观察指标：生物标记物或替代终点初步探索与剂量/暴露量相关的疗效以及安全性现在学习的是第13页，共49页2014.6.30II期临床方案设计中出现的问题（1）目的不明确目的不明确入选标准设置不当或不全入选标准设置不当或不全病例排除或剔除标准不全病例排除或剔除标准不全诊断标准无依据诊断标准无依据试验设计无统计人员参加试验设计无统计人员参加各中心病例分配不均匀各中心病例分配不均匀未考虑盲法未考虑盲法现在学习的是第14页，共49页2014.6.30II期
9、临床方案设计中出现的问题（2）对照药选择不当对照药选择不当非随机非随机给药剂量与推荐剂量不符给药剂量与推荐剂量不符疗效判断标准无依据疗效判断标准无依据缺乏客观疗效观察指标缺乏客观疗效观察指标不良反应观察指标不全不良反应观察指标不全研究流程不合理研究流程不合理CRF设计不合理设计不合理现在学习的是第15页，共49页2014.6.30期临床试验期临床试验为扩大的多中心临床试验，可进一步评价药品的有效性和安全性。也是常说的确证性临床试验。I期及II期均为III期做准备。国内I类新药只做一下III期临床试验即可，美国FDA需要至少两个III期临床试验。现在学习的是第16页，共49页2014.6.30期
10、临床试验关注点为药物注册申请获得批准提供充分的依据。作为支持药物上市的关键性研究。确证药物对目标适应症患者的疗效以及安全性。为评价总体的风险效益关系提供依据。为药品说明书提供所需要的信息。现在学习的是第17页，共49页2014.6.30期临床设计时的考虑1、受试者疾病的定义和诊断标准2、对照药的选择3、疗效指标的选择4、安全性的评估方法5、优效性设计还是非劣效性设计6、医疗实践7、治疗时间8、合并用药（如伊伐不能合并大环内酯）9、受试者疾病轻重程度的分布（流行病学）10、给药剂量和给药方案及其依据现在学习的是第18页，共49页2014.6.30III期临床试验病例数病例数：病例数：新药审批办法
11、新药审批办法规定：试验组规定：试验组300例。例。 单一适应证：随机对照单一适应证：随机对照100对，另对，另200例开放试验例开放试验 2种以上适应证：随机对照种以上适应证：随机对照200对，另有对，另有100例开例开 放试验放试验现在学习的是第19页，共49页2014.6.30III期临床试验中统计学的关键点1、单侧或双侧检验2、多中心统计分析3、脱落的处理手段4、疗效终点和完整分析5、阳性药对照试验中有无安慰剂对照非劣6、试验的重复性7、P值8、多重比较的调整9、亚组的分析10、疗效研究中的统计显著性11、揭盲和偏倚12、界值13、充分和良好设计的要求现在学习的是第20页，共49页201
12、4.6.30国内三类化药的临床1、单、多次给药药动学试验及试验目的。2、至少100对临床试验确证性临床试验。现在学习的是第21页，共49页2014.6.30期临床试验 期临床试验是在新药上市后的实际应用过程中加强监测，在更广泛的实际应用中继续考察疗效及不良反应。期临床试验一般可不设对照组，但应在多家医院进行，观察例数通常不少于2000例。本期试验应注意对不良反应、禁忌、长期疗效和使用时的注意事项进行考察，以便及时发现可能有的远期不良反应，并对其远期疗效加以评估。此外，还应进一步考察对患者的经济与生活质量的影响。现在学习的是第22页，共49页2014.6.30药物临床试验应当在批准后3年内实施，
13、逾期未实施的，原批准证明文件自行废止；仍需要进行临床试验的，应当重新申请。临床试验开始前需要在药审中心的网站进行临床试验登记。完成临床试验后，要向国家药监局提交临床试验总结报告、统计报告以及数据库。现在学习的是第23页，共49页2014.6.30临床试验过程临床试验过程一、编写临床试验计划，取得临床试验批件二、联系临床单位,确定主要研究者/其他研究单位及研究者/统计专家三、撰写方案/CRF/知情同意书四、联系所有单位,确定临床方案会召开时间/地点/参与人数五、召开临床方案会议六、和各参与单位联系,明确各单位的费用组成/支付方式/费用额度七、通过组长单位的伦理委员会批准八、药品的包装及编盲。九、
14、临床试验登记。十、各临床试验中心的启动现在学习的是第24页，共49页2014.6.30十一、各临床试验中心的监查十二、临床试验数据收集及内部审核十三、实验数据双输录入十四、疑问的建立、反馈及解决十五、盲态审核十六、第一次揭盲及统计分析十七、总结报告撰写十八、第二次揭盲和总结会十九、付余款二十、收取修订及盖章的总结报告及分中心小结现在学习的是第25页，共49页2014.6.30临床试验文件 1.知情同意书。2.CRF表及原始病例报告3.临床试验启动会议的日程表和启动会议纪要。4.经伦理委员会批准同意后的临床试验方案、知情同意书、研究者手册和其它相关文件。5.伦理委员会批件及成员表。6.研究者履历
