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1、-发布日期 20110616 栏目 化药药物评价临床安全性和有效性评价 标题 治疗精神分裂症药物临床评价的考虑要点 作者 杨焕 王健 赵德恒 部门 化药临床一部 正文内容 精神分裂症(Schizophrenia)是精神疾病中的一种主要类型，是一组病因未完全阐明的，以基本个性改变，思维、情感、知觉和行为分裂，精神活动与环境不协调为主要特征的一类常见的精神疾病。其临床表现可分为阳性和阴性症状。阳性症状的特点是正常功能的过度发挥或扭曲，如幻觉、妄想、偏执狂；阴性症状则为正常功能的缩减或丧失，如社交障碍、感情淡漠、快感缺失等。患者的症状表现可以是其中一种,也可兼有两种症状表现。 欧洲药品监督管理局人用
2、药品委员会曾于1998年发布了治疗精神分裂症药物临床试验的指导原则，并于2011年进行了更新。本文参考欧洲药品监督管理局人用药品委员会2011年2月最新发布的治疗精神分裂症药物临床试验指导原则，分别对精神分裂症药物临床评价的考虑要点和临床试验一般考虑两部分进行介绍。 本部分概括了治疗精神分裂症药物进行确证性临床试验时评价有效性和安全性的考虑，包括疗效评价工具选择、短期和长期试验疗效评价和安全性评价等方面的相关内容。一、有效性评价1. 疗效评价量表工具的选择 治疗精神分裂症药物的主要疗效指标应该是对各种精神分裂症症状的复合评价。通常被广泛接受的疗效评价工具为阳性和阴性症状量表（Positive
3、and Negative Symptom Scale，PANSS)及简明精神病评定量表（Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS)，这两种工具可靠且经过验证。 次要疗效指标应该评估试验药物对疾病其他方面的作用，如报告临床总体印象量表（Clinical global impression，CGI）数据等。 如果所申请的药物是专门针对精神分裂症阴性症状治疗时，应使用评估阴性症状的特定评分量表。早期的量表（如BPRS）很少强调阴性症状，因此不适合用于此种评估。目前使用的PANSS阴性症状子量表和SANS（阴性症状评价量表）其可信性和有效性虽然得到证实，但存在量表中评价项
4、目涵盖不全的问题，应该增加CGI评价弥补不足。鉴于上述所有量表的局限性，鼓励申请人开发新的适合阴性症状评价的量表。还应使用经过验证的量表工具评价药物治疗对认知和抑郁的作用，以利于区分精神分裂症阴性症状和抑郁症状。2. 短期试验的疗效 短期试验主要疗效终点应该是精神分裂症症状较基线的改变。这一指标可表示为末次评估时的终点症状评分与基线值之差。所得结果应从统计学显著性和临床意义两方面进行考虑。报告症状评分达到预先设定的改善标准的患者比例很重要，为此，临床结果应该进行有效率分析。同时还应记录在治疗过程中病情恶化的患者比例。一般认为，急性/加重症状患者其PANSS总分较基线降低30%以上具有临床意义，
5、可以此作为有疗效反应的定义。作为灵敏度分析，建议按照获得轻度和显著改善的患者比例额外进行有效率分析。3. 长期试验的疗效 由于精神分裂症病程长（伴加重）并且需要终生治疗，因此需要进行双盲对照试验以证明能够维持急性期治疗的疗效。 评价维持疗效的主要疗效指标取决于临床试验的设计。如采用平行对照（安慰剂和/或阳性对照药）设计或随机撤药设计（Randomised withdrawal design）。 在平行对照设计试验中，主要疗效终点与短期试验相同，即终点的症状评分与基线值之差。由于治疗失败造成的脱落率可以作为一项重要的次要终点指标。 在随机撤药设计试验中，主要疗效指标是按事先定义标准确定的症状加重
