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1、-药理学 第7版 氨基糖苷类抗生素1 基本要求 1.1 掌握氨基糖苷类常用药物的抗菌谱、适应症、耐药性、不良反应及其防治。1.2 了解氨基苷类的发展概况。2 重点难点 2.1 重点抗菌谱，耐药性，耳和肾脏的毒性与防治。2.2 难点常用氨基糖苷类各药特点的比较，临床用途。3 讲授学时 建议3学时4 内容提要 4.1 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类(aminoglycosides)抗生素因其化学结构中含有氨基醇环和氨基糖分子，并由配糖键连接成苷而得名。包括两大类：一类为天然来源，如链霉素(streptomycin)等；另一类为半合成品，如阿米卡星(amikacin)等。本类药物为有机碱，制剂为硫酸盐，
2、除链霉素水溶液性质不稳定外，其他药物水溶液性质均稳定。与-内酰胺类合用时不能混合于同一容器，否则易使氨基糖苷类失活。4.1.1 抗菌作用机制氨基糖苷类对各种需氧G-杆菌具有强大抗菌活性；对G-球菌作用较差；对MRSA和MRSE也有较好抗菌活性。链霉素、卡那霉素还对结核分枝杆菌有效。氨基糖苷类的抗菌机制主要是抑制细菌蛋白质合成，还能破坏细菌胞浆膜的完整性。氨基糖苷抗生素类是快速杀菌药，对静止期细菌有较强作用。杀菌特点是：杀菌速率和杀菌持续时间与浓度呈正相关；仅对需氧菌有效，且抗菌活性显著强于其他类药物，对厌氧菌无效；PAE长，且持续时间与浓度呈正相关；具有初次接触效应(first exposur
3、e effect，FEE)，即细菌首次接触氨基糖苷类时，能被迅速杀死；在碱性环境中抗菌活性增强。4.1.2 耐药机制细菌对氨基糖苷类产生的耐药机制有：1产生修饰氨基糖苷类的钝化酶(modifying enzyme)，使药物灭活。包括乙酰化酶(acetylase)、腺苷化酶(adenylase)和磷酸化酶(phosphorylase)，可分别将乙酰基、腺苷、磷酸连接到氨基糖苷类的氨基或羟基上，使药物不能与核糖体结合而失效。氨基糖苷类间有的出现交叉耐药性，有的不出现交叉耐药性。2膜通透性的改变，如外膜膜孔蛋白结构的改变，降低了对氨基糖苷类的通透性，菌体内药物浓度下降。3靶位的修饰，如细菌核糖体30
4、S亚基靶蛋白上S12蛋白质中一个氨基酸被替代，致使对链霉素的亲和力降低而耐药。4.1.3 药代动力学1吸收 氨基糖苷类的极性和解离度均较大，口服很难吸收。多采用肌内注射，吸收迅速而完全。2分布 氨基糖苷类的血浆蛋白结合率均低，多数在10%以下。其穿透力很弱，主要分布于细胞外液，在肾皮层和内耳内、外淋巴液有高浓度聚积，且在内耳外淋巴液中浓度下降很慢，这可以解释它们的肾脏毒性和耳毒性。3代谢与排泄 氨基糖苷类在体内并不代谢。主要以原形经肾小球滤过，除奈替米星外，也都不在肾小管重吸收，其肾清除率等于肌酐清除率。4.1.4 临床应用氨基糖苷类主要用于敏感需氧G-杆菌所致的全身感染。如脑膜炎、呼吸道、泌
5、尿道、皮肤软组织、胃肠道、烧伤、创伤及骨关节感染等。利用该类药物口服不吸收的特点，可以治疗消化道感染、肠道术前准备、肝昏迷用药。制成外用软膏或眼膏或冲洗液治疗局部感染。此外，链霉素、卡那霉素可作为结核治疗药物。4.1.5 不良反应氨基糖苷类的主要不良反应是耳毒性和肾毒性，尤其在儿童和老人更易引起。毒性产生与服药剂量和疗程有关。1耳毒性 包括前庭神经和耳蜗听神经损伤。前庭神经功能损伤发生率依次为新霉素卡那霉素链霉素西索米星阿米卡星庆大霉素妥布霉素奈替米星。耳蜗听神经功能损伤发生率依次为新霉素卡那霉素阿米卡星西索米星庆大霉素妥布霉素奈替米星链霉素。该毒性还能影响子宫内胎儿。为防止和减少本类药物耳毒