15、表、分工及职责。7.临床试验实验室检查正常值范围表。8.多中心协调委员会联络表。9.各中心随机化编码表（密封代码信封）。10.药品设盲试验的揭盲程序。现在学习的是第26页，共49页2014.6.3011.设盲记录及相关证明。12.盲底和应急信件。13.受试者临床用药记录卡。14.试验用药品的质检报告，包装和说明书样稿。15.药品及资料分发、回收和清点登记表，药品库存表。16.受试者筛选表、入组登记表、受试者确认代码表。17.临床试验的标准操作规程（SOPs）。18.申办者与各参研单位之间签订的临床试验协议。现在学习的是第27页，共49页2014.6.30临床试验方案要点临床试验方案要点1. 试
16、验的目标与目的。 2、试验的类型（对照、开放、盲法）、试验的设计（平行组、交叉法）、随机化（方法与程序）。 3、受试者的入选与排除标准。 4、以统计学为基础，需完成试验的受试者人数。 5、 优效性还是非劣效性设计及对照品的选择。 6、终止试验的标准，整个研究或部分研究终止的指导。 7、记录与报告不良反应的方法，处理合并症的规则。 8、主要疗效及次要疗效指标。9、非劣效性界值。10、多重性考虑。11、文献参考。现在学习的是第28页，共49页2014.6.30临床试验周期准备期4个月（应该在临床批件下发前开始，文献调研、组长单位及主研选择、药品准备、方案制定、方案讨论会）入组6-24月（或更长，根
17、据具体药物特点及样本量）治疗期1-12月（或更长，根据药物的适应症及疗程）数据管理及统计2个月总结报告及盖章、临床试验总结会2个月一般总用时1.5-3年。现在学习的是第29页，共49页2014.6.30临床药品准备临床药品准备临床试验用药品应该在符合GMP的车间制备，制备应当严格执行GMP的要求。申请人对临床试验用药物的质量负责。临床试验批记录需要附在申报资料中。临床试验批的批产量、处方、工艺及参数等应与拟生产尽量一致。试验药品在试验开始前要进行药检，并保存药检合格证明。如在试验中更换了批号，应对新批号报检，药检合格后再用于临床试验，并保存新批号药检合格证明。 临床试验样品不要制备成质量最好的
18、样品。（注意）现在学习的是第30页，共49页2014.6.30临床试验药品包装临床试验药品包装责任重大、谨慎、细致责任重大、谨慎、细致在设盲的试验中，所有试验用药物，包括参比产品，应该在外形、味道、气味、重量和其他特征方面与空白样品不可分辨。药品的包装是很容易出错的，工作量大，种类多，步骤多的品种更易出问题。如果试验药组与空白组或对照组混淆，整个试验肯定失败（几百万或更多的损失），国内外均出现过这样的事故。如果包装中出现了较多的缺药、多药、混乱对受试者心理影响是很大的，易造成脱落。如果将药物放错，可能会导致严重的不良反应，如一个小袋内有三片药，应该是一片试验药，另两片是空白药，如果这三片均放成
19、试验药，则可能会发生重大人身伤害。现在学习的是第31页，共49页2014.6.30盲法试验盲法试验为了避免病人和医生在评价治疗结果时的主观因素和偏向以及安慰剂效应，以便获得可靠的试验数据，临床试验常常要采用盲法进行。设盲是指将试验药物和对照品（安慰剂或阳性对照药）均以密码或代号表示，全部试验过程中对病人和/或研究者均保持未知，并由专人或小组保存密码的内容，除非受试病人发生危急情况或安全需要时，否则直到全部试验结束后才公开密码。现在学习的是第32页，共49页2014.6.30盲法试验盲法试验盲法试验常用的有两种：单盲、双盲。单盲试验是受试者不知道自己用的是试验药物还是对照品，但研究者却清楚。而双
20、盲则是受试者和研究者（甚至申办者的监查员和其他涉及该临床研究的人员）都不知道受试都用的什么药。为此，在设盲时要将试验药物和对照药品（上市药或安慰剂）在剂型、颜色和味道上保持完全一致。现在学习的是第33页，共49页2014.6.30在临床试验中什么是交叉设计在临床试验中什么是交叉设计某些实验研究中，让全部受试者中的一半接受某些实验研究中，让全部受试者中的一半接受 “先先A后后B”，另一半接受处，另一半接受处 “先先B后后A”，中间有个清洗期。，中间有个清洗期。这种一般在这种一般在BE试验中采用。试验中采用。好处：减少变异，减少样本量。好处：减少变异，减少样本量。现在学习的是第34页，共49页20
