B淋巴细胞介导的体液免疫应答.ppt

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1、第二节 B淋巴细胞介导的体液免疫应答,适应性免疫应答,TC,BC,（细胞免疫）,（体液免疫）,TD抗原,TI抗原,抗原识别,信号转导,细胞活化,细胞增殖,细胞分化,浆细胞、记忆B,Ab,体液免疫应答过程：抗原与具有特异性抗原受体(BCR)的B细胞结合，促使其活化、增殖、分化成浆细胞，产生特异性的抗体，发挥免疫效应。,B 细胞抗原受体及其识别抗原的特点,BCR可直接识别多种天然抗原物质（天然蛋白、多肽、核酸、多糖、和小分子化合物）,BCR识别抗原无需APC的提呈,BCR识别抗原不受MHC限制,BCR可以识别构象表位或线性表位,TI 与 TD 抗 原,（1）胸腺依赖性抗原 （thymus depe

2、ndent antigen, TD-Ag）,TD抗原刺激B细胞产生抗体时依赖于T细胞的帮助。又称T细胞依赖性抗原。 绝大多数蛋白质抗原,（2）胸腺非依赖性抗原 （thymus independent antigen, TI-Ag）,TI抗原能直接刺激B细胞产生抗体，而无需T细胞的帮助。又分为TI-1Ag、 TI-2Ag,（一）、B细胞对TD抗原的识别,BCR特异性结合抗原，产生B细胞活化的第一信号； B细胞内化与其BCR结合的抗原，并进行加工处理，形成抗原肽-MHC类分子复合物，提呈给抗原特异性Th细胞识别。 活化的Th细胞表达CD40L与B细胞膜上的CD40结合，提供B细胞活化的第二信号,一

3、、 B细胞对TD抗原的免疫应答,抗原,CD23,CD28,B7-2,CD40,IL-5,FcmR,IL-2,IgM,IgE,IL-4,CD32(FcR),IgG,CD21(CR2),CD40-L,B 细胞的表面受体,C3b,C4b,（一）、 B 细胞对TD抗原的识别,BCR,将抗原提呈给Th细胞,产生B细胞活化的第一信号,可直接识别完整抗原， 不需APC处理，各类 抗原都可识别,B细胞活化 的第二信号,1、第一信号：,BCR+抗原决定簇,引起BCR交联,通过Ig-Ig,发出活化信号,BCR与抗原的结合引起受体介导的BCR抗原复合物的内吞。BCR抗原复合物被质膜包裹，在胞浆中形成内体。抗原作为外

4、源性抗原被加工和递呈，最后以MHC 类分子肽复合物的形式表达在B细胞的表面。在B细胞加工、递呈抗原的同时，第一信号诱导B细胞的MHC 、 类分子和协同刺激分子B7表达的上调，增强B淋巴细胞激活Th细胞的能力。,（二）、B细胞活化需要的信号,B细胞活化的信号转导途径,BCR交联,PLC-活化途径,MAP激酶活化途径,转录因子活化,相关基因转录,SyK被募集并活化,Ig/Ig胞质区ITAM磷酸化,活化酪氨酸激酶（Blk、Fyn或Lyn）,2. B细胞活化的辅助受体 CD19/CD21/CD81,C3d,对第一信号的转导起辅助作用 提高100-1000倍,CD21,CD19,CD81,B细胞共受体,

5、3.第二信号：,B细胞活化的第二信号的产生以及进一步的增殖和分化是B细胞与Th2细胞相互作用的结果。在这一过程中，B细胞与Th2细胞的相互作用是双向的： 一方面，B细胞作为APC通过MHC 类分子向特异性Th2细胞递呈外源性抗原肽，为T细胞活化提供第一信号，并通过B7与CD28的相互作用为Th2提供第二活化信号。 另一方面，B细胞又从活化的Th2细胞获得活化、增殖和分化所必需的信号。T细胞活化后诱导性表达CD40L，CD40L与B细胞上的CD40的结合为B细胞活化提供最强的第二信号。 B细胞在获得第二信号充分活化后，B细胞和Th2细胞表面的粘附分子的相互作用加强两种细胞间的结合，促进相互作用。

6、,4、T、B细胞相互作用,Th细胞辅助B细胞免疫应答 Th细胞提供B细胞活化的第二信号（CD40/CD40L）； Th细胞分泌多种细胞因子协助B细胞分化 (Th1 IL-2、IFN-、Th2 IL-4、5、6) B细胞作为APC活化T细胞 B细胞提供T细胞活化的第一信号（抗原肽-MHC类分子复合物） 活化的B细胞提供T细胞活化的第二信号（B7/CD28）,Th细胞对B细胞的辅助作用发生于外周淋巴器官的T细胞区和生发中心。,T细胞对B细胞的辅助作用,信号1抗原BCR,1. TCR,2. CD4,3.CD40 L,CD40,MHCII,三、B细胞的增殖和终末分化,抗原特异性B和Th 外周免疫器官的