6、时间。症状加重患者必须与 因其他原因退出的患者明确区分开。应该有足够长的随机治疗时间，以确保有足够数量的症状加重患者（事件率），达到与阳性对照药或安慰剂对比有合理的统计学把握度要求。 在平行对照和随机撤药试验中，应分析至预先规定时间点症状加重的患者比例。 在有些情况下，如果短期临床试验的剂量-反应关系数据不充分，可能需要使用多个剂量的试验药物进行长期治疗的剂量探索。4. 与疗效相关的重要考虑4.1 研究人群 患者的诊断和分类应遵循DSM-IV或ICD-10标准（建议随时更新），随后按照疾病的纵向进程进行基本的分类，如加重、缓解、发作间期的遗留症状或慢性疾病。由具备相关资质的精神科医生作出诊断并
7、经评估工具如SCID-I（DSM-轴的定式检查）确诊。应记录其他描述性参数（伴随疾病、药物滥用）、人口学特征以及详细病史（疾病的持续时间、加重的持续时间及次数、未用药或曾用药状态、以及既往治疗）等。 急性期患者（有明显的阳性症状）对药物治疗的反应率一般明显大于慢性期患者。因此，如果在同一临床研究中入组处于不同疾病分期的患者，则建议进行分层随机化以确保不同类型的患者在各治疗组之间均匀分配。建议至少入组20%病史在5年以下的患者。入组标准应针对患者症状的严重程度给予明确规定。可以依据疗效评价量表（如PANSS）确定评分界值。4.2 导入期 最好在治疗前对接受过抗精神病药物治疗的受试者进行一段足够长
8、的单盲安慰剂导入期，以便对既往抗精神病药物进行清洗，在导入期要逐渐降低既往药物剂量直至停用，避免症状加重。导入期通常为几天时间。随机分组时不应排除安慰剂有效者。有些情况下，尤其是对于重症患者，可以在一天之内完成筛选、基线评估、随机化和试验药物的起始用药。4.3 研究时间 短期疗效确证研究首选设计为6周的临床试验。其原因是对于典型抗精神病药物，通常只有在治疗6周后才能观察到稳定的疗效以及对阴性症状的部分作用。对于与已上市抗精神病药物特性相似的药物，如果考虑缩短研究时间（如4周），但在4周尚没有达到最大疗效，则这种设计有可能得到阴性结果，而且也不利于验证疗效的稳定性。对于具有新型作用机制（与现有的
9、抗精神病药物不同）和/或针对不同领域如治疗阴性症状或认知的新化合物而言，应相应调整研究时间。4.4 合并用药 根据临床实际情况，试验中应该允许大多数药物（如苯二氮卓类药物）可以合并使用，但应阐明合并用药和排除标准的依据。应当明确苯二氮卓类药物的可接受上限，并规定在开始试验前患者应按治疗方案稳定服药一段时间。 应该排除可能增强试验药物疗效的合并治疗，这样做即使会影响到试验结果推广至整个目标患者人群的普遍性，也应停止合并使用其他抗精神病药物。 标准化的心理治疗、心理教育、心理支持或心理咨询可以作为辅助治疗，但是事先应在试验方案中明确规定并记录在试验报告中。在申报资料中应讨论对试验药物的影响。二、安
10、全性评价 治疗精神分裂症药物的安全性评价同样遵循ICH E1的相关要求。 应明确不良事件（AE）在试验期间与治疗、剂量、恢复时间、年龄和其他相关因素关系的特征，特别是导致退出试验的严重不良事件和各种不良事件。不良事件的分级应遵照精神类药物研究所用的标准。安全性监测除观察临床表现还要辅助实验室检查和其他必要的检查（如心电图等），分别报告试验药物、安慰剂和阳性药物的不良事件发生率。 应对所研究的治疗精神分裂症药物作用于特异性受体位点而可能产生的特征性不良事件进行专门研究，尤其应当注意与抗多巴胺、抗胆碱或拟胆碱、抗组胺、五羟色胺、a-肾上腺素以及谷氨酸或抗-氨基丁酸（GAB）相关的不良事件。1. 必
