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1、- 注射剂洗烘灌封联动线清洁验证方案 文件编码1115.301-00-2起 草 人日 期复 核 人日 期批 准 人日 期验证小组会签-第 21 页-验证立项申请表立项部门注射剂车间申请日期立项题目洗烘灌封联动线清洁验证要求完成日期验证原因系统设备首次投入使用类 别清洁验证验证要求及目的：通过对洗烘灌封联动线设备设施的清洁效果验证，证明经按照AQCL20/6型立式超声波清洗机清洁SOP、KSZ620/60-L型隧道式灭菌干燥机清洁SOP、AGFG16/12型安瓿灌封机清洁SOP进行清洁操作后，外观检查（目测）、终洗水检测、总有机碳检验、微生物限度、内毒素检查、药物残留检查等方法来考查生产清洁后的
2、配液系统设备设施的清洁效果，验证其清洁规程的可操作性及清确定洁有效期，以确认该设备清洁方法能够满足生产工艺的要求，不会造成污染或交叉污染。 立项部门负责人（签名）：生产部意见质量部意见指定编制验证方案的部门及人员编制验证方案及完成日期：洗烘灌封联线清洁验证方案起草、审核、批准、发布完成日期验证完成要求及日期1、通过验证证实洗烘灌封联动线各设备清洁规程的有效性和可靠性，对清洁文件存在的缺陷在验证过程中予以完善。2、验证完成日期：2016.11.10前。 验证领导小组组长（签名）： 年 月 日备注：验证方案目录1 概述2 目的3 验证小组、成员及职责4 风险评估结论5 确认内容6 偏差及处理7 变
3、更及处理8 验证结论9 再验证周期10 附件1. 概述1.1 注射剂车间为我公司新建车间，有一条中药注射剂生产线，专用于土贝母皂苷注射液的生产，本产品为最终灭菌的小容量注射剂产品。本次验证前，需确保注射剂车间的厂房与设施、空调净化系统、公用工程系统确认完成。注射剂车间洗烘灌封联动线清洁验证属于生产线设备购置后的首次验证。采用模拟产品同步验证的方式进行验证。1.2 洗烘灌封联动线描述：1.2.1 注射剂车间洗灌封联动线组成包括：AQCL20/6型立式超声波清洗机1台，KSZ620/60-L型隧道式灭菌干燥机1台，AGFG16/12型安瓿灌封机。用于注射剂的生产。1.3 注射剂洗烘灌封联动线的清洁
4、、灭菌效果验证分为以下几个阶段1.3.1 第一阶段为生产前清洁效果验证： 生产前对安瓿灌封机清洁后，取样进行生产前清洁效果验证。1.3.2 第二阶段为生产后清洁灭菌效果验证： 生产后首先按照SOP进行清洁灭菌，然后取样进行生产后清洁灭菌效果的验证。1.3.3 第三阶段为清洁灭菌后放置时限验证： 与第二阶段同步，在清洁后放置12、24小时，分别取样进行清洁灭菌后放置时限的验证。1.4 本次验证所涉及的设备清单如下：序号设备名称设备确认状态1AQCL20/6型立式超声波清洗机已确认2KSZ620/60-L型隧道式灭菌干燥机已确认3AGFG16/12型安瓿灌封机已确认1.5 结合注射剂车间产品特性，
5、在洗灌封联动线清洁过程中，以注射用水为清洁剂，采用分步清洗的方式清洁。取样过程取清洗后的最终冲洗水或棉签擦拭样作为检测对象。1.6 编制依据： 1.6.1 药品生产质量管理规范（2010年修订）；1.6.2 药品GMP指南（2011年08月第一版）；1.6.3 中国药典2015年版；1.6.4 药品生产验证指南2003年版。1.7 验证计划：本次验证计划于2016年10月开始验证方案的起草和审核，2016年11月08日前完成记录、报告的整理。2、 目的2.1 通过对注射剂车间洗烘灌封联动线清洁效果的确认，按照操作规程对注射剂洗烘灌封系统进行清洁后，产品的生产不会受到洗烘灌封联动线的污染。2.2
6、 根据验证的结果检查并确认文件的有效性、可操作性、科学性、重现性符合生产工艺和生产规模的要求，相应的清洁操作程序符合生产操作要求，必要时进行修改。3、 验证小组、成员及职责3.1 验证小组、成员及职责见下表：人员所属部门/职位职务职责质量部/质量管理负责人验证领导小组组长负责验证方案和报告的审核、批准；负责确认/验证证书的批准；负责验证实施过程中偏差、变更的审批。生产部/生产管理负责人组员负责确认/验证方案、报告的审核。工程部/工程师验证工作小组组长负责确认/验证方案的审核，并组织相关部门人员进行会审、培训，并按批准的验证方案实施；质量部/质量控制科科长组员参与方案的起草和审核；负责确认过程中
