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1、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）现状与治疗挑战,南通大学中医院 陈建荣,MRSA,定义：凡对甲氧西林、苯唑西林、头孢西丁耐药，或青霉素结合蛋白2a （PBP2a）阳性、mecA基因阳性的金黄色葡萄球菌定义为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA） MRSA应视为对所有内酰胺类抗生素耐药,Mechanism Of Resistance,http:/www.jci.org/cgi/content/full/114/12/1693/F1,金葡菌 + mecA基因 MRSA,MRSA的现状,1961年由英国的Jeven首次报道 从发现至今感染几乎遍及全球， 已成为院内感染的重要病原菌之一,美国CDC,
2、西班牙,葡萄牙,法国,英国,爱尔兰,意大利,比利时,保加利亚,希腊,萨尔拉丁,罗马尼亚,德国,波兰,捷克,奥地利,匈牙利,乌克兰,白俄罗斯,瑞典,挪威,乌克兰,芬兰,欧洲耐药监测系统,MRSA在全球广泛流行,Diekema DJ, et al. Clin Infect Dis. 2001;32:S114-32.,全球MRSA菌血症的比例不断增高2,我国？,2007年CHINET监测网各医院葡萄球菌属MR菌株检出率,MRSA 高致病性,主要感染住院患者，几乎都是通过手身体接触传播的，通常感染那些年纪较大、病情较严重、皮肤有伤口（例如褥疮）或有导管通到体内（如导尿管）的人，健康人很少会被感染。 M
3、RSA已成为医院感染中的严重问题，是手术切口感染、创面感染和导管相关感染的重要病原，MRSA引起的感染在全球范围内具有很高的发病率和病死率。,金葡菌的致病物质与所致疾病,2020/10/16,10,MRSA感染,深部感染 肺部感染 脏器脓肿 骨髓炎 脓毒性关节炎 心内膜炎 脓毒症(sepsis),MRSA皮肤、皮肤结构与软组织感染 脓疱病 烧伤感染 创伤感染 烫伤样皮肤综合征 （全身泛发性红斑， 松弛性大疱 大片表皮剥脱),MRSA感染死亡率明显高于MSSA,Carmen Gonazalez et al. Clinical Infectious Diseases. 1999;29:1171-1
4、177.,一项比较MRSA与MSSA死亡率的前瞻性研究结果显示,MRSA所致院内肺炎治疗建议,Michael S. Niederman.Journal of Infection.2009,59(1):25-31,背景介绍,院内肺炎(NP)包括院内获得性肺炎(HAP)、呼吸及相关性肺炎(VAP)及部分卫生保健相关性肺炎(HCAP)，具有较高的发病率及死亡率 MRSA检出率增多、不恰当初始抗感染治疗均导致院内肺炎发病率及死亡率较高 利奈唑胺对G+菌所致VAP的疗效已得到肯定，其中包括MRSA所致VAP，已有证据明确的指南指出利奈唑胺在治疗G+菌感染，尤其MRSA感染时可替代万古霉素,Michael
5、 S. Niederman.Journal of Infection.2009,59(1):25-31,治疗指南,Michael S. Niederman.Journal of Infection.2009,59(1):25-31,ATS指南提出的关于NP高危因素,G+菌肺炎高危因素 先前90天内使用抗菌药物治疗 当前住院5天或以上 社区/医院科室中抗生素耐药率高 免疫抑制性疾病/免疫抑制性治疗 有发生HCAP的危险因素 先前90天内，住院2天或2天以上 居住于护理院或长期护理机构 家庭静脉输液治疗 (包括抗生素),30天内慢性透析 家庭创伤护理 家庭成员携带多重耐药菌,Michael S.