21、14.6.30案例4：BE判定结果现在学习的是第35页，共49页2014.6.30案例5：目标人群案例总体问题：目标人群选择不合适抗骨质疏松药A国外批准的适应症为绝经后妇女的骨质疏松症而A药的入选标准包括了骨量减少，其目的是加快入组速度。骨量减少与骨质疏松诊断不同，是两种人群与适应症的目标人群不同，应严格入选骨质疏松症以骨密度为评价指标，骨质疏松症人群更加敏感，更容易达到疗效指标，而骨量减少则反之。若以降低骨折发生率为评价指标，入选具有骨折高风险的人群，更容易在短时间2-3年内获得疗效。现在学习的是第36页，共49页2014.6.30案例6：给药剂量案例关注点：充分考虑种族差异性某降脂药：片剂
22、国外研究：比较了健康中国人、印度人、马来西亚人和高加索人的药代动力学。结果显示，中国人的AUC和Cmax较高加索人高两倍，表观清除率较低，消除半衰期较短，代谢两者情况相似。国内研究：Cmax、AUC、T1/2等数据与国外中国人数据一致。随机对照临床试验：剂量减半后，取得了与西方人相似的疗效和安全性。说明书制定：用法用量减半。如果确证性临床试验时，剂量不减半，则可能会出现大量的严重不良反应或不受。最终可能导致整个临床试验失败。现在学习的是第37页，共49页2014.6.30案例7：疗效终点指标案例总体问题：未采用公认的疗效指标某药，用于缺血性心肌病临床试验主要疗效指标为“心绞痛程度与频率”此指标
23、具有明显的主观性、缺乏过硬的客观评价指标不是目前公认的治疗心绞痛药物的有效性评价指标公认的主要疗效指标是运动平板试验结论：该试验无法证明本品治疗适应症人群 的有效性现在学习的是第38页，共49页2014.6.30例8：某化合物的注射剂1971年美国上市其口服制剂，1977年注射剂上市。国内已有口服制剂上市。口服吸收率95%以上，食物对吸收无明显影响，体内很少代谢，且组织和体液分布较好。静脉制剂不良反应发生率高达40%。结果：该药品特点更适宜开发口服制剂，注射剂型的选择缺乏合理性。现在学习的是第39页，共49页2014.6.30统计假阳性误差假阳性误差I类误差，用类误差，用 值表示值表示所表现出
24、的差别是非药物因素即机遇（所表现出的差别是非药物因素即机遇（Probability，概，概率）所造成，率）所造成， 称为假阳性（不是真的有效）。称为假阳性（不是真的有效）。当当 =0.05，说明，说明A优于优于B的结论是在的结论是在95%的显著性水平上的显著性水平上排斥无效假设，即由药物因素引起的可能性为排斥无效假设，即由药物因素引起的可能性为95%。当概率当概率P值值5，甚至，甚至0.05代表两种药疗效无差别，这种统计肯定是不对的。2、后来是P0.05代表有统计学意义，表示两种药疗效无差别（方案设计H0=两者有差别），但这种方法只是在统计上科学，到底有无临床意义无法判断。3、现在一般用置信区
25、间及非劣性界值来判断两种药临床上无差别（非劣）。现在学习的是第45页，共49页2014.6.30例10：临床试验中实际遇到的问题一、某品种确证性临床试验1、最初药动学方案设计不合理，只设40mg和80mg剂量组（理由临床试验批准上不允许用120mg规格进行临床试验）。发现后与合作单位沟通修改为40、80、120三个剂量进行单次给药。2、脱落率高处理。3、严重不良反应处理。4、盲态审核过程中需要申办方共同确认一些数据如何处理，需要大量阅读国外临床试验资料。现在学习的是第46页，共49页2014.6.30例10：临床试验中实际遇到的问题二、阿司匹林肠溶片BE试验合作医院先给一个方案，我方审核后与医
26、院进行沟通进行如下修改：1、增加2例的预试验。由于乙酰水杨酸在体内会代谢为水杨酸，检测代谢物水杨酸，这就导致体内的变异系数大，易造成试验失败。2、采血时间点进行更改。3、采血点的数量由13个增加至18个。4、受试者例数由24个增加至32个。给医院提供国外同品种相同给药途径不同剂型的BE试验资料。现在学习的是第47页，共49页2014.6.30例10：临床试验中实际遇到的问题三、某三类化药品种确证性临床试验1、方案设计中主要疗效指标设计多。2、入组进度非常缓慢。3、临床试验中心数量少。4、重要的受试者失去联系。现在学习的是第48页，共49页2014.6.30完完 毕毕疑疑 问问 ？现在学习的是第49页，共49页