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1、,中医学原理的神经内分泌免疫学阐释,心血管科 赵益业,一、中医学的形成,古代自然哲学、天人合德、整体观、文化思维、 政治伦理、阴阳、五行、精、气、神、,重道轻器、重神轻形、司外揣内、援物比类、黑箱、藏居于内，形见于外，故曰藏象。,脏腑理论、四诊技艺化、病因、情志、疾病、病机、辨证论治、中药、方剂、针灸、反推、经验,二、证的现代研究,1、五脏（证） 肾虚证、肾气虚证、肾阳虚证、肾阴虚证、脾虚证、脾气虚证、脾阳虚证、脾阴虚证、心气虚证、心阴虚证、肺气虚证、肝气虚证、肝郁证、肝阳上亢证、肝火上炎证、肝风内动证。,中医学的肾是对下丘脑垂体靶腺之神经、内分泌、免疫、生化代谢等多系统多层次的概括，肾虚是以
2、神经内分泌紊乱为主的机体内环境综合调控机能的障碍。参与调控的因素有：大脑皮层、下丘脑、垂体、植物神经、内分泌、免疫、生化酶和微量元素等等。,补肾方药可调节内分泌，调节中枢神经系统，增强免疫功能，促进核酸、蛋白质等物质代谢，具有强壮作用，消除自由基、降低过氧化脂质，补充微量元素，延长寿命，从多方面发挥抗衰老作用。,脾的本质包括了现代医学消化吸收、水盐代谢、能量转化、血液、神经、内分泌、免疫及运动等多系统功能在内，是以消化系统及相关联系为主的综合性概括。,肝的生理功能和病理变化涉及人体多个系统，并以神经内分泌、免疫、消化和心血管等系统的疾病多见。肝郁证情感精神异常，NE、E、5-HT和多巴胺等中枢
3、神经递质、肾上腺组织结构、免疫系统多项指标多发生改变。,植物神经紊乱，交感神经偏亢，以致引起消化、内分泌、代谢和水电解质平衡的紊乱，血流变学异常，血粘度增高，脂质过氧化增强，激素分泌反馈机制紊乱，免疫功能降低。,肺除了是一个呼吸器官，完成血液和大气之间的气体交换这一重要功能外，肺还有参与维持机体内环境稳定的非呼吸功能，经肺分泌和代谢的激素和生物活性物质有几十种。现代的肺功能概念应包括呼吸、代谢和防御三个方面。,心藏神，心是一身的主宰，似与高级神经活动有关，心脏、血管不仅是血液循环的器官，亦是人体内一个重要的内分泌器官，心脏和血管受全身神经、激素、细胞因子的支配和调节，,同时会产生和分泌多种激素
4、和血管活性物质，如心钠素、血管紧张素、儿茶酚胺、前列腺素、内皮素等等，这些生物活性物质，既可作为循环激素，直接作用于心脏血管，影响局部或全身的血液循环，同时又通过血循运送到各系统、器官，发挥生物活性，对大脑活动、精神心理同样会有作用。,心主血脉与心主神明，显然中医是把循环系统与高级神经活动合起来都属于心，“心”概念具有歧义性，“心”的功能远不只是解剖学所指心脏的功能，而是与之有密切联系的系统功能的综合概念，包括推动血液循环的心脏功能，调节心血管活动的神经和体液因素，以及大脑高级神经系统等一系列功能活动。,2、五脏证本质研究的困惑及问题,尽管五脏证本质研究取得了不少成果，但随着研究的广泛深入，某
5、些指标的特异性逐渐被否定，许多观察指标随着观察者的不同而出现许多矛盾结果。其原因是：只研究脏易忽视象，忽视了动态的象变研究，于是容易深入静态。现代医学过分强调病而未能将不同层次有机联系来研究。由于“象”具有一定的模糊性，使得五脏证具不确定性、不稳定性，五脏证的诊断标准种类繁多，难以统一，对病证结合研究带来了一定的难度。,对于单一特异性指标的寻找，正在困扰着许多研究者，这是因为：其一，中医每一脏腑的生理功能常常包含着现代解剖生理学中的许多脏器，每一个脏腑证候必定还涉及到多脏器多系统的功能或病理改变。,某一证不会只有某一项指标的异常，某一指标不可能只反映某一证的特点，其特异性、专属性和排它性较差。
6、其二，证本身是一个模糊的和不太确定的诊断，是一个综合的病理概念，无论哪个层次的证，都不可能是单一物质量变的结果，要在模糊中寻求精确，在不确定中寻求确定的指标，是与证本身的特点不相容的。,许多经过统计学处理和对照组比较有显著性差异的指标，缺乏必要的交叉验证，实际上存在较多的假阴性与假阳性个例，使这些指标失去了实用价值。 （血流变 、cGMP、cAMP、超氧化物歧化酶(SOD)、NO、NK细胞、细胞凋亡、基因、蛋白质、代谢组学）,从以上五脏的现代研究可看出，每一脏病证各证型均涉及多系统多指标的改变，每一脏的本质几乎均涉及神经内分泌、免疫、循环、血液、感觉等多系统多器官多指标的生理病理现象，多有交叉