6、Niederman.Journal of Infection.2009,59(1):25-31,治疗建议,Michael S. Niederman.Journal of Infection.2009,59(1):25-31,Michael S. Niederman.Journal of Infection.2009,59(1):25-31,成人VAP患者多重耐药菌所致迟发性院内感染或具有感染高危因素初始经验性静脉内用药剂量,a 肝肾功能正常患者 b 谷浓度需1g/mL c 谷浓度需4-5g/mL d 谷浓度需介于15-20g/mL,多重耐药(MDR)致病菌包括：铜绿假单胞菌，不动杆菌及金葡菌，
7、尤其是MRSA,重症VAP肝肾功能正常患者用药建议,相关抗生素管理及治疗原则,Michael S. Niederman.Journal of Infection.2009,59(1):25-31,非“合理”初始用药相关致病菌检出率,常见致病菌检出率(%),PA, 铜绿假单胞菌；SA, 金葡菌；Acin, 不动杆菌属；其他, 流感嗜血杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、粘质沙雷氏菌及军团菌属；KP, 肺炎克雷伯杆菌；VAP, 呼吸机相关性肺炎,初始不“合理”用药是造成VAP致病菌耐药率高的 重要高危因素,Michael S. Niederman.Journal of Infection.2009,59
8、(1):25-31,合理选择初始抗菌药物可缩短治疗时间,采纳结合了当地微生物敏感性数据的临床指南里的建议，比单凭临床医生自己的判断能更好地合理选择抗菌药物，以降低抗生素治疗VAP的疗程,近期一项前瞻性研究结果显示：初始选择万古霉素或利奈唑胺治疗G+菌感染，可有效减少VAP患者抗生素治疗时间,治疗时间(天),Michael S. Niederman.Journal of Infection.2009,59(1):25-31,ATS/IDSA指南经验性治疗NP建议,Michael S. Niederman.Journal of Infection.2009,59(1):25-31,万古霉素的局限性
9、,Michael S. Niederman.Journal of Infection.2009,59(1):25-31,迟发性重症VAP或具有MDR病原菌感染高危因素患者，在考虑有G+菌感染时，需加入万古霉素或利奈唑胺与氟喹诺酮类等药物联合用药,Michael S. Niederman.Journal of Infection.2009,59(1):25-31,万古霉素的肾毒性,已有报导指出万古霉素联合氨基糖苷类药物时，患者出现万古霉素相关性肾毒性 万古霉素相关性肾毒性总发生率已达17%，其中32%的患者有万古霉素联合氨基糖苷类使用史,Michael S. Niederman.Journal
10、of Infection.2009,59(1):25-31,万古霉素的临床疗效,两项前瞻、随机性研究结果显示： 初始使用利奈唑胺的MRSA所致VAP患者临床治愈率约为60% 万古霉素约为20%,临床治愈率(%),Michael S. Niederman.Journal of Infection.2009,59(1):25-31,*,* P=0.06,P=0.001,万古霉素是否最优选择？,一项研究结果显示：尽管MRSA感染患者接收万古霉素初始“合理”用药，但死亡率仍高于50%，这个结果说明万古霉素治疗MRSA感染患者也许已不能达到最佳效果,Michael S. Niederman.Journa
11、l of Infection.2009,59(1):25-31,利奈唑胺,Michael S. Niederman.Journal of Infection.2009,59(1):25-31,利奈唑胺是治疗G+菌感染的优选,Michael S. Niederman.Journal of Infection.2009,59(1):25-31,利奈唑胺具有良好的临床疗效,百分比(%),百分比(%),利奈唑胺治疗万古霉素无效组,利奈唑胺治疗万古霉素不耐受组,Michael S. Niederman.Journal of Infection.2009,59(1):25-31,经验性治疗MRSA感染,M
12、RSA,MSSA,停药,继续,万古霉素,利奈唑胺,利奈唑胺,联合利福平,Michael S. Niederman.Journal of Infection.2009,59(1):25-31,小结,MRSA感染是医疗机构不可忽视的负担，院内肺炎的发病率及死亡率与之密切相关，其中初始不合理用药造成VAP的死亡率上升 利奈唑胺具有良好的对抗G+菌活性 在最新的ATS/IDSA指南中指出： 当患者确诊为MRSA感染时，可将利奈唑胺作为万古霉素的替代用药,Michael S. Niederman.Journal of Infection.2009,59(1):25-31,美国IDSA万古霉素治疗指南和英
13、国预防及治疗耐甲氧西林金葡菌(MRSA)指南,Michael J. Rybak et al.Clinical Infectious Dieases 2009;49:325-7 F.Kate Gould et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2009;63:849-861,本幻灯片内容全部出自于Michael J. Rybak et al.Clinical Infectious Dieases 2009;49:325-7以及F.Kate Gould et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2009;
14、63:849-861 若需全文或有其它需求请发送邮件至,背景介绍,是由美国传染疾病学会、美国卫生系统药剂师协会和传染病药剂师协会达成共识的推荐指南 该指南系根据万古霉素给药剂量、药物浓度监测(TDM)、患者预后的循证医学证据和专家组关于其药动学、药效学和安全性的意见制定，仅用于成人患者,该指南旨在完善近期发表的学术文章或指南，都是关于英国常见或新出现的社区耐甲氧西林金葡菌感染的抗生素治疗 指南针对常见MRSA感染的治疗、MRSA起点的消除、外科手术部位感染的预防给出了建议,英国预防及治疗耐甲氧西林金葡菌(MRSA)指南,美国IDSA万古霉素治疗指南,Michael J. Rybak et al
15、.Clinical Infectious Dieases 2009;49:325-7 F.Kate Gould et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2009;63:849-861,美国指南推荐强度标准,Michael J. Rybak et al.Clinical Infectious Dieases 2009;49:325-7,A.强力推荐执行的指南,且由精心设计的实验，临床或流行病学研究支持 B.强力推荐执行的指南,由某些实验，临床或流行病学研究支持但拥有很强的理论原理 C.要求执行的指南，由联邦或州法规、标准或代表协会授权的既定标准 .