6、性的发生，用药中应经常询问病人是否有眩晕、耳鸣等先兆症状。有些患者自觉症状不明显，应定期频繁做听力仪器检查。避免与其他有耳毒性的药物合用。有镇静作用的药物因可抑制病人的反应性，合用时也要慎重。2肾毒性 氨基糖苷类是诱发药源性肾衰的最常见因素，其发生率依次为新霉素卡那霉素庆大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星链霉素。临床用药时应定期进行肾功能检查。有条件的地方应做血药浓度监测。肾功能减退患者慎用或调整给药方案。避免合用有肾毒性的药物。3神经肌肉麻痹 与给药剂量和给药途径有关，最常见于大剂量腹膜内或胸膜内给药或静脉滴注速度过快，也偶见于肌内注射后。可引起心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪和呼吸衰竭。其严重程度
7、顺序依次为：新霉素链霉素卡那霉素奈替米星阿米卡星庆大霉素妥布霉素。此毒性反应临床上常被误诊为过敏性休克，抢救时应立即静脉注射新斯的明和钙剂。临床用药时避免合用肌肉松弛药、全麻药等。4过敏反应 皮疹、发热、血管神经性水肿、口周发麻等常见。接触性皮炎是局部应用新霉素最常见的反应。链霉素可引起过敏性休克，其发生率仅次于青霉素，防治措施同青霉素。4.1.4 常用药物链霉素链霉素(streptomycin) 是第一个氨基糖苷类抗生素，也是第一个用于治疗结核病的药物。链霉素口服吸收极少，肌内注射吸收快。容易渗入胸腔、腹腔、结核性脓腔和干酪化脓腔，并达有效浓度。链霉素对铜绿假单孢菌和其他G-杆菌的抗菌活性最
8、低，对土拉菌病和鼠疫有特效，常为首选，特别是与四环素联合用药已成为目前治疗鼠疫的最有效手段。也用于治疗多重耐药的结核病。与青霉素合用可治疗溶血性链球菌、草绿色链球菌及肠球菌等引起的心内膜炎。庆大霉素庆大霉素(gentamicin)口服吸收很少，肌内注射吸收迅速而完全。在肾皮质中积聚的药物可比血浆浓度高出数倍，停药20d后仍能在尿中检测到本品。是治疗各种G-杆菌感染的主要抗菌药，尤其对沙雷菌属作用更强，为氨基糖苷类中的首选药。可与青霉素或其他抗生素合用，协同治疗严重的球菌感染。亦可用于术前预防和术后感染。还可局部用于皮肤、粘膜表面感染和眼、耳、鼻部感染。卡那霉素卡那霉素(kanamycin)口服
9、吸收极差，肌内注射易吸收。在胸腔液和腹腔液中分布浓度较高。对多数常见G-菌和结核杆菌有效，目前仅与其他抗结核病药物合用，以治疗对第一线药物有耐药性的结核杆菌患者。也可口服用于肝昏迷或腹部术前准备的患者。妥布霉素妥布霉素(tobramycin) 口服难吸收，肌内注射吸收迅速。可渗入胸腔、腹腔、滑膜腔并达有效治疗浓度。可在肾脏中大量积聚。对肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌属、铜绿假单孢菌的抑菌或杀菌作用较庆大霉素强，且对耐庆大霉素菌株仍有效，适合治疗铜绿假单孢菌所致的各种感染，通常应与青霉素类或头孢菌素类药物合用。阿米卡星阿米卡星(amikacin，丁胺卡那霉素) 是卡那霉素的半合成衍生物。肌内注射，主要分布于细胞外液，不易透过血脑屏障。是抗菌谱最广的氨基糖苷类抗生素。其突出优点是对肠道G-杆菌和铜绿假单孢菌所产生的多种氨基糖苷类灭活酶稳定，故对耐药菌感染仍能有效控制，常作为首选药。本品的另一个优点是与-内酰胺类联合可获协同作用。-第 1 页第四十一章 氨基糖苷类抗生素