7、，缺乏特异性。,中医学是以五脏、脏腑为核心的，那么这多系统多层次的改变有无内在联系呢，五脏之间通过每一系统的改变又产生哪些相互作用，它们之间有哪些交叉和区别呢？借助现代整体医学的新模式神经内分泌免疫网络理论，可有助于我们对中医学的原理作一些理解和阐释。,神经-内分泌-免疫网络,人体中存在着精神神经内分泌靶器官轴，外界或机体的信息刺激被大脑感知，大脑皮层对信息进行分析、综合后，沿皮层边缘系统下丘脑垂体靶器官内脏进行信息传递以发挥整体调控作用。,大脑皮层是最高级的整合中枢和主宰，对人体各部分的整体性调节和控制起着中枢指导作用。 脑内侧面的扣带回、海马结构、丘脑、下丘脑、垂体等结构组成了脑的边缘系统
8、。边缘系统是情感反应的皮层下最高整合中枢，是情绪、行为以及动机有关的解剖结构。,下丘脑是情绪的躯体反应和内脏反应的整合部位，是神经内分泌和机体自主调节的中枢，是植物神经的皮层下最高整合中枢。,自从1977年Besedovsky首次提出体内存在神经-内分泌-免疫网络的假说之后，机体调控机制研究的重大进展之一，就是明确了神经系统、内分泌系统和免疫系统彼此之间存在着双向传递机制，这种相互作用是通过神经、内分泌、免疫三大调节系统共有的化学信号分子（如神经递质神经肽、激素、细胞因子等）和受体共同实现的。由此构成神经、内分泌、免疫调节网络。,神经内分泌免疫网络,视前区,乳头体区,结节区,视上区,室旁核,弓
9、状核,乳头体核,视上核,穹隆,乳头丘脑束,内侧前脑束,乳头脚,下丘脑的主要核团的位置,下丘脑与垂体的联系,视上核,视旁核,视旁垂体束,漏斗核,结节垂体束,视上垂体束,神经垂体,垂体前叶,主要是由下丘脑的神经元产生激素，沿轴突送至垂体后叶（神经垂体）或送至正中隆起，后者再通过其垂体门静脉hypophysial portal veins送至垂体前叶（腺垂体）。,食气入胃，散精于肝，淫气于筋。食气入胃，浊气归心，淫精于脉；脉气流经，经气归于肺，肺朝百脉，输精于皮毛；毛脉合精，行气于腑；腑精神明，留于四脏，气归于权衡；权衡以平，气口成寸，以决死生。饮入于胃，游溢精气，上输于脾；脾气散精，上归于肺；通调
10、水道，下输膀胱；水精四布，五经并行，合于四时五脏阴阳，揆度以为常也。,内分泌腺 激素 内分泌组织,垂体 甲状腺 甲状旁腺 肾上腺 胰岛 松果体 胸腺 性腺,内分泌系统组成,垂体前叶：远侧部，结节部 分泌： 生长激素， 促甲状腺激素 促肾上腺皮质激素 促性腺激素,垂体后叶：中间部，神经部 神经垂体（贮存和释放）： 加压素（抗利尿素），催产素,生殖和性分化、青春发育、生精、排卵。 生长发育和限制。 维持内环境的稳定。 能量的生成、利用和贮存。 调节机体的新陈代谢，包括对消化道及消化腺活动的调节。 应激。 增强机体对有害刺激和环境条件急剧变化的抵抗和适应能力。,内分泌激素的生理作用,下丘脑作为神经系
11、统的一个组成部分，下丘脑肽能神经细胞分泌下丘脑释放及抑制激素，又受中枢神经的各种神经递质及其靶激素反馈调节。 广义上讲，所有的内分泌功能均受神经系统的直接或间接支配，故神经和内分泌系统可以神经内分泌表示。,神经系统对内分泌系统的调节,下丘脑促垂体因子： 促肾上腺皮质激素释放因子（ CRF ） 黄体生成素释放因子（ LHRF ） 催乳素释放因子（ PRF ） 催乳素释放抑制因子（ PIF ） 促甲状腺素释放因子（ TRF ） 生长激素释放因子（ GRF ） 促卵泡素释放因子（ FRF ） 促黑素细胞激素释放抑制因子（ MIF ） 促黑素细胞激素释放因子（ MRF ） 生长激素释放抑制因子（GIF
12、）,下丘脑,促甲状腺激素释放激素 促性腺激素释放激素 促肾上腺皮质激素释放激素,垂 体,促甲状腺激素,甲状腺,甲状腺激素,性腺,促性腺激素,性激素,下丘脑是内分泌的枢纽，通过垂体来控制其他内分泌腺,促肾上腺皮质激素,肾上腺皮质,肾上腺皮质激素,下丘脑激素分泌的调控,下丘脑,垂 体,甲状腺,寒冷,促甲状腺激素释放激素（TRH）,促甲状腺激素（TSH）,甲状腺激素,（+）,（+）,（）,反馈调节,（）,（+）,甲状腺激素分 泌的分级调节,皮肤中的冷觉感受器,传入神经,促进细胞的新陈代谢，使细胞产生更多热量,血糖降低,血糖升高,分泌胰岛素,促进组织加速摄取、利用和储存葡萄糖；抑制肝糖元分解和非糖物质
