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1、2012-5-15 1 GMP 药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范 （2010年修订）年修订） 新进员工培训新进员工培训 讲课人： 聂飞 2012-5-15 目录 GMP的制定缘由 1 GMP是什么 2 GMP中重点的概念 3 GMP实际运用 4 GMP的制定缘由 1 2012-5-15 2 为什么要制定GMP 药害事件的发生，提示了我们药品有风险： 100年以来，全球曾发生重大的“药害”事件有40余起，其中 比较突出的事件如下： 沙利度胺与海豹畸胎沙利度胺与海豹畸胎 己烯雌酚与少女阴道癌己烯雌酚与少女阴道癌 非那西丁、磺胺酏剂与肾脏损害非那西丁、磺胺酏剂与肾脏损害 二硝基酚、三苯乙醇与
2、白内障二硝基酚、三苯乙醇与白内障 二碘二乙基锡与中毒性脑炎二碘二乙基锡与中毒性脑炎 氨基比林与白细胞减少症氨基比林与白细胞减少症 氯碘羟喹与亚急性脊髓视神经病氯碘羟喹与亚急性脊髓视神经病 苯丙醇胺与脑中风苯丙醇胺与脑中风 我国的几起药害事件我国的几起药害事件 四咪唑(Tetramizole)引发迟发性脑病 氨基甙类(包括庆大霉素、卡那霉素等)药物致聋、致哑儿童 齐二药、安徽华源欣弗、“毒胶囊”等药害事件，为我们敲响 了药品质量风险的警钟！ 补充资料震惊世界的“海豹胎” 沙利度胺（Thalidomide）又名反应停、酞咪脈啶酮，是研制抗菌药物过 程中发现的一种具有中枢抑制作用的药物。 60年代（
3、1956年在西德上市），欧美和亚洲等17个国家，用沙立度胺（反 应停）治疗妇女妊娠反应，很多人吃了药就不吐了，明显改善了症状，于是成 了“孕妇的理想选择”（当时的广告用语），在欧洲、亚洲、非洲、澳洲和南 美洲被医生大量使用，仅在联邦德国就有近100万人服用过反应停，反应停的 每月销量达到了1吨的水平。在联邦德国的某些州，患者甚至不需要医生处方 就能购买到反应停。 但随即而来的是出生婴儿的短肢畸形，手和臂贴在躯干上，有的甚至根本 没有上臂，下肢也一样，被称为海豹儿，共发现有10000多病例。 值得思考 的是，反应停事件没有波及到美国。 美国食品和药品管理局（FDA）的评审专家极力反对将反应停引入
4、美国市 场，因为美国国内有报道称，猴子在怀孕的第23到31天内服用反应停会导致胎 儿的出生缺陷。最终，FDA没有批准此种药物在美国的临床使用，而是要求研 究人员对其进行更深入的临床研究，这是一项明智的决定。 科学的方法，严格的审查，才能有效的降低发生“药 害”事件的概率。 补充资料-“欣弗”不“幸福” 一个和“幸福”几乎同音的词汇，“欣弗”药品通用名称叫克林霉素磷酸 酯葡萄糖注射液，由安徽华源生物药业有限公司生产，自2006年6月份以来， “安徽华源”共生产“欣弗”370万瓶，流向全国26个省份。由于使用它造 成的上百例严重不良反应，其中8人不幸死亡。 8月3日卫生部叫停“欣弗”，安徽华源药厂
5、全面停产，近两千多名员工停 工回家。 停产后，其母公司上海华源股份有限公司开盘后跌停，公司损失了1.967亿 元市值。 国家食品药品监督管理局调查结果：安徽华源生物药业有限公司违反规定 生产，是导致这起不良事件的主要原因。该公司2006年6月至7月生产的克 林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩 短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品 检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定。 严格按制度和规程操作，才能切实的保证产品质量！严格按制度和规程操作，才能切实的保证产品质量！ 2012-5-15 3 为什么要制定GMP 随着
6、药害事件的发生，法规也在不断的完善，最终出现了 专业性的法规文件：GMP 时间时间 事件事件 措施措施 要求要求 20世纪初 食品生产不卫生 美国制定第一部 食品药品管理法 产品必须检验才能 销售。 30年代 磺胺类药物中毒事件，造 成107人死亡 修改食品、药品 和化妆品法 生产厂商在产品上 市前必须是安全 60年代 欧洲发生反应停事件造成 12000多例畸形婴儿 美国制定GMP（六 名教授制定） 严格的审查制度 1988年 中国第一部GMP 推荐执行 1992年 GMP92修订版 推荐执行 1998年 GMP98修订版 强制执行 2010年 GMP2010修订版 国际接轨 强制执行 GMP