7、T细胞区相互作用 B活化后进入B细胞区 分裂增殖形成生发中心 分化成浆细胞和记忆B细胞,四、B细胞在生发中心的分化成熟,生发中心中绝大多数B细胞发生凋亡，部分B细胞在抗原刺激和T细胞辅助下继续分化发育，在生发中心中完成体细胞高频突变和Ig亲和力成熟、Ig类别转换，最终形成浆细胞和记忆性B细胞。,生发中心（germinal center）的形成,研究证实，B细胞活化后的增殖和分化均是在外周淋巴器官内进行的，其可使外周淋巴组织出现一定的分子和解剖特征如生发中心的形成等。 1）定义：B细胞在淋巴滤泡与T细胞富集区的交接处接触抗原刺激后的47天内，活化的B细胞向内迁入淋巴滤泡迅速增殖，形成生发中心。每

8、一个成熟的生发中心由一个或几个抗原特异性B细胞克隆增殖而来。 2）形成的条件： （1）生发中心的形成与滤泡树突状细胞是分不开的，滤泡树突状细胞细胞表面可表达补体受体（CR1、CR2和CR3）、 Fc受体和CD40L，这些分子与B细胞的活化有关。通过与滤泡树突状细胞的相互作用，增殖B细胞聚集于生发中心基底部深染区，而失去分裂能力的B细胞迁移至邻近的浅染区。 （2）生发中心形成有赖于B细胞与Th细胞的相互作用。Th细胞受B细胞递呈的抗原刺激后活化，表达CD40L,与B细胞表面的CD40相互作用，促进生发中心形成，而且还有助于维持生发中心内B细胞的增殖和进一步分化的能力。另外，活化的Th2细胞还可分

9、泌各种细胞因子，其中IL-2,4,5促进B细胞增殖，IL-2,4,5、IFN- 和TGF- 促进B细胞分为成为分泌各种同种型抗体的浆细胞。,浆细胞,B记忆 细胞,暗区,明区,生 发 中 心,树突细胞,初级淋巴小结,早期生发中心,生发中心,（一）体细胞高频突变和Ig亲和力成熟,生发中心母细胞的轻链和重链V基因可发生高频率的点突变，称为体细胞高频突变；导致BCR多样性及体液免疫应答中抗体的多样性。 再次免疫应答时抗原会优先结合高亲和力的BCR，产生高亲和力的抗体，称为抗体亲和力成熟；,（二）Ig的类别转换,在免疫应答中首先分泌IgM，随后可表达IgG、IgA或IgE，而其IgV区不发生改变，这种可

10、变区相同而Ig类别发生变化的过程称为Ig的类别转换或同种型转换。 机制：同一V区基因与不同重链C基因的重排。,（三）浆细胞的形成,又称抗体形成细胞，是B细胞分化的终末细胞，能合成和分泌特异性抗体； 大部分迁入骨髓，在较长时间内持续产生抗体； 表面不再表达BCR和MHC类分子，不能再与抗原起反应，也失去了与Th相互作用的能力；,（四）记忆性B细胞的产生,生发中心中存活下来的B细胞，或分化发育成浆细胞，或成为记忆性细胞离开生发中心进入血液参与再循环； 记忆性B细胞不产生Ig，但再次与同一抗原相遇时可迅速活化，产生大量抗原特异的Ig。,五、B细胞的效应 抗体的效应 记忆性B细胞的效应,抗体效应,第二

11、节 B 细胞对TI 抗原的免疫应答,TI 抗原,1,2,B1 细胞,TI-1 抗原,TI抗原分为TI-1和TI-2抗原两类。 TI-1抗原：又被称为B细胞丝裂原，如LPS，成熟或不成熟的B细胞均可被激活。高浓度时经丝裂原受体与B细胞结合诱导多克隆B细胞增殖和分化；低浓度时激活抗原特异性B细胞。激活初始B细胞无需Th细胞辅助，诱导产生低亲和力的IgM，单独不足以诱导Ig类别转换、抗体亲和力成熟及记忆性B细胞形成。 TI-2抗原：多为细菌胞壁与荚膜多糖，具有高度重复的结构，仅能激活成熟的B细胞，应答的主要是B-1细胞。通过其高度重复的抗原表位使B细胞的mIg广泛交联而被激活，但过度交联会使成熟B细