13、转化,胰岛A细胞,分泌胰高血糖素,促进糖原分解，促进非糖物质转化为葡萄糖,下丘脑一区域,下丘脑另一区域,分泌肾上腺素,1、血糖平衡调节,饮水不足、失水过多或吃的食物过咸,细胞外液渗透压,升高,渗透压感受器,下丘脑,大脑皮层渴觉中枢,垂体,产生渴觉,主动饮水 补充水分,抗利尿激素,肾小管、集合 管重吸收水分,尿量,细胞外液渗透压,下降,细胞外液渗透压,下降,减少,(-),(+),(+),(-),合成分泌,释放,3、水盐调节,寒冷环境,冷觉感受器,下丘脑体温调节中枢,皮肤血管收缩,肾上腺素增加,体温恒定,炎热环境,温觉感受器,皮肤血管舒张,汗液分泌增加,神经体液调节,立毛肌收缩，骨骼肌战栗,行为
14、调节,神经调节,散热 减少,产热增加,代谢加快，产热增加,散热增加,散热增加,体温调节,垂体,甲状腺,甲状腺激素,内分泌对神经系统影响,激素中枢神经系统 行为、欲望、情绪 “食、色，性也。”,免疫系统,（一）免疫系统 Immune System,到目前为止，发现各种免疫细胞上存在着三十多种激素、神经递质和神经肽的受体，激素、神经肽及神经递质等神经内分泌信息分子，可借经典内分泌、旁分泌和自分泌途径，与特异的受体相结合后，能影响或调节免疫应答，并能参与某些免疫病理过程 。,免疫系统的受体和调节,神经系统可通过多种途径调节免疫反应，包括： 改变下丘脑-垂体功能状态; 通过植物神经系统对脾脏、肝脏、肠
15、道淋巴结和淋巴样器官进行支配; 神经末梢释放儿茶酚胺进入血循环中; 感觉神经元分泌生长抑素和P物质等肽类; 引起中枢性发热; 以及通过调节进食和各种活动来改变免疫反应。 另外，大脑可能分泌免疫调节因子直接进入到血液中发挥生理作用。,五、神经系统对免疫系统的调控,（一）中枢对免疫系统的作用,Ader等，1975年发现： 1.动物的免疫反应可形成条件反射。 条件反射也可引起免疫增强的效应。 （中枢作用于免疫的直接证据） 2.人的个性、情绪变化可改变免疫系统对疾病易感性 焦虑、恐惧、孤独不良心理刺激免疫功能 （高级中枢的调节作用） （郁郁寡欢）,1.糖皮质激素（GC）,神经内分泌激素对免疫功能的影响
16、,对免疫功能的影响极广泛。在内分泌系统所分泌的激素中，对免疫系统产生最重要影响的是肾上腺皮质所分泌的糖皮质激素(皮质醇)。 它对各种免疫反应有着广泛的抑制作用，包括： 抑制淋巴细胞的增殖; 抑制抗原-抗体反应后的免疫球蛋白、细胞因子和炎性介质的产生; 抑制炎症时对细胞有毒性作用的白三烯的生成等等。,2.性类固醇激素,性类固醇激素对自身免疫病的发生和发展有重要的意义，两性之间的免疫反应存在着明显的性别差异： （1）由于性激素水平的不同，表现出两性之间许多免疫学参数存在明显差异：女性的免疫反应比男性更活跃，胸腺发育更成熟，免疫球蛋白水平更高，对初级和次级免疫反应都较男性强烈，且不易诱发免疫耐受以及
17、对肿瘤和同种移植物的排斥反应也较男性更为激烈等等。 （2）在所有的自身免疫病患者中，女性占绝大多数。,免疫系统对神经内分泌系统的调控,免疫系统是在神经系统控制之下的重要的防御系统。 内外环境的各种变化所构成的刺激，由机体各部位感受器感受到，通过传入神经，将信息传到中枢，引起神经、内分泌功能变化，调节机体各系统、器官功能发生变化；,但是，神经系统对许多影响机体稳态的生物刺激却缺乏感知能力，如细菌、病毒、异体蛋白及自体变异细胞（肿瘤细胞）等，这些刺激是由免疫系统感知的。免疫细胞可以识别上述非已物质上所带的异己抗原，并被激活，进而对异己成分作出反应。一方面，引起免疫细胞活化，对这些有害刺激物质进行攻
18、击和清除；另一方面通过释放多种细胞因子和神经肽作用于神经内分泌系统，引起全身的调节作用。,免疫系统对神经内分泌系统的调控,免疫系统是机体对细菌、病毒、肿瘤 等其它抗原刺激反应的调节系统。 刺激机体-激活细胞或体液中介的免疫反应 免疫细胞分泌细胞因子、肽类激素,垂体、甲状腺、胰腺、 肾上腺、性腺,下丘脑神经激素释放 影响垂体激素分泌,细胞因子是指由生物有机体的免疫细胞（如T细胞）和非免疫细胞（如神经胶质细胞和神经细胞）合成和分泌的一组异质性多肽调节因子。包括白细胞介素、肿瘤坏死因子、干扰素、集落刺激因子、生长因子、神经营养因子等。,细胞因子是继神经递质和激素后体内第三大类调节因子。外周循环中的细