7、是什么 2 药品的概念 药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机 能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、 中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射 性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。 药品是一种特殊的商品，药品的质量直接关系到百姓生命安全和身体 健康。 生产药品不仅要保证外在质量合格（指按标准检验合格），而且要保 证内在质量合格（指药品的安全、有效），在某种意义上讲，内在质 量的合格要比外在质量的合格更为重要 检验合格的产品不一定是合格的药品，药品生产不仅最终质量要合格， 而且生产过程和形式还要合法。 2012-5-15 4
8、 GMP的概念 百度中的定义： GMP”是英文Good Manufacturing Practice 的缩写，中 文的意思是“良好作业规范”，或是“优良制造标准”，是 一种特别注重在生产过程中实施对产品质量与卫生安全的自 主性管理制度。它是一套适用于制药、食品等行业的强制性 标准。 药品生产质量管理规范简称“药品GMP”。 GMP是对药品生产和质量管理过程的最低要求。 GMP也是国家药品管理法中明确规定，生产企业必 须达到的要求。 中华人民共和国药品管理法 第九条 药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的药品生产质量管理规范组织生 产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否
9、符合药品生产质量管理规范的要求进行认证； 对认证合格的，发给认证证书。 药品生产质量管理规范的具体实施办法、实施步骤由国务院药品监督管理部门规定。 GMP的概念 GMP是基于风险管理的理念 避免质量风险、保障使用者安全 如何进行风险管理 从产品的设计到日常生产、质量管理各个环节，均为降低以至 避免质量风险为前提 识别质量风险 分析质量风险的程度、可能性 根据风险分析制定相应措施，以避免质量风险 中国GMP的正式名称和现行版本 药品生产质量管理规范（药品生产质量管理规范（2010年修订）年修订） 自2011年3月1日起施行 GMP的概念 GMP包含的内容： 2010版GMP 基本要求共有14 章
10、、313 条，3.5 万字 针对不同制剂有不同要求，采用附录的方式进行补充。 第一章第一章 总总 则则 第二章第二章 质量管理质量管理 第三章第三章 机构与人员机构与人员 第四章第四章 厂房与设施厂房与设施 第五章第五章 设设 备备 第六章第六章 物料与产品物料与产品 第七章第七章 确认与验证确认与验证 第八章第八章 文件管理文件管理 第九章第九章 生产管理生产管理 第十章第十章 质量控制与质量保证质量控制与质量保证 第十一章第十一章 委托生产与委托检验委托生产与委托检验 第十二章第十二章 产品发运与召回产品发运与召回 第十三章第十三章 自自 检检 第十四章第十四章 附附 则则 附录附录1:
11、无菌药品无菌药品 附录附录2：原料药：原料药 附录附录3：生物制品：生物制品 附录附录4：血液制品：血液制品 附录附录5：中药制剂：中药制剂 2012-5-15 5 GMP的概念 GMP包含的内容： GMP中的重点概念 3 一、文件 日常生活中，对于重要的事，我们都实行“口说无凭，立字为 据”，而药品生产更是关系病人的健康大事，当然一切都会有书面的 凭据 文件（记录也是一种文件）。 GMP中一般的主要文件类型 管理规程：规定管理的标准程序 标准操作规程：规定操作的标准程序 质量标准：规定达到什么样标准的才是合格产品。 工艺规程：规定一个产品生产的全过程、工艺参数、质量 标准。 批生产记录：记录
12、生产检验中所有步骤的全过程。 验证：证明所采用方法可持续有效的文件。 2012-5-15 6 标准的意义 一、文件 管理标准、操作标准、质量标准 为什么这么多标准？ 书面的规程是一个路标： 为各项工作提供标准化的步骤指引 确保同样的工作能以同样的方法被执行 各种程序文件组成了一个质量体系 犹如各个器官、组织组成了一个人的身体 需要各部分的正确、协同运作 正如你身体的某个部分病了，正如你身体的某个部分病了， 你是否会轻易的说“你是否会轻易的说“不要不要 了了”？”？ 规定是用来遵守的规定是用来遵守的 不是用来破坏的不是用来破坏的 一、文件 记录是进行追溯的唯一证据，应: 准确、真实、及时、清晰
