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1、创新药不同研发阶段的考虑及技术要求,1,中国医药注册技术联盟,目录,前言 创新药药学研究与评价的考虑 创新药不同研发阶段药学研究技术要求 相关配套措施 结语,2,中国医药注册技术联盟,前言,创新药研发有其自身规律和研发思路，研究工作应按照其规律有序开展，审评应遵循其规律采取不同策略,研发者 未按照创新药不同研发时期开展研究，研发早期过分强调药学方面研究 委托式研究，缺乏系统研发策略和计划，研发目标不明确；研究者风险识别能力和控制能力不足,审评部门 未按照创新药研发不同时期区分关注的重点，早期临床阶段对药学部分的技术资料要求过多 创新药技术管理和风险控制经验,3,中国医药注册技术联盟,创新药药学
2、研究与评价的考虑,临床前研究,临床试验,NDA,上市后,IND,NDA,APPROVAL,4,中国医药注册技术联盟,cmc,CMC and Drug Development Cycle,创新药药学研究与评价的考虑(1),创新药的药学研究的深度和广度是随着药物开发进程不断延伸的，不同阶段药学研究目的不同。药学审评要充分考虑创新药研发的渐进性和不确定性，审评所把握的技术要求应与研发阶段相适应 I期临床申请 药理毒理专业是评价的核心 药学审评重点关注和安全性相关的问题，包括杂质、稳定性、无菌制剂的生产条件和灭菌/除菌方法等,5,中国医药注册技术联盟,创新药药学研究与评价的考虑(1),II/III期临
3、床申请 临床专业是评价的核心 药学审评依然是关注与安全性相关的问题，包括持续更新的与安全性相关的杂质、稳定性等方面的数据，以及可能影响药物安全性的各类变更，例如导致杂质谱发生变化的原料药合成工艺变更、可能影响生物利用度的制剂处方工艺变更、无菌制剂灭菌方法的变更等 NDA申请 临床/药学专业是评价的核心 药学审评要基于历史批次的生产数据和批分析数据对所建立的药品质量控制体系进行全面评价,6,中国医药注册技术联盟,创新药药学研究与评价的考虑(2),根据药物开发总体研发策略制定相应药学研究计划，协调开展相关工作，避免药学研究与其他研究割裂进行 分别委托不同单位进行研究 研究之间没有沟通 药理毒理各项
4、研究之间，临床各期研究之间脱节；同时，药理毒理和临床研究之间脱节 人体首剂最大安全起始剂量MRSD的估算.FDA/JULY/2008,7,中国医药注册技术联盟,原料药CMCMA混悬液 VS 片剂颗粒 相对生物利用对比 30% 长毒试验 VS 受试者暴露？,A队 原料药合成工艺研究,B队 质量分析方法研究,委托 长毒试验原料药混悬液,C队 制剂处方工艺研究,委托 药代研究片剂颗粒,8,中国医药注册技术联盟,创新药药学研究与评价的考虑(3),创新药各研发阶段应提交充足的药学研究信息，其数量和深度因以下因素存在差异，重点集中在风险控制和临床试验用药品的质量 临床研究阶段 临床试验类型和持续时间 受试
5、者（志愿者/患者，人群，数量） 疾病的性质和严重性 产品的性质（药物结构/作用机制的新颖性/剂型/给药途径/给药剂量等） 已暴露的和潜在的风险,9,中国医药注册技术联盟,创新药药学研究与评价的考虑(4),创新药药学研究中应注意试验数据的持续、翔实记录，特别注意关键数据的记录和积累（如批分析报告/图谱，批生产记录等） 用于评价各研究阶段获得数据之间的相关性，及研究阶段数据和拟上市药品之间的相关性 用于支持产品上市时建立完善的质量控制体系（如过程控制，质量标准的论证） 临床研究批次产品的杂质控制，应得到动物安全性评价试验用样品的杂质数据支持 用于临床前动物试验、临床试验等不同试验的药物质量具有可比
6、性,10,中国医药注册技术联盟,创新药药学研究与评价的考虑(5),其他方面的考虑 临床试验用药物应当在符合GMP的车间制备，制备过程应当严格执行GMP的要求 药品注册管理办法第三十五条 临床试验样品的保存所有样品 Phase samples :both API and phase 1 IND drug We recommend appropriately store and retain the samples for at least two years following clinical trial termination, or withdrawal of the IND applic