19、胞因子可通过脑内一些缺乏血脑屏障的区域，直接进入中枢神经系统而发生中枢效应。参与调节睡眠、进食、电生理、神经内分泌和行为等多种生理活动。,三、免疫对神经系统的调节,主要通过细胞因子的作用： 1.免疫细胞产生的细胞因子等免疫调节物 调节 免疫自身功能 神经内分泌功能 2.神经元存在细胞因子受体 IL-2受体分布于海马、小脑、下丘脑、大脑皮层。 3.淋巴细胞通过血脑屏障,中枢内免疫监测作用。,三、免疫对神经系统的调节,6.中枢注入IL-1可抑制摄食行为 抑制胃排空和胃酸及胃蛋白的分泌. 厌食 急性感染性疾病或发炎时发热、嗜睡伴有 厌食。,免疫和神经内分泌系统间相互作用,刺 激,下丘脑,腺垂体,肾上
20、腺皮质,ACTH,CRH,皮质激素,长反馈,短反馈,超短反馈?,反馈作用防止免疫反应过强.,免疫细胞分泌肽类激素,神经内分泌与免疫之间的反馈调节, 胸腺素,IL-1,各种生物活性物质对神经、免疫、内分泌三大系统的作用不是独立进行的，整体条件下基本是以较完整的环路为单位，构成复杂的网络。这些环路的工作方式是正反馈和负反馈，有调节精确、放大效应、整合效应、自限性及级联反应等特点。,神经内分泌免疫调节环路,集合的观点分析：,神经-内分泌-免疫系统间 相互关系和作用方式：,1. 三个集合体中既独立作用，又有相重的相互作用。 2.作用方式:直接和间接,又有同时和先后。 3.作用性质:增强、减弱、修饰、允
21、许、协同， 借变频、变力、变时方式体现。,集合的观点分析：,4.作用属性：生理、病理的质和量互变过程。 5.三者间关系:多重双向交流,交互影响。 6.对其它系统的联系:形成网络发挥作用。 7.三者从属关系:因具体机体状况而定。 一般情况下,神经系统居主导作用。,三大系统关系的研究： 必须采用多学科、多指标的方法、全面观察和 具体分析， 将局部与整体的变化统一。,因此，神经内分泌系统和免疫系统，通过一些共同的介导物质神经递质、激素和细胞因子交换信息，相互作用，使机体在生理和病理条件下保持稳态。引起机体生理变量波动的所有内外因素所导致的内环境变化，都可以通过此网络调节来校正，这是稳态机制的真正再认
22、识。对网络的研究成功地从分子水平上整合了机体最重要三大功能系统的相互调节关系，从而为用微观分子的活动来认识机体整体功能提供了一个有启发意义的模式。,医学界对疾病的本质各有不同看法，概括起来有以下10种理论和观点：,1、西医认为：免疫系统功能的失调。 2、神经功能: 植物功能紊乱。 3、营养学理论：“营养素的缺乏” 。 4、中医认为：人体阴阳平衡失调。 5、经络学理论：不通则病。 6、自由基学说和细胞学说认为：细胞衰老。 7、“百病从颈”理论认为：颈椎病。 8、荷尔蒙理论: 激素分泌不足。 9、酸性体质学说: “酸性体质” 10、稳态医学理论： “稳态偏离” 。,稳态医学理论认为：百病之源是“稳
23、态偏离”的结果，认为神经内分泌免疫网络构成人体的稳定状态。稳态的保持是健康，稳态的偏离是百病之源。 是以圣人陈阴阳，筋脉和同，骨髓坚固，气血皆从。如是则内外调和，邪不能害，耳目聪明，气立如故。,疾病的本质: 神经-内分泌-免疫网络自稳调节紊乱才是所有疾病的共同本质。 它是把中医和西医结合起来，更全面地阐述了机体“生态失衡”是疾病之源的这一观点。,我们可以说，引起机体生理变量波动的所有内外因素所导致的内环境变化，都可通过神经-内分泌-免疫网络调节来校正。这是稳态机制的真正的再认识。（中医与西医的差异） 素问六微旨大论云：“亢则害，承乃制，制则生化，外列盛衰，害则败乱，生化大病。”,机体功能修复有
24、他的内在自然力，我们治疗的目的不是改造自然力，而是辅助机体的自然力。（自然力有它的能力范围） 皆生于五藏也。夫心藏神，肺藏气，肝藏血，脾藏肉，肾藏志，而此成形。志意通，内连骨髓，而成身形五藏。五藏之道，皆出于经隧，以行血气，血气不和，百病乃变化而生，是故守经隧焉。,免疫系统的中枢调节作用是一个重要的发现。 免疫系统在体内可以起一种“游动脑”的作用。 防御功能：清除外来细菌、病毒，抵抗感染。 监视功能：及时识别和清除体内变异细胞，预防肿瘤的发生。 自稳功能：有效地识别体内衰老和死亡的细胞，并把它从体内清除出去，从而保持人体的稳定。,（二）免疫系统在机体稳态中的作用,免疫功能失调的特性及表现,免疫