16、建议执行的指南，由建议性临床或流行病学研究(非限定性的)支持，或拥有理论原理,F.Kate Gould et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2009;63:849-861,英国指南推荐强度标准,两国指南共识,英国指南用药建议 (1),F.Kate Gould et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2009;63:849-861,英国指南用药建议 (2),F.Kate Gould et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2009;63:849-86
17、1,万古霉素被指南推荐用于治疗G+菌包括耐药菌，具有强抗菌作用，MRSA、青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)和氨苄西林耐药肠球菌等所致重症感染 但是由于万古霉素的治疗指数低，即治疗浓度与中毒浓度范围接近，且早期产品纯度不高，肾毒性和耳毒性较为常见，应用时常规进行药物浓度监测(TDM)，以调整给药方案，达到安全、有效个体化用药,美国指南 用药剂量 峰浓度与谷浓度 避免发生耐药 血药谷浓度与剂量调整 药物毒性 监测血药浓度以减少中毒,英国指南 英国MRSA发病率及耐药性 糖肽类的使用 皮肤及软组织感染 尿路感染 骨与关节感染 菌血症与细菌性心内膜炎 呼吸道感染 眼与中枢神经感染 运输消除 肠道运输清
18、除 预防外科手术部位感染,两国指南 万古霉素 共识点 以及 不同点 对比,Michael J. Rybak et al.Clinical Infectious Dieases 2009;49:325-7 F.Kate Gould et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2009;63:849-861,美国IDSA指南提出： 近年来金葡菌对万古霉素敏感性下降，即MIC有升高趋势，治疗该类病原菌所致血流感染或医院获得性肺炎的失败率明显升高；万古霉素治疗MIC为4mg/L者的失败率可达60% 英国指南提出： 金葡菌对万古霉素和替考拉宁产生临床耐药，致使
19、糖肽类对金葡菌的MIC值升高，是考虑促成MRSA出现的原因，因为这种耐药情况的出现，驱使了临床应用昂贵且不熟悉的新制剂,万古霉素用药剂量及MRSA耐药(1),Michael J. Rybak et al.Clinical Infectious Dieases 2009;49:325-7 F.Kate Gould et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2009;63:849-861,万古霉素用药剂量及MRSA耐药(2),美国IDSA指南推荐：万古霉素初始剂量应根据患者实际体重计算，包括肥胖患者。然后根据实际血药浓度调整剂量，以获得目标治疗浓度。与
20、间断给药方案相比，持续输注并不能有效改善患者预后(证据等级II，推荐强度A) 英国指南推荐：假设1株MRSA是氟氯西林敏感金葡菌，那么氟氯西林减量治疗比选择加大剂量治疗，过程更安全，除非当地监测的院内及社区MRSA感染比例非常低，当前英国已公认该结论(推荐等级II),MRSA一旦出现于医院或长期治疗机构就难以控制，两国指南都说明MRSA的耐药性可能随着抗生素应用剂量升高而升高，且并无抗生素策略能成功控制这个趋势,Michael J. Rybak et al.Clinical Infectious Dieases 2009;49:325-7 F.Kate Gould et al.Journal
21、of Antimicrobial Chemotherapy 2009;63:849-861,美国指南的万古霉素峰浓度与谷浓度,美国IDSA指南推荐： 检测万古霉素谷浓度是监测其用药有效性最精确和最实用的方法。万古霉素血药谷浓度应在第4次给药之前，即血药浓度达稳态时进行检测(证据等级II，推荐强度A) 为了提高药物的组织渗透能力，以增加达到最佳血药浓度的可能，病改善复杂性感染(如菌血症、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎和医院获得性金葡菌肺炎)的临床预后，推荐万古霉素血药谷浓度应维持在15-20mg/L。如果MIC1mg/L，万古霉素浓度在该范围内，绝大多数患者可达到AUC与MIC比值(AUC/MIC)4
22、00(证据等级III，推荐强度B),Michael J. Rybak et al.Clinical Infectious Dieases 2009;49:325-7,英国指南提到的关于万古霉素治疗及浓度： 有证据表明，高剂量的万古霉素并不能改善肾病患者的预后，造成这种结果可能与其他生物因子有关，但也说明其他制剂在治疗MRSA感染时也需要像万古霉素MIC值保持在1-4mg/L之间一样，因此用药物治疗MRSA时需要不断地测量其MIC值 万古霉素达到血药高峰浓度(20-25mg/L)却未取得预期的效果，说明高剂量和高血药浓度并不适用于异型中敏金葡菌(hVISA)和MIC升高现象。实验数据分层基于万古