13、应该怎么写文件、记录 写你所做：把做的写出来，形成文件 做你所写：按你写的来做，按文件做事 记你所做：把你做的数据记下来，留做证据 改你所错：改正你做错的并留下改正记录 如果一件事情没有被记录，如果一件事情没有被记录， 那么它等于没有做。那么它等于没有做。 一、文件 2012-5-15 7 二、批次的概念 拿到一个食品、药品，我们一定会看的一个重要数据是什 么？生产日期、有效期！生产日期、有效期！ 从常识我们就知道，今年与去年生产的不同，这个月与上 个月生产的不同，而药品这种特殊的商品怎么要求的？要 求到天？不，比天更严格，而是批次批次。 什么是批次？ GMP中的定义： 第三百一十二条（二十七
14、）批 经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装 材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并 成为一个均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的 产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。 例如：口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合 所生产的均质产品为一批；口服或外用的液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生 产的均质产品为一批。 二、批次的概念 该怎么来理解这段话？ 举例：泡茶。 我一天要喝三杯茶，这三杯茶一样吗？ 如果我放的茶叶一样，水一样，它们
15、一样吗？ 对，还是不一样。有多种情况会使它们不一样。（制水 的机器、茶叶的差别、泡茶的方法、茶杯和灰尘的影响） 今天的三杯茶是不同的，为了标识出它们的不同，我们 说它们是不同批，给它们不同的批号。 药品也是这样，通常我们以混合均匀的一罐为一批。批药品也是这样，通常我们以混合均匀的一罐为一批。批 与批之间虽然是同天生产，但是它们并不相同，不得混淆。与批之间虽然是同天生产，但是它们并不相同，不得混淆。 三、污染与交叉污染 GMP中最重要的课题之一：防止污染/交叉污染 污染与交叉污染有哪些？ 人带来的污染？ 微生物、微粒、头发、皮屑 设备带来的污染？微生物、机油、金属屑、锈 物料带来的污染？微生物、
16、包装材料、其他 制造方法的污染？微生物、副产物、杂质 环境带来的污染？微生物、灰尘、水 什么是交叉污染？类似于冰箱串味。如果不该出现的出现就是交叉 污染，交叉污染包括以上所有可能发生的情况。 GMP中的定义： 第三百一十二条（二十）交叉污染 不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。 第三百一十二条（三十七）污染 在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作 过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物 的不利影响。 2012-5-15 8 三、污染与交叉污染 污染/交叉污染的危害？ 轻则不舒服，严重可致命！ 不同的剂型，被污染的后果不一样。 通常来讲： 外用
17、口服肌肉注射静脉注射。 依据这个规律，要求的严格程度也是逐级递增。 举例：某企业生产一种药品时，因卫生不彻底，将上次生产 的另一种药物混入，导致病患疾病加重。（长春新碱事件） 三、污染与交叉污染 为什么那里都有微生物？ 什么是微生物： 形体微小、单细胞或个体结构简单的多细胞、甚或无细胞结构的低等生 物的通称等。 微生物的特点： 1.个体微小（以m，nm为单位） 中等大小的细菌，1000个叠加在一起只有句号那么大。想像一下一滴牛 奶，每毫升腐败的牛奶中约有5千万个细菌。（滤膜孔径验证） 2.生长快、繁殖快 大肠埃希菌的代时为20分钟，以此计算，在最佳条件下8小时后，1个细 胞可繁殖到200万上，
18、10小时后可超过10亿。 3.吸收多，转化快（2000倍体重/h） 每小时微生物能增加到原体重的2000倍，试想一个人如果1小时增加到 自己体重的2000倍，会是什么样？ 4.适应强，易变异 人类为什么反复感冒?为什么感冒药不总是有效，感冒至今仍是医学的 难题！就是因为病毒具有很强的变异性。 5. 分布广、种类多：那里都有，甚至外太空 三、污染与交叉污染 微生物的实例： 皮 肤 、 毛 发 上 的 细 菌 肠 道 内 的 细 菌 B大肠杆菌大肠杆菌 T肠粘膜肠粘膜 手 指 上 的 微 生 物 哈 一 口 气 的 微 生 物 2012-5-15 9 三、污染与交叉污染 如何防止微生物污染？ 1.