25、功能异常亢进对于进入机体的药物或有益微生物产生变态反应。如，花粉引起的过敏现象。 免疫功能低下或缺乏免疫力差，容易感染，医学上称为免疫缺陷综合症。 免疫功能稳定异常功能紊乱由自身抗体“NAA”造成的疾病，如：红斑狼疮、风湿类风湿病、牛皮癣等。 免疫监视功能失调免疫系统不能及时识别和清除体内产生的变异细胞，这是产生肿瘤、发生癌变的主要原因和决定因素。,2.免疫力与健康和疾病之间的关系,医学专家指出：世界上最好的医生，不是别人，而是我们自身的免疫系统。 “正气存内，邪不可干”。 “邪之所凑,其气必虚。” 灵枢本藏：“卫气者，所以温分肉、充皮肤、肥腠理、司开合者也”， “卫气充则分肉解利，皮肤调柔，
26、腠理致密矣”，,灵枢百病始生篇云:“风雨寒热,不得虚邪,不能独伤人。卒然逢疾风暴雨而不病者,盖无虚,故邪不能独伤人。此必因虚邪之风,与其身形,两虚相得,乃客其形。,随着社会的发展和现代疾病谱的变化，导致人类疾病的不只是生物因素，而且还有社会因素和心理因素，因此研究神经-内分泌-免疫调节机制在某些临床疾病发生、发展中的作用，也为临床治疗相关疾病由生物-医学模式向生物-心理-社会医学模式的转化提供了理论依据。,人有七情，属于精神活动范畴，包括喜，怒、思、忧、悲，恐、惊等情志情绪的变化。强烈的情绪波动，长期的精神紧张，可引发一些疾病。 喜伤心 怒伤肝 忧（悲）伤肺 恐（惊）伤肾 思伤脾 人类疾病有2
27、/3 与心理刺激 生活境遇有关,其中心身疾 病占1/3.,第四节 情绪的中枢神经机制一、参与情绪的主要神经结构,海马旁回,海马结构,扣带回,丘脑前核,乳头丘脑束,乳头体,Papez环路 ( 海马环路),感情行为 的基础,海马结构,海马 齿状回,纤维联系,隔区,穹隆,隔区,终板旁回,胼胝体下回,隔核,下丘脑,隔区,边缘中脑,海马,杏仁体,丘脑前核,背侧纵束,终纹,内侧前脑束,乳头丘脑束,乳头脚,穹隆,穹隆连合前纤维,纤维联系,下丘脑,脑干 脊髓,此后，MacLean(1949)在经典的Papez环路基 础上强调杏仁核在情绪加工中的作用，认为情绪的加 工主要由边缘系统来完成。 边缘系统由海马复合体
28、、扣带回、隔核、下丘 脑、杏仁核及其之间的纤维组成。 LeDoux(1986)强调是边缘系统而不仅仅是传统 的Papez环路，在情绪加工中起着关键的作用。这一 理论至今仍在情绪神经机制研究中有着重大影响。,1、下丘脑是自主神经系统的整合中枢，可通过调控自主神经系统的活动，影响情绪的表达。 2、大脑皮层、杏仁核和部分网状结构等均影响自主神经系统的活动，这些脑区对自主神经系统的作用大部分是通过下丘脑实现的。 （精神心理:你永远),下丘脑内的神经分泌细胞：,神经肽 下丘脑-神经垂体系统 下丘脑-腺垂体系统 激素运送、储存和释放,中脑、边缘系统、大脑皮层 等中枢神经系统的调制,GnRH SS 中脑腹侧
29、核 黑质 篮斑,其它脑区或神经核,神经元传导神经冲动,内分泌功能,下丘脑激素分泌的调控,（六）应激反应与神经内分泌调制,1.概述 Stress-源于物理学，30年代，Selye用于医学，表示机体在不利的环境因素下出现的紧张状态，被译为应激或应激反应。 引起应激反应的原因-应激原（Stressor): 物理、化学、生物、心理因素等应激反应 非特异性反应 防御性反应,应激原大致分为两类：,神经原性、情绪性、心理性应激： 传入通路 激活小细胞神经元 室旁核 围脑室器官 损伤性传入 躯体感觉传入 认知的传入 情感脑中枢的传入,应激的研究对象：,60 年代以前： 主要为躯体应激- 运动、创伤等。 70年
30、代后： 转向心理应激-既情绪应激。 心理应激的原因： 对个体生存的认识上的威胁、个人的需要得 不到满足、客观要求和本人能力间不平衡等。,应激反应共同特征,分泌增多激素 儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺） 促肾上腺皮质激素释放因子（CRF） 促肾上腺皮质激素（ACTH） 糖皮质激素（肾上腺） 内啡肽、生长素、催乳素 胰高血糖素,神经和内分泌反应一系列功能和代谢的变化 多激素参与的复杂反应， 以下丘脑-垂体-肾上 腺皮质分泌增多为主的一系列神经内分泌反应。,阳气者，烦劳则张，精绝，辟机于夏，使人煎厥。 阳气者，大怒则形气绝，而血菀于上，使人薄厥。,应激反应共同特征,分泌减少的激素和因子 肾