7、ation. guidance for industry: cGMP for phase 1 investigational drugs. FDA/july/2008,11,中国医药注册技术联盟,创新药药学研究与评价的考虑(6),其他方面的考虑 对于应用新技术或复杂技术的IND，药学方面可能需要更详细的研究和控制 IND I期临床试验制剂？ IND阶段的稳定性研究 稳定性研究平行开展且持续至整个临床试验阶段 各项考察指标在计划进行的临床研究期间应符合要求,12,中国医药注册技术联盟,IND申请（I期临床）药学研究,PHASE I申请 首次用于人体试验，目的是研究药物的药代动力学/药效学特征、药
8、物耐受等，根据研究结果再确定详细的研发方案 药学审评重点关注和安全性相关的问题，包括杂质、稳定性、无菌制剂的生产条件和灭菌/除菌方法等 不需要提供完整的CMC信息 因对安全性问题产生担忧或数据不足以进行安全性评价，延缓临床试验的情况 PHASE II/III申请 NDA申请,13,中国医药注册技术联盟,IND申请（I期临床）药学研究,PHASE I申请不需要提供完整的CMC信息？ 这一阶段重点关注安全性问题临床前毒理试验 I期临床试验受试者数量通常较少 I期临床试验受试者暴露时间通常较短 CMC方面的不确定性。剂型和/或处方尚未确定，原料药生产工艺，制剂生产工艺均可能随研究进展而发生变化 生产
9、批次有限 I期临床试验受试者给药在严格监护下进行 I期临床试验样品生产在符合GMP的车间制备,14,中国医药注册技术联盟,IND申请（I期临床）药学研究,CMC方面可能因为以下对安全性问题产生担忧或数据不足以进行安全性评价，延缓临床试验（CLINICAL HOLD） 由未知或不纯组分制造的产品 产品化学结构具有已知毒性或极可能具有毒性 产品的杂质特征显示具有潜在毒性或未充分确定杂质特征及评估其潜在的毒性 在计划实施的整个实验项目期间，产品不能保持化学稳定 guidance for industry: content and format of investigational new drug
10、applications(INDs) for phase I studies of drugs, including well-characterized, biotechnology derived products. FDA/November/1995,15,中国医药注册技术联盟,IND申请（I期临床）药学研究,原料药的制备工艺 合成工艺简要总结、连续步骤的流程图（包括所用的起始原料、中间体、溶剂、催化剂等） 粗品纯化/精制方法应有清晰描述 说明制备过程是否显示出可能造成人体危害的信号，如有，应对这些潜在的危险信号进行分析，阐述检测计划 原料药特性鉴定 支持化学结构的初步研究数据 可能是有
11、限的 影响药理学或毒理学安全性的理化性质 溶解性、粒度等，说明使用的晶型,16,中国医药注册技术联盟,IND申请（I期临床）药学研究,制剂处方及制备工艺 说明处方组成，辅料功能 提供制备工艺的简要描述和工艺流程图，说明每一工艺步骤应用的组分及工艺控制操作 早期试验剂型 无菌制剂应保证其无菌性 口服制剂混悬液/溶液？ 辅料应符合药用要求，各给药途径下合理用量范围，与药物的相容性 说明临床试验拟用制剂和毒理学试验所用制剂在生产、特性方面的差异，讨论这些差异对安全性可能的影响程度 保证用于临床前动物试验、临床试验等不同试验的药物质量具有可比性,17,中国医药注册技术联盟,IND申请（I期临床）药学研