7、样品的检验，出具检验记录。质量部/质量保证科科长组员参与方案的起草和审核；负责确认过程中的监控、取样、记录。负责验证文件的归档保存。注射剂车间主任组员负责验证工作过程中数据的收集，报告的整理，并经相关部门审核，完成确认报告。注射剂车间技术员组员负责确认/验证方案的起草、初审；负责方案执行过程中的具体操作相关数据的收集整理注射剂车间操作人员组员负责组织方案执行过程中的具体操作及记录4、 风险评估结论4.1 本方案主要验证注射剂车间洗烘灌封联动线清洗、灭菌及灭菌后存放时限的符合性和重现性，注射剂车间洗烘灌封联动线的清洗、灭菌及灭菌后存放经过严格的风险评估，确认了验证范围和验证项目。风险分析如下：序
8、号风险项目原因/工艺失败现有控制风险风险评分风险等级风险降低措施（新工艺、新技术、新控制）严重性可能性可检测性1清洁区域难清洁区域清洁效果不符，造成清洁失败。注射剂洗烘灌封联动线采用在线清洗和拆卸清洗相结合的方式进行清洗，整个系统无清洁死角；3126中对清洁规程进行全程监督，确保清洁按照清洁规程进行。2清洁剂清洁剂不能有效去污，清洁效果达不到要求。依据注射剂车间产品特性，注射剂洗烘灌封联动线选择注射用水作为清洁剂。清洁效果得到保证。且杜绝带入其他活性成分。2124低清洁规程抽查3待清洁时间待清洁时间过短，不符合实际生产情况。依据车间的实际生产情况，将待清洁时间确定为30分钟。保证一般设备维修、
9、故障处理的时间。3126中按照清洁规程进行清洁后，确定清洁时间的合理性待清洁时间过长，造成清洁难度增大，清洁效果不符合要求。在规定的时间内必须进行清洁，保证清洁效果。3126中按照清洁规程进行清洁后，确定清洁时间的合理性4清洗方法选择的清洁方法在清洗过程中容易受到人为影响，不能保证清洗效果。注射剂洗烘灌封联动线采用在线清洁和拆卸清洗相结合、注射用水循环清洗的方式清洁。所有严格按照SOP进行操作，将人为影响因素控制到最低程度。3319中作为验证控制主要项目，根据结果进行判断。清洗方法规定不明确，清洗过程多变，清洗效果不能得到保证。有设备清洁SOP，并以操作权限管理设备，生产过程中的清洗操作严格按
10、照清洁SOP进行，确保清洗的质量。3126中清洁规程监督规程执行情况清洗剂温度过低，不能有效溶解被清洁物质。采用循环保温的注射用水作为清洁剂，制水站采用温度探头确保注射用水循环过程中的温度。确保清洁过程中的注射用水温度不低于60。3113低清洁过程进行抽查5监测项目监测项目过少，清洁效果难以无法判断。依据注射剂洗烘灌封联动线的特点和清洁剂的特点，选择性状、PH值、内毒素、TOC、微生物限度等作为监测项目。判断注射剂洗烘灌封联动线的清洁和灭菌效果。3126中作为验证项目，在验证过程中进行逐一确认6检查标准检查标准太高，清洁效果难以达到。延误生产时间。选择以清洁剂注射用水的质量标准作为清洁效果的判
11、断标准。确保清洁的质量。3113低验证过程进行判断检查标准太低，清洁后污染源不能去除。选择以清洁剂注射用水的质量标准作为清洁效果的判断标准。确保清洁和灭菌的质量。3126中验证过程进行判断4.1.1 根据风险评估的内容，确定本次验证的项目包括：注射剂洗烘灌封联动线生产前清洁效果的确认、注射剂洗烘灌封联动线生产后清洁效果确认和清洁有效期的确认。5、 验证内容5.1 厂房与设施、公用工程、设备确认情况：本次验证所使用的厂房与设施、公用工程、相关设备均经过确认，确认清单见下表：序号文件名称文件编号确认时间确认结果是否接受1厂房设施及净化空调系统确认口是口否2纯化水系统确认口是口否3注射用水及纯蒸汽系
12、统确认口是口否4压缩空气系统确认口是口否5工业蒸汽系统确认口是口否6注射剂洗烘灌封联动线确认口是口否结论：检查人/日期：复核人/日期：5.2 参与人员培训：在验证开始前，对参与本次验证的人员进行培训，参与人员培训签到表见下表： *公司培 训 记 录时 间培训内容（主讲）培训地点参加培训人员记录人5.3 取样器具的的准备和处理：取样器具的准备和处理见下表：序号验证项目取样器具取样器具处理是否接受1注射剂洗烘灌封联动线生产前的清洗效果验证理化250ml锥形瓶清洗合格的锥形瓶口是 口否微生物限度、细菌内毒素250ml锥形瓶、100ml锥形瓶250ml锥形瓶121、30min湿热灭菌处理；100ml锥