31、素、血管紧张素、醛固酮 组织激素：前列腺素、血栓素、激肽 细胞因子：白细胞介素-1 胰岛素 睾酮,2下丘脑-垂体-肾上腺（HPA） 反应的特点,应激时血浆皮质醇（大鼠为皮质酮）升高的特点： 变化敏感，基础值有明显的昼夜节律 成人 8:00AM 为1020g /dl 4:00PM 为 510g /dl 幅度大，达基础值数倍 分泌量与应激强度呈一定的平行关系 血浆皮质醇半衰期为80120min ，刺激去除后 需数小时恢复至基础水平。,3.应激时HPA轴功能亢进的生理、临床意义,生理意义： 皮质醇分泌增加 机体防御反应 蛋白质分解、心血管活动增强、应激性高血糖。 (2) 经两条途径抗炎作用：,诱导膜
32、联蛋白-合成（钙依赖性的膜磷脂结合蛋白） 抑制磷脂酶A2的活性 花生四烯酸生成炎症介质 （PGs、TXs、LTs） 抑制NF-B的活性。 NF-B可促进炎症有关的基因的转录（细胞因子、粘附因子、一氧化氮合酶）,生理意义：,对机体的负面效应,（1）应激性溃疡 1936年Selye注意到： 各种有害因子可引起大鼠的胃粘膜的急性病变 形成溃疡 70年代以后 紧张、焦虑 胃镜下可见胃粘膜充血、水肿、 出血、糜烂、溃疡,(2) 抑郁症 腺垂体： 合成、释放 ACTH 中枢一系列行为变化：焦虑、厌食情绪 交感神经活动加强 （厌食症） 严重抑郁症，垂体肾上腺皮质功能异常： 高水平ACTH，不正常的皮质醇昼夜
33、节律， 地塞米松抑制试验：阴性 CRH ACTH （皮质激素受体信号异常）,对机体的负面效应,CRH 作用,对机体的负面效应,（3）对免疫功能的影响 应激刺激下丘脑介导 神经免疫调制 细胞因子作用目标是激活 HPA轴cortisol有益身体 慢性应激导致免疫抑制,余知百病生于气也，怒则气上，喜则气缓，悲则气消，恐则气下，寒则气收，炅则气泄，惊则气乱，劳则气耗，思则气结。,精神因素（既个性、行为精神状态或情绪）能影响疾病的发生、发展和预后。例如，精神紧张、过度疲劳、悲伤等可使机体的抵抗力降低，容易诱发多种疾病。 动物实验也证明，情绪愉快能增强免疫功能，表现为淋巴细胞对有丝分裂原的增殖反应增强，N
34、K细胞活性增强；恶劣的情绪可抑制免疫功能。,在应激条件下，免疫功能的执行服从于整体需求，此时免疫系统活动减弱，以保证机体充分应付与生存悠关的体内外各种条件改变。（机体的战斗力和耐受力） 所以在应激反应中存在着反应过度和免疫功能低下两种现象。这两个过程不是同时发生的，反应过度在前，免疫功能低下在后。 在应激反应后，人们易患各种传染病及肿瘤等，并且死亡率大增。 （应激长时间不能解除 ）,皆谓之虚邪贼风，避之有时，恬淡虚无，真气从之，精神内守，病从安来。 灵枢本脏中说：“志意者，所以御精神，收魂魄，适寒温，和喜怒者也志意和则精神专直，魂魄不散，悔怒不起，五脏不受邪矣”。,二、NEIN与复杂性病理过程
35、和疾病的关系,越来越多的研究表明，神经、内分泌、免疫三大系统产生的生物活性物质和信息传递物质，如细胞因子、神经肽和激素与应激、抑郁、癌症、糖尿病、高血压等复杂性病理过程和疾病的发病有密切关系。,现代医学模式的临床应用重点 心身疾病：就是指那些心理社会因素在疾病的发生和发展中起主导作用的躯体疾病。由于它具有生理上的障碍，因此心身疾病又称为心理生理疾病。 早期提出的典型心身疾病有：消化性溃疡、类风湿关节炎、甲状腺毒症、支气管哮喘、冠心病等等。这些多为公认的。近年来范围有所扩大，几乎包括所有躯体疾病，如糖尿病，癌症。甚至肥胖症亦纳入心身疾病范畴内。,是什么原因使正常的原癌基因变成了异常的致癌基因呢？
36、 原癌基因变成了致癌基因，是不是就意味着细胞发生了癌变呢？ 一旦有了肿瘤细胞，是否就意味着人得了癌症呢？,肿瘤（肿瘤的发生）,心理学上有数据显示，70%的肿瘤病人在发病前很长一段时间都有心情抑郁的状况。 “癌症性格”的具体表现包括： 表面上逆来顺受、毫无怨言，内心却怨气冲天、痛苦挣扎，有精神创伤史； 情绪抑郁，好生闷气，但不爱宣泄； 生活中一件极小的事便可使其焦虑不安，心情总处于紧张状态； 表面上处处以牺牲自己来为别人打算，但内心却又极不情愿； 遇到困难，开始不尽力去克服，拖到最后又要做困兽之斗； 害怕竞争、逃避现实，企图以姑息的方法来达到虚假的心理平衡等等。,（三） 神经内分泌免疫网络与癌症