12、究,原料药和制剂质量控制及标准 描述分析方法，说明所用分析方法的适用性 杂质谱（如无机杂质、有机杂质、残留溶剂）的初步界定，结合结构和工艺说明是否存在潜在的遗传毒性杂质 列出质量标准项目、检验方法和可接受限度（可能较宽） 设定杂质上限根据毒理学试验总结 通过分析研究证明临床研究批次产品的杂质水平不得超出动物安全性试验数据所支持的相应杂质的水平 列出对照品批次的原料药批号和特征参数,18,中国医药注册技术联盟,IND申请（I期临床）药学研究,原料药和制剂检验与批分析 已完成研究（如安全性评价、稳定性试验等）和拟进行临床试验样品（如有）的批分析数据,19,中国医药注册技术联盟,IND申请（I期临床
13、）药学研究,原料药和制剂的稳定性试验 提交支持毒理学研究期间和计划进行的临床研究期间（周期）的稳定性试验结果 需要时应研究临床使用中的稳定性/使用时限 建议进行影响因素试验，可以为稳定性分析方法的选择提供重要信息，了解药物的内在稳定性，了解药物潜在的降解途径 提交稳定性试验计划,20,中国医药注册技术联盟,IND申请（II、III期临床）药学研究,PHASE I申请 PHASE II&III申请 Phase2：Limited well controlled clinical studies Phase3：Expanded well controlled and uncontrolled cli
14、nical trials 必须考虑与I其临床研究相比，患者对药物更大范围和更长时间的暴露 依然是关注与安全性相关的问题，包括持续更新的与安全性相关的杂质、稳定性等方面的数据，以及可能影响药物安全性的各类变更 I期临床试验申请药学研究和评价中安全性方面的关注内容同样适用于II期和III期临床研究 NDA申请,21,中国医药注册技术联盟,IND申请（II、III期临床）药学研究,原料药的制备 提交制备过程的变化及相关研究资料，评估变更对药品安全性和质量的影响，如导致杂质谱发生变化的原料药合成工艺变更 对于合成关键步骤/独特步骤，对于保证安全性的生产步骤的过程控制应有清晰描述（如发酵产物的纯化步骤）
15、 提供起始原料质量控制信息（来源、分析方法和可检测结果），关键/复杂起始原料应提供详细生产工艺和可接受标准 提供关键步骤和中间体的控制资料，确保生产过程得到控制（包括晶型的控制）申报II期时尽可能提供 列出已进行临床试验批数据,22,中国医药注册技术联盟,IND申请（II、III期临床）药学研究,原料药特性鉴定 提供合理支持药物化学结构的证据（手性/立体化学） 申请III期 单晶X线衍射数据，构象分析 影响药理学或毒理学安全性的理化性质 申请II期 溶解性、晶型、粒度、渗透性（*）等 目的是建立药物开发早期、后期得到数据之间的相关性 结合临床试验制剂的制剂特点和药物特性 申请III期 熔点、沸
16、点、旋光点、立体化学、分配系数、电离常数和等电点、吸水性、生物活性等,23,中国医药注册技术联盟,IND申请（II、III期临床）药学研究,制剂处方及制备工艺 提交I期或II期临床期间处方、制剂、工艺的变化及相关研究资料，特别注意具有潜在临床相关性的质量参数（如溶出行为）制备过程的变化，评价早期临床试验制剂和拟使用制剂的相关性 如：可能影响生物利用度的制剂处方工艺变更，无菌制剂灭菌方法的变更等 提交代表性的批处方 提供制备工艺简要描述，着重于单元操作 非标准生产工艺，无菌制剂生产工艺 需界定关键步骤，提供中间体的质量控制信息。提供生产过程控制信息,24,中国医药注册技术联盟,IND申请（II、
17、III期临床）药学研究,制剂处方及制备工艺 申请III期 提供处方和工艺开发的简要概述 如已明确关键生产步骤，应记录关键步骤的控制和中间体的控制信息 期关键性临床试验样品制备的考虑 重要性 LINKING QUALITY TO SAFETY AND EFFICACY 批量？ 满足临床试验（周期长/患者数量大）需要后续工 艺放大、变更对药品质量、生物利用度的影响BE？ 批记录，包括工艺控制信息,25,中国医药注册技术联盟,IND申请（II、III期临床）药学研究,原料药和制剂质量控制和标准 分析方法部分验证结果摘要（可列表，如专属性、精密度、准确度、线性、定量限/检测限等），不是完整的验证报告