11、须监测的特殊不良事件1.1 锥体外系症状（EPS） 对于多巴胺能药物应报告锥体外系症状的发生率。另外还应采用经过验证以及专门设计的评分量表测量EPS的严重程度。应探索EPS的剂量-反应关系。在急性试验开始前的清洗期，应对迟发性的EPS进行评估，并与试验治疗所致的急性EPS相区分。任何声称所申报药物EPS发生率低于其他治疗的申请都需要与至少一种阳性对照药的比较结果，并从临床和统计学意义两方面进行考虑。 迟发性运动障碍一般发生在治疗后期，典型和非典型抗精神病药物都曾有报告。在传统临床研发项目中无法避免试验药物导致迟发性运动障碍的可能性，因此即便没有报告迟发性运动障碍病例也应在说明书/产品特征综述（
12、SPC）中说明有这种可能性。 针对申请中涉及迟发性运动障碍特性的药物必须有与阳性对照药的比较结果的支持。1.2 精神类不良事件 精神类不良事件在精神分裂症患者临床研究中报告的AE中占有很大比例。这些事件不仅与疾病本身有关，也与研究药物有关。为探索不良反应加重疾病严重程度的风险，应将主要安全性指标设定为在治疗期间病情加重的患者比例。 在不良事件数据中，应采用经过验证的评分量表对药物引起的精神类不良反应，包括抑郁及焦虑进行评估。1.3 对认知功能的不良作用 应采用经过验证的评分量表监测药物对认知的不良影响，量表可以与疗效评价所用量表相同。还应研究药物对认知、反应时间、驾驶以及镇静程度的影响。对青少
13、年人群应从安全性和疗效两个角度研究有关记忆、学习、学校表现等具体问题。1.4 自杀 应采用经过验证的评分量表评估试验药物导致自杀想法和行为的可能性（如使用InterSePT量表评估自杀观念，使用哥伦比亚自杀评估分类系统进行自杀综合评估）。应报告自杀事件发生率（从有自杀观念到自杀行为）并提供自杀患者自身的陈述或行为的信息。1.5 代谢紊乱 应通过标准实验室检查评估药物对体重、糖代谢和脂代谢的影响。应与安慰剂和阳性对照药对比详细阐述试验药物的代谢特性。1.6 抗精神病药恶性综合征（NMS） 所有抗精神病药物都曾报告抗精神病药恶性综合征（NMS）。因此应充分研究并报告可能存在的病例。一般在临床研发项
14、目中不能排除试验药物导致NMS的可能性，因此即便没有报告NMS病例也应在说明书/SPC中说明此类药物有这种可能性。1.7 血液学不良事件 特别注意中性粒细胞减少症、粒细胞缺乏症以及再生障碍性贫血的发生情况。1.8 内分泌不良事件 特别注意药物对性功能的影响、泌乳现象、男性乳房发育和体重增加的发生情况。需要监测与促乳素有关的神经-内分泌实验室指标。对青少年人群应特别注意并密切监测药物对生长和性成熟的影响。1.9 心血管不良事件 已知此类精神分裂症药物具有心血管作用，因此需积极监测心脏不良事件。应观察体位性低血压或心律失常（包括晕厥、意识丧失等）不良事件，注意研究药物对QT/QTc间期延长的影响。
15、如发现具有相关性应提交报告。2. 长期安全性 试验药物治疗的疗程包括长期开放性试验，此研究一般要长于其他试验治疗（如安慰剂对照），因此应该采取适当的方法比较此种设计的不良事件发生率。 按照ICH E1对评价无生命威胁条件下长期治疗药物临床安全性的相关要求，安全性评价应包括有一定数量和代表性人群暴露药物的长期安全性数据参考文献：1.Committee for medical product for human use. Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of schizophrenia. PDF/OL London. European Medicines Agency,2011.2.沈渔邨主编，精神病学（第5版）.人民卫生出版社，2009；503-533.3.ICH:药物注册的国际技术要求-临床部分(E1-E10)，2007-第 7 页-