37、 流行病学调查表明，癌症患者都有长期的情志异常，而现代心理神经免疫学认为心理行为因素与人的神经、内分泌、免疫系统有关。情志因素所导致的细胞免疫功能缺陷以及由此导致的神经内分泌的改变是癌症发生的重要机制。研究揭示激素和细胞因子在肿瘤细胞的生长和分化过程中的作用，激素存在的微环境改变可使肿瘤细胞转化为浸润性很强的细胞。,其主要机制是下丘脑-垂体-肾上腺轴激活，致使儿茶酚胺和糖皮质类激素增多，可以抑制免疫功能，这包括自然杀伤细胞活性下降、淋巴细胞有丝分裂降低、免疫球蛋白减少及淋巴细胞反应性抑制等。,免疫监视和清除癌变细胞是免疫系统的主要功能。受紧张刺激的动物与对照组比较肿瘤种植成功率高，肿瘤生长速度
38、快，这表明紧张等应激反应可以通过多条途径来损害宿主免疫系统和机体的免疫功能而引发癌症。,研究发现，应激可以引起动物高血糖，使糖代谢失调。2型糖尿病发病机理中最关键的是胰岛素抵抗。Bjontorp等认为胰岛素抵抗（IR）与神经内分泌异常有关，可能包括垂体肾上腺轴激素CRH、ACTH及皮质醇。胰岛素和皮质醇与睾酮和生长激素平衡的失调引起神经内分泌失常而导致IR 。这种平衡可由年龄老化、内脏肥胖而破坏，也可由于环境因素如应激、吸烟、饮酒、压抑和紧张等引起。,神经内分泌免疫网络与糖尿病,局部神经内分泌免疫自我调节系统中的各种细胞合成的某细胞因子或生物活性物质的合成增加或减少（如神经递质、神经肽、-氨基
39、丁酸、代谢产物、一氧化氮、离子等）干扰细胞的敏感性和功能。如果局部神经内分泌免疫自我调节系统稳态不能维持，胰岛细胞自身抗原就会产生，而发生病变。应用某些措施维持局部神经内分泌免疫自我调节系统可以防止糖尿病的发生发展.,机体稳定糖代谢的功能是牢固的、多样化的、可代偿的。因此正常血糖水平不一定受单一因素的影响，只有当各种缺陷因素达到某一临界时才会使血糖稳定功能失去平衡，这个过程与肿瘤的发病十分相似。由遗传因素与环境因素共同作用，引起神经内分泌免疫调节网络的糖稳定功能失效，是一个由代偿转化成失代偿的慢性发展过程。,四、神经内分泌免疫网络与其他疾病,（一）感染 细菌、病毒等微生物侵入体内后，免疫系统不
40、仅能感受外界分子的存在，并能把这一信息传递给神经-内分泌系统，进而表现为： 下丘脑-垂体-肾上腺轴兴奋。激活的免疫细胞产生 IL-1、IL-6、可能还有TNF，可在下丘脑水平直接刺激CRH和ADH的合成与分泌，继而皮质醇增高，强烈抑制免疫应答，这可能是机体防止自身遭受过度免疫损伤的一种反馈性保护机制。,感染（呼吸道感染、泌尿道感染、SARS H1N1流感） 如严重感染刺激，除引起一系列免疫反应外，还可以引起发热、心跳加速、呼吸加快、局部血管扩张等一系列神经系统兴奋反应，并能刺激HPA轴，释放ACTH、皮质醇等内分泌激素。,(三)、自身免疫性疾病 系统性红斑狼疮（SLE）是比较常见的自身免疫性疾
41、病，其临床表现复杂多样，尤为突出的是当累及到神经系统时，引起脑组织病变，称为脑狼疮。近来认为，其发病机制与免疫性血管病、抗体介导的脑组织损害以及免疫复合物介导的脉络丛损害有关。,目前已在脑狼疮患者的脑脊液和血清中检出抗神经元IgG抗体和淋巴细胞毒抗体水平增高。SLE患者催乳素水平异常增高，女性患者怀孕可加重SLE症状，提示催乳素在SLE发病中发挥重要的调节作用。 类风湿性关节炎（RA）也是一种常见的自身免疫性疾病。大量研究显示，RA患者在神经内分泌免疫调节方面有许多异常的改变，其机制尚不清楚。,可以确定的是，存在于患病关节滑膜液中的P物质对关节炎的发生有重要促进作用。P物质是一种神经内分泌肽类
42、，能促进T细胞增殖，使肥大细胞和嗜碱细胞脱颗粒，增强巨噬细胞的吞噬作用，诱导O2、H2O2及TXB-2产生。另外，RA患者HPA 轴被抑制，血中糖皮质激素水平下降，也可导致自身免疫应答异常增强。,(四)、哮喘等过敏性疾病 神经免疫学研究表明，针对特异抗原的IgE可介导哮喘，另外许多非抗原性因素也能引起哮喘发作（如精神因素、运动、寒冷空气或物理化学刺激等）。所以哮喘现被定义为是由于-肾上腺能系统功能低下所引起的气道高反应性疾病。,许多重要的神经肽类物质如儿茶酚胺、P物质等都参与了哮喘等过敏性疾病的发病过程，另外在反应过程中产生的细胞因子对-肾上腺能受体有抑制作用。可见，哮喘并非一种单纯的免疫性疾