18、建议申报II期临床时提交强制降解研究信息 继续进行杂质谱的鉴定：对原料药合成工艺变更产生的新杂质和制剂中新发现的降解产物进行定性和定量研究 申报III期临床时确定原料药主要杂质以及制剂的主要降解产物,26,中国医药注册技术联盟,IND申请（II、III期临床）药学研究,原料药和制剂质量控制和标准 重新评估先前I期或II期的质量标准和可接受限度，根据当前的研究阶段进一步评估和调整 积累制剂所用原料药的粒度分布数据，建立药物开发早期、后期获得数据与体内疗效的相关性 建议列出制剂所用原料药的晶型 建立溶出度/释放度方法，结合药物特性选择杂质和试验方法，对临床前试验样品、各期临床试验样品、稳定性试验样
19、品的溶出/释药行为进行考察，建立药物开发早期、后期获得数据与体内疗效的相关性,27,中国医药注册技术联盟,IND申请（II、III期临床）药学研究,原料药和制剂检验与批分析 提交各项临床试验和稳定性样品的批分析数据,28,中国医药注册技术联盟,IND申请（II、III期临床）药学研究,原料药和制剂的稳定性试验 总结各自开发阶段已获得代表性批次的稳定性试验数据 描述研究获知的原料药化学和物理敏感性，如光敏感性，吸湿性等，潜在的降解途径 关于稳定性试验支持性数据 客观情况拟使用临床试验样品稳定性考察时间有限支持性数据 临床前或早期临床试验的处方、工艺相似样品 小批量样品 年度报告按照研究计划提交后
20、续试验数据 进入III期临床试验后通常应按照指导原则要求开展稳定性试验,29,中国医药注册技术联盟,IND申请（II、III期临床）药学研究,安慰剂（PLACEBO） 说明安慰剂剂型及定性/定量组成，辅料的功能，列出用于临床试验批次的批处方 提供工艺流程图，说明每一步骤使用的组分及相关过程控制情况，提供生产工艺的简要说明 描述安慰剂与IND制剂相比味觉、外观和气味的可能差异 质量标准应说明检验方法和可接受标准，质量标准应至少包括可明确区分研究用药物与安慰剂的试验 安慰剂稳定性应可覆盖预计的临床试验持续时间，仅在有理由推测安慰剂制剂将出现物理性质改变或降解，如多次给药容器的微生物学纯度、硬度或外
21、观改变时，才需要开展稳定性研究。所有其他情况下，对制定有效期进行简短论证即可。,30,中国医药注册技术联盟,NDA申请的药学研究,Phase I申请 Phase II&III申请 NDA申请 剂型、处方、生产工艺和质量控制确定 重点关注上市药品质量控制体系的研究和建立，基于历史批次的生产数据和批分析数据进行评价，确保用于患者的药品具有和临床试验样品一致的/持续稳定的质量（Quality assurance and consistency） 遵循ICH技术指导原则及国内相关技术指导原则,31,中国医药注册技术联盟,NDA申请的药学研究,NDA申请 质量控制研究应当和临床试验/临床前研究获得的安全
22、性数据、有效性数据关联（LINKING QUALITY TO SAFETY AND EFFICACY） 完整、翔实的试验数据，特别是关键III期临床批次的数据，是NDA药学审评关注的重点 可能影响临床样品安全有效性的关键质控参数（如有关物质、粒度、晶型、溶出度等）的相关性 临床前安全性批/临床试验批&商业批&稳定性批,32,中国医药注册技术联盟,NDA申请的药学研究,全面确定原料药的理化性质 确定原料药、制剂的生产工艺和生产过程控制，建立关键的工艺参数 采用确定的原料药、制剂生产工艺生产注册批 确定原料药的杂质谱以及制剂的主要降解产物 原料药、制剂分析方法的全面验证，包括生产过程控制中所用的分
23、析方法 主药、特定工艺杂质和主要降解产物对照品的制备及标定,33,中国医药注册技术联盟,NDA申请的药学研究,基于历史的生产数据和批分析数据建立原料药和制剂的上市质量标准 质量部门进行原料药、制剂的批检验与放行 持续按照方案和指导原则开展原料药和制剂的稳定性研究，包括注册批的稳定性研究；基于已有稳定性数据更新原料药再检验期/制剂有效期 原料药和制剂的生产工艺验证,34,中国医药注册技术联盟,NDA申请的药学研究,？商业批杂质水平高于临床试验批 ？临床前安全性试验批次杂质水平低于临床试验批,35,中国医药注册技术联盟,相关配套措施（一）,IND申请（I、II期临床）药学研究信息汇总表 重点汇总I