12、胞出现耐受。,TI-2抗原诱导B细胞的激活,LPS,LPS receptor,Polymeric antigen,TI-1 抗原,TI-2 抗原,信号转导,B cell,信号转导,BCR,BCR,三 体液免疫的效应机制,（一）、体液免疫应答的特点： 1.抗体对蛋白抗原（TD-Ag）的反应需要B和T淋巴细胞共同参与。 2.抗体对TI-Ag的反应不需抗原特异性的Th辅助。,3 对TD-Ag的体液免疫应答具有高度特异性，产生多种不同类别的同种型抗体（IgM、IgG及其亚型、IgE和IgA），调节不同的效应器发挥功能。而对TIAg抗原的应答相对简单，主要是IgM和一些IgG抗体生成。 因此： 机体对细

13、菌（富含多糖、脂类外壳）的体液免疫应答，由于细菌富含多糖、脂类外壳通常以生成IgM为主，可通过激活补体系统，发挥调理作用和吞噬细菌作用； 而病毒由于外壳主要由蛋白质组成，对病毒的应答以IgG为主，可封闭病毒的外壳蛋白阻止其进入宿主细胞，也能发挥调理吞噬作用清楚病毒。 对蠕虫的类寄生虫的应答以IgE为主，参与嗜酸性粒细胞介导的杀伤蠕虫的作用。,4 对蛋白类抗原的初次和再次应答具有显著的不同。再次应答比初次应答发生更快，产生的抗体更多。 5 体液免疫应答发生的发生场所在外周淋巴器官。 6 B细胞激活和抗体形成细胞的产生过程由不同连续的时期组成（包括B细胞的发育、成熟、激活、增殖、分化、抗体分泌等过

14、程）。,其中抗体是体液免疫的效应分子，其发挥效应时具有以下几个特点： 1）抗体产生的场所是在外周淋巴器官和骨髓，而发挥作用的场所远离产生器官. 2）介导免疫保护作用的抗体，初次应答由浆细胞产生，再次应答由记忆性B细胞产生； 3）体液免疫的效应大多数是由Ig重链的恒定区（Fc段）介导的。 4）只有在抗原与相应的Ig的可变区结合后，才能刺激恒定区发挥效应。,（二）、体液免疫应答的效应机制,体液免疫应答的效应分子是抗体，其生理功能是中和并除去相应的抗原。对抗原或微生物的有效清除，需几种不同的效应机制共同发挥效应： 对微生物及其毒素的中和作用（neutralization） 中和作用是抗体发挥的唯一一

15、个直接由可变区与相应抗原结合，不需要Ig恒定区参与的功能。 许多微生物及其毒素与宿主细胞表面的特异性膜受体结合，而进入宿主细胞，导致宿主细胞的溶解、死亡。抗体与相应的微生物表面抗原或毒素结合，阻断了其与宿主细胞受体的特异性结合，从而发挥抗微生物及其毒素作用。,调理作用（opsonization） 指抗体、补体促进吞噬细胞吞噬细菌等颗粒性抗原的作用。抗体的调理作用是指IgG抗体的Fc段与中性粒细胞、巨噬细胞上的IgG Fc段受体结合，Fc受体向胞内传递活化信号，从而增强吞噬细胞的吞噬作用。,抗体依赖的细胞介导的细胞毒效应（antibody-dependent cell-mediated cyto

16、toxicity,ADCC) 寄生虫形体较大，不能有效地被巨噬细胞和中性粒细胞吞噬，因此，嗜酸性粒细胞通过ADDC效应杀伤寄生虫，是机体抗寄生虫感染的主要机制。,四、 体液免疫应答抗体产生的 一般规律,（一）初次应答,潜伏期：抗原刺激后至血清中能测到特异抗体前的阶段； 对数期：抗体量呈指数增长； 平台期：血清中抗体浓度基本维持在一个相当稳定的较高水平； 下降期：血清中抗体浓度慢慢下降。,（二）再次应答,潜伏期短； 诱发再次应答所需抗原剂量小； 抗体浓度增加快，快速到达平台期，平台高； 抗体维持时间长； 再次应答主要产生高亲和力的抗体IgG， 而初次应答中主要产生低亲和力的IgM。,这些差别主要

17、是由于参与两种应答的细胞不同引起的，参加初次应答的是初始B细胞和初始Th2细胞，而参加再次应答的是记忆B细胞和记忆Th2细胞。其机制为： 1）再次应答的潜伏期之所以缩短是因为记忆细胞的数量远远大于初始细胞，接触抗原的机会大，而且记忆细胞已经致敏。此外，记忆T细胞表达高水平的粘附分子，比初始细胞更容易被APC激活。 2）再次应答产生的抗体水平高于初次应答，抗体持续时间也长，还是由于抗原特异性记忆细胞的数量远远高于抗原特异性的初始细胞。 3）记忆B细胞已经经过亲和力成熟，故产生的抗体亲和力比初次应答的高。 4）记忆细胞中的Ig基因已经经过同种型转换重排，故适合于消灭某种病原体的同种型抗体。,The End,