43、病，神经-内分泌-免疫调节网络中各组份间的相互影响在发病中起着决定性的作用。,(五)、皮肤病 神经免疫调节机制在多种皮肤病的发生中起重要作用，这与皮肤的特殊组织构造密切相关。皮肤内神经纤维能分泌神经递质；皮肤细胞可分泌多种神经介质和神经激素并表达相应受体；短时间内存在于皮肤的免疫细胞（巨噬细胞和淋巴细胞）由神经介质通过受体进行调节。,在银屑病病程中，皮肤的神经分布更为致密，表皮内神经纤维产生P物质、VIP和NGF增加；疾病加剧时某些神经介质尤其是-内啡肽的分泌也明显增多。通过外科方法或创伤去除神经，或皮肤摩擦术后，银屑病皮损常常减退。精神应激常被认为能触发银屑病的发生或恶化，因此目前普遍认为，
44、心理疗法及精神药物可用于治疗银屑病。,综上所述，机体神经内分泌免疫网络功能的紊乱是发生癌症、糖尿病和高血压病等复杂性疾病的重要因素之一，与疾病的病理发展过程有关，或与疾病的预后有关。可以认为，虽然这些疾病表现不同，但是发病机制方面有神经内分泌免疫网络调节紊乱的共性。这将为肿瘤、糖尿病和高血压病等复杂性疾病的防治提供新的理念，对上述复杂性疾病的预防和及时有效地治疗具有理论和实践意义。,旦慧昼安？,子午流注？,旦慧昼安？,故阳气者，一日而主外，平旦人气生，日中而阳气隆，日西而阳气已虚，气门乃闭。是故暮而收拒，无忧筋骨，无见雾露，反此三时，形乃困薄。,4、对痰证实质的研究表明，痰证是一个复杂的病理生
45、理过程，涉及到多器官、多系统，并非单纯的某一种物质。各种致病因素，首先引起神经内分泌异常、植物神经功能紊乱、体液代谢及物质代谢障碍，从而导致代谢产物堆积、内环境紊乱，表现为痰证的一系列临床症状。 9、更年期综合征（阴虚火旺） 衰老,脑肠肽是指存在于胃肠道内分泌细胞、肠道神经系统及中枢神经系统的肽类激素，目前已发现60余种，它们作为神经肽或神经内分泌或神经旁分泌物质，调节着胃肠运动、分泌、吸收等复杂功能。,素问疏五过论：“凡未诊病者，必问尝贵后贱，虽不中邪，病从内生，名曰脱营。尝富后贫，名曰失精。” 其证“身体日减，气虚夫精，病深无气，洒洒然时惊。” 杂病源流犀烛内伤外感源流：“脱营失精，失志病
46、也。” “默默不欲饮食”,四、病、证、症与神经内分泌免疫网络 1、五脏证的实验指标具有非特异性，每一脏病证各证型均涉及多系统多指标的改变，每一脏的本质几乎均涉及神经内分泌、免疫、循环、血液、感觉等多系统多器官多指标的生理病理现象。五脏是超结构的人身功能子系统，是对人体生理功能、病理变化、病证现象的整体概括，每一脏皆是物质与功能的统一，均涉及多系统的部分结构和功能。,冠心病的各证型均非涉及某一指标的独立变化，而是均涉及到以神经内分泌免疫网络为核心的多系统多层次多指标的改变，各证型间缺乏相对特异的“金指标”，而是在发生改变的某些指标的数目及改变程度等方面各有不同，而某一证型内各层次各指标的改变不是
47、各自独立，而是在网络系统内发生非线性的互相联系和作用，证型的演变及症状表现是这些多种物质互相作用而整合后的结果。,2、充血性心力衰竭的神经内分泌激素、细胞因子变化 促发和加重固素 交感神经兴奋和儿茶酚胺类物质释放增加 肾素一血管紧张素一醛固酮系统活动加强： 内皮素水平增加 血管加压素浓度增高,3、洋地黄对充血性心力衰竭的神经内分泌作用 抑制过高的交感神经系统活性(SNS) 抑制肾素一血管紧张素一醛固酮系统(RAAS) 调节心钠素(ANP)的分泌 抑制精氨酸加压素(AVP)的分泌,每一脏所主的功能均不是某一系统所能独立完成的。每一脏在神经内分泌、免疫等系统内有所划分和交叉，通过系统内的结构联系产
48、生功能的相互作用，同过又通过系统间共有的递质、激素、细胞因子等信息物质的传递，对人体各系统、器官细胞多层次地相互调节和整合，,机体的生理病理现象皆是微观动态变化基础上宏观整合的结果，而五脏不是指某几个解剖的脏器，而是对生理病理现象的整体概括，是整体的一系列组织器官的内部联系的事物，因此五脏相互关联相互作用就是不可避免、难以截然划分的。,2、每一脏的功能紊乱皆能通过气血联系引起其他脏的功能紊乱，五脏气血功能及相互间的平衡紊乱就是疾病的内在实质。疾病既包括功能引起结构变化的过程，也包括结构的变化引起功能异常的过程，因为既定形态结构负载其功能，功能对形态结构有反作用，这也是五脏相关的精神实质。,而证是病因作用于人体后，体质的功能状态与病理机制相互作用，涉及多系统、多脏器、多组织的内在客观改变和外在症状表现的综合概括。证是疾病的功能态，证更多地是反映了与疾病有关的各种因素作用于不同个体后所引起的反应状态，,所谓机体的反应状态，就是指机体各组织的机能、代谢、组织结构和神经内分泌免疫网络，受到病因的干扰影响，产生彼此间的影响和作用，并产生抗病反应时的那个状态。这