24、ND申请药学研究中和安全性相关的问题 固化IND技术审评逻辑思路，重点关注和安全性相关的问题，科学评价 研究信息汇总内容 申报资料技术要求 积累经验，继续完善 电子提交,36,中国医药注册技术联盟,1、基本信息,37,中国医药注册技术联盟,2、原料药信息,说明：对于申请II期临床，如以上内容无变更，各项下注明同I期临床申请资料，如有变更应说明同I期临床申请资料的异同。,38,中国医药注册技术联盟,3、制剂信息,说明：对于申请II期临床，如以上内容无变更，各项下注明同I期临床申请资料，如有变更应说明同I期临床申请资料的异同,39,中国医药注册技术联盟,附件1：原料药批分析数据,附件2：制剂批分析
25、数据,附件3：杂质谱分析 以表格形式列出已鉴定的杂质结果，说明其来源及相对保留时间，并结合工艺说明是否存在潜在的基因毒性杂质,40,中国医药注册技术联盟,相关配套措施（二）,创新药研发中药学方面的沟通与交流 目的重点讨论与安全性/质量相关的CMC问题 开展III期临床研究前，讨论确定III期临床试验方案后，建议申请人就本品药学研究的相关问题与审评机构进行沟通交流 PRE-IND 通常重点讨论和安全性相关的CMC问题 讨论潜在的可能终止临床试验（CLINICAL HOLD）的问题 临床前药效学/毒学批样品和拟进行临床试验样品的关联 样品的稳定性,41,中国医药注册技术联盟,创新药研发中药学方面的
26、沟通与交流 END OF PHASE II 申请人和审评团队沟通的良好机会，确保III期临床试验中可以获得有价值的CMC数据 讨论申请人的药物研发计划和方案 讨论特殊的CMC问题 讨论需要收集的支持NDA申请的重要数据 如临床前、临床PK/PD试验，早期临床试验不同剂型、处方和NDA处方的桥接问题 晶型等关键性质，异构体 如CMC重大变更的问题 PRE-NDA 讨论NDA注册相关CMC问题,42,中国医药注册技术联盟,相关配套措施（三）,IND临床试验批件中的CMC 要求 以批件为载体加强风险控制和落实责任主体 批件中的CMC要求 临床研究样品的杂质水平不得超出动物安全性试验数据所支持的相应杂
27、质的水平 自本品首次获准进入临床试验期，按年度提交药学研究年度报告 在本品开展III期临床研究前，建议申请人就本品药学研究的相关问题与审评机构进行沟通 请对安全性研究样品、关键临床试验样品及稳定性研究样品的批生产记录、批分析报告及相关图谱留存备查 其他：根据品种特点提出的其他需要关注的问题,43,中国医药注册技术联盟,相关配套措施（四）,44,中国医药注册技术联盟,化学药品IND申请药学研究年度报告制 2012年5月推出 自首次批准进入临床试验起，按年度提交药学研究年度报告 符合创新药研发规律 考虑研究者风险控制能力和经验 作用 保证整个研发过程中CMC数据的系统性和完整性 国内外注册管理差异
28、 及时发现安全性方面的风险 技术评价的依据 减少研发过程中变更的补充申请,基本信息,本年度变更事项 说明具体变更事项和内容，例如原料药合成工艺、制剂处方工艺、规格等，以附件形式提交相关变更研究信息 本年度更新事项 提交新生产批次的相关信息以及更新的稳定性结果,45,中国医药注册技术联盟,结语,创新药的药学研究的深度和广度是随着药物开发进程不断延伸的，不同阶段药学研究的目的不同 制定药学研究计划 避免药学研究与其他研究割裂进行，协调开展相关工作 注意关键数据积累，用于后续研究数据间相关性分析，及支持产品上市时建立完善的质量控制体系 临床试验样品的保存 自首次批准进入临床试验期，按年度提交药学研究年度报告,46,中国医药注册技术联盟,结语,药学审评要充分考虑创新药研发的渐进性和不确定性 审评工作要基于研究者制定的开发计划，明确各个阶段需要获取的研究数据 审评所把握的技术要求应与研发阶段相适应 在药物开发的各个关键环节，加强审评人员与申请人的沟通交流 建议III期临床试验开始前就本品药学研究的相关问题进行沟通交流,47,中国医药注册技术联盟,谢 谢,48,中国医药注册技术联盟,