23、霉素谷浓度和AUC，研究中MRSA致病的卫生机构获得性肺炎患者不分存活和死亡患者，且未证实治疗需要高血药浓度,英国指南的万古霉素峰浓度与谷浓度,F.Kate Gould et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2009;63:849-861,美国IDSA指南 万古霉素血药谷浓度 应在第4次给药之前， 即血药浓度达稳态时进行检测 万古霉素血药谷浓度 应维持在15-20mg/L 如果MIC1mg/L， 万古霉素浓度在该范围内， 绝大多数患者可达到 AUC/MIC400 (证据等级III，推荐强度B),英国指南 其他制剂在治疗MRSA感染时也 需要像万
24、古霉素MIC值 保持在1-4mg/L之间一样， 因此用药物治疗MRSA时 需要不断地测量其MIC值 血药高峰浓度(20-25mg/L) 未取得理想效果 未证实治疗需要高血药浓度,Michael J. Rybak et al.Clinical Infectious Dieases 2009;49:325-7 F.Kate Gould et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2009;63:849-861,英国指南虽未给出谷浓度及用药的具体推荐意见，但两国指南均指出仅通过增加万古霉素剂量无法解决MRSA耐药及MIC升高的问题,两国万古霉素峰浓度与谷浓
25、度的比较,两国指南关于使用万古霉素时的其它建议,对于重症感染者，为了快速达到AUC/MIC400可考虑予以25-30mg/kg的负荷剂量(证据等级III，推荐强度B) 对于肾功能正常者(肌酐清除率为70-100ml/min) ，当万古霉素MIC2mg时，常规剂量不能达到AUC/MIC400，则应考虑替代治疗，当MIC1mg/L时，万古霉素剂量为15-20mg/kg，1次/8-12小时，可达到建议的谷浓度 通过监测万古霉素的谷浓度以减少肾毒性，特别适用于大剂量治疗以维持谷浓度在15-20mg/L或具有发生肾毒性危险的患者,英国指南推荐,美国IDSA指南推荐,Michael J. Rybak et
26、 al.Clinical Infectious Dieases 2009;49:325-7 F.Kate Gould et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2009;63:849-861,两国指南关于万古霉素异同总结,英美两国指南同时指出： 近年来金葡菌对于万古霉素敏感性下降，即MIC有升高趋势，且出现少数hVISA和VISA 使用万古霉素治疗MRSA感染时，应反复监测血药水平 此外，英美两国指南对万古霉素肾毒性给予了不同解释 美国指南定义患者应用万古霉素数日后又多次(至少连续2-3次)明确的血清肌酐升高且无其他原因可解释，则考虑为万古霉素引起
27、的肾毒性 英国指南指出万古霉素的肾毒性可能与氨基糖苷类联合用药有关,综合美国IDSA万古霉素用药指南以及英国MRSA用药指南的结论，近年来金葡菌对于万古霉素敏感性下降，即MIC有升高趋势，且出现少数hVISA和VISA IDSA指南对修改后的TDM谷浓度与安全性关系的相关资料有限，是否增加肾毒性尚有待进一步研究 利奈唑胺是否可有效应对万古霉素带来的问题,？,英国指南推荐万古霉素与利奈唑胺,F.Kate Gould et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2009;63:849-861,英国指南关于利奈唑胺的用药建议,皮肤软组织感染： 一个国际开放
28、性多中心随机研究利奈唑胺对MRSA引起SSTIs的疗效，从临床到微生物学的治疗结果，利奈唑胺取得的疗效明确 院内重症皮肤软组织感染，有伴发菌血症的高危因素的应首先考虑糖肽类、利奈唑胺、达托霉素(推荐等级IA)，在此类患者人群中，利奈唑胺能提供好的疗效(推荐等级IB) 由于万古霉素单一治疗的临床失败率以及临床毒性的报道，英国指南未明确推荐是否应联合用药，但其引用一个荟萃分析的结果：利奈唑胺应首选用于SSTIs以及菌血症 呼吸道感染： 糖肽类药物和利奈唑胺是MRSA引起的肺部感染的病原学制剂(推荐等级IA),F.Kate Gould et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2009;63:849-861,结 论,万古霉素虽是治疗G+菌(包括耐药菌株)感染的常用抗菌药物，但也存在一定问题 耐药率呈逐年升高趋势 MIC值亦逐年增加 肾毒性等安全性问题较为严重 需在用药时监测血药浓度，可控性较小且耗时，造成一定的医源性浪费 利奈唑胺是治疗G+菌感染的新一代选择 利奈唑胺抗菌活性可有效抑制耐糖肽类药物菌株 利奈唑胺的不良事件可在用药前预测，有一定的可控性 利奈唑胺可在肠内吸收，在同样抗菌效果下方便、安全，对浓度的把握准确、简便,Lets stop it.,and make sure our hospitals are safe !,