19、灭菌：灭菌是指用物理或化学的方法杀灭全部微生物，包括致病和非 致病微生物以及芽孢，使之达到无菌保障水平。 2.消毒：是指杀死病原微生物、但不一定能杀死细菌芽孢的方法。通常 用化学的方法来达到消毒的作用。 含氯消毒剂效果好，例如：84消毒液、消洗灵、1/1000新洁尔灭， 并应定期更换使用。（长期使用一种消毒剂，会产生耐药性而影响效果） 3.人怎么办？ 人洁净环境中最大污染源 个人卫生 防止人员污染措施 定期人员卫生监控 四、物料管理 为什么要管理物料？ 种类广、批次多、数量大 诸多变量使其成生产要素当中，除“人”以外最大的变量 贯穿生产的始终 产品的实现以物料采购开始，以产品出厂、剩余物料的退
20、库、 不合格品的处理为终点 如何管理物料： 分类贮存、标识管理 物料验收 只有经检验合格并释放的物料可用于生产 说明书及标签类包材 用药的指导 消费者识别产品的唯一途径 因此，必要内容正确、数量准确 采购管理 供应商选择与评价 只可向经批准的合格供应商采购 不合格物料 从被怀疑到最终处理结果 始终被分隔、始终被标示 恰当处理 不得用于正常生产 物料异常处理 立即停用、标示、分隔 质量人员调查 决定是否可用 当在起点已经走错当在起点已经走错 前方将离目标越来越远前方将离目标越来越远 四、物料管理 2012-5-15 10 五、变更控制 什么是变更 方法的变更 检验方法 清洁消毒灭菌方法 工艺 物
21、料的变更 处方中物料的类与量的改变 物料供应商的改变 硬件的变更 设备、仪器 厂房设施 如何进行变更 提交变更申请表 评估变更可行性、必要性 批准后： 进行变更 必要时，进行验证 提交验证报告等资料审批 必要时需报政府监督部门审批 最终批准 实施变更： 修改相应文件、批记录 进行相应培训 变更实施跟进确认 任何人不得随意变更，变更必须按照程序进行，否则 后果可能很严重！ 五、变更控制 GMP实际运用 4 2012-5-15 11 一、我没想生产假药？但是 错贴标签： 后果：假药 原因：以他种药品冒充此种药品的 投错料： 后果：假药 原因：生产管理混乱，原料使用发生差错，清场不彻底，混入 其它原
22、料 不投料或少投料： 中药添加西药： 擅自添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂及辅料的 药品的有效性无法得到保障，延误病情，如果添入 了非处方中的东西可能引发难以想象的后果。 药品是治病的，不是致命的！ 二、如何避免出错？ 如何避免投错料，以及发生交叉污染呢？ 生产中使用的物料、工具及设备有很多种，怎么知道该使用那种， 哪些是可以使用的，哪些又是不能使用的呢？ 状态标识，告诉你！ 在进行任何一个操作以前，首先要看清楚状态标识。要操作设备， 要先看设备的标识（运行、停用、检修、待用）；是否卫生，要看卫 生的标识（已清洁、待清洁、未清洁）；要使用物料，要先看物料的 标识（品名、批号、数量等）；其它用途
23、的状态标识还有很多。一定 要先看清楚、再执行操作！ 当我们走到十字路口，最重要的是看红绿灯，当我们使用物料，当我们走到十字路口，最重要的是看红绿灯，当我们使用物料， 最重要的是看状态标识！最重要的是看状态标识！ 物料状态标识 编号：编号：PZPZ- -S S- -024024- -0101 物料状态标志物料状态标志 名称：名称： 规格：规格： 批号批号/ /编号编号 数量数量 岗位岗位 负责人负责人 日期日期 备注：备注： 2012-5-15 12 设备状态标识 编号：编号：PZPZ- -G G- -004004- -0101 检检 修修 编号：编号：PZPZ- -G G- -001001-
24、-0101 运运 行行 良良 好好 编号：编号：PZPZ- -G G- -003003- -0101 停停 用用 良良 好好 编号：编号：PZPZ- -G G- -002002- -0101 待待 用用 良良 好好 卫生状态标识 编号：编号：PZPZ- -Z Z- -004004- -0101 清洁合格，准予使用清洁合格，准予使用 清洁日期：清洁日期： 有效时间：有效时间： 清清 洁洁 人：人： 检检 查查 人：人： 编号：编号：PZPZ- -Z Z- -006006- -0101 待清洗，严禁使用待清洗，严禁使用 日日 期：期： 签签 名：名： 编号：编号：PZPZ- -Z Z- -0050
25、05- -0101 清洁合格，请勿入内清洁合格，请勿入内 清洁日期：清洁日期： 有效时间：有效时间： 清清 洁洁 人：人： 检检 查查 人：人： 其它一些状态标识 编号：PZ-S-014-01 不合格品 编号：PZ-S-017-01 待灯检品 编号：PZ-S-018-01 灯检合格品 废弃物 编号：PZ-S-021-01 待打印标签 编号：PZ-S-022-01 已打印标签 红灯停、绿灯行、黄灯等待，状态标识的颜色就像红红灯停、绿灯行、黄灯等待，状态标识的颜色就像红 绿灯一样指示着我们的行为！绿灯一样指示着我们的行为！ 2012-5-15 13 三、如何填写记录 填写名字一定与身份证相符。 为什么？身份证是国家承认的你的身份。再说发工资的凭证也是它。 字迹不求好看，但一定可辨认。 某明显签名 某员工签名 填错了，怎么改 本公司文件规定：需更改填写内容时应用一条斜线划去，使原内容仍 可辨认，填上更改后的内容后，在更改处签上更改人的姓名，更改日期。 感谢观看，聆听！ 交流QQ:24044304