13、形瓶250不低于30min干热灭菌口是 口否2注射剂洗烘灌封联动线生产后的清洁效果验证理化250ml锥形瓶清洗合格的锥形瓶口是 口否微生物限度、细菌内毒素250ml锥形瓶、100ml锥形瓶250ml锥形瓶121、30min湿热灭菌处理；100ml锥形瓶250不低于30min干热灭菌口是 口否3清洁维持时限微生物限度无菌棉签按照公司规定进行制备或购买口是 口否结论：检查人/日期：复核人/日期：5.4 检验方法：本次验证所用的检验方法清单见下表：序号检验方法名称检验方法来源参考标准1目视检查法-2pH测定法中国药典中国药典二部注射用水3制药用水总有机碳测定法中国药典中国药典二部注射用水4高效液相检
14、查法中国药典中国药典四部5非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法中国药典中国药典二部注射用水6内毒素检查法中国药典中国药典四部结论：检查人/日期：复核人/日期：5.5 验证过程5.5.1 取样计划：注射剂洗烘灌封联动线灭菌清洁效果和维持时限验证的取样内容、取样方法、取样频率、取样数量、检查/检测方法如下表所示：序号取样内容取样方法取样频率取样数量检测/检查方法1注射剂洗烘灌封联动线生产前的清洁效果验证生产前按照规程对安瓿灌封机进行生产前清洗，取最终冲洗水进行检测用注射用水模拟产品生产3批，安瓿灌封机清洗后首先取最终冲洗水进行验证，然后进行目检；每批一次每批理化250ml*2瓶；微生物限度250
15、ml*2瓶；细菌内毒素100ml*2瓶外观目检：目视检查法； 总有机碳：制药用水总有机碳测定法；微生物限度：非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法；细菌内毒素：细菌内毒素检查法；药物残留：高效液相色谱法；pH值：pH值测定法；2注射剂洗烘灌封联动线生产后的清洁效果验证安瓿灌封机取工艺验证期间各品种每批生产完成后的最终冲洗水进行检测；超声波清洗机和隧道式灭菌干燥机取各取样部位棉签擦拭样进行检测用注射用水模拟产品生产3批，每批一次每批理化250ml*2瓶；微生物限度250ml*2瓶；细菌内毒素100ml*2瓶；棉签擦拭各取样点取样一次外观目检：目视检查法； 总有机碳：制药用水总有机碳测定法；微生物
16、限度：非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法；细菌内毒素：细菌内毒素检查法；药物残留：高效液相色谱法；pH值：pH值测定法；3清洁后维持时限验证在注射剂洗烘灌封联动线生产后清洗完成的12h、24h用棉签擦拭法取样检测系统的微生物负荷水平用注射用水模拟产品生产3批，每批一次各取样点*1次微生物限度：非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法；5.5.1.1 棉签擦拭取样法：每个部位选择1个点，25cm2/点，每点先用1支无菌棉签蘸取无菌PH7.0氯化钠蛋白胨缓冲液横方向呈致密 S型擦拭，另1支竖方向呈致密 S型擦拭；再取2支不蘸无菌PH7.0氯化钠蛋白胨缓冲液无菌棉签，对取样点再擦拭一次1支横方向呈
17、致密 S型擦拭，另一支竖方向呈致密 S型擦拭。每支棉签擦拭完后立即用无菌镊子折断投入盛有250ml无菌PH7.0氯化钠蛋白胨缓冲液的锥形瓶中，将瓶迅速摇晃3min，作为微生物限度供试液。取样后需对微生物取样部位用洁净抹布蘸取注射用水进行清洁。5.5.1.2 棉签擦拭示意图：5.5.2 检查项目及合格标准 序号检查项目合格标准1目检设备内外表面洁净，无可见残留痕迹；2终洗水目检终洗水无色澄清3pH值5.07.04总有机碳应小于0.50mg/L5微生物限度薄膜过滤法：小于10cfu/100ml棉签擦拭：小于10cfu/25cm6内毒素检查终洗水内毒素量应小于0.25EU/ml7药物残留最终冲洗水中
18、土贝母皂苷浓度不大于1010-6表面擦拭土贝母皂苷浓度不大于5ug/cm25.5.3 验证步骤：5.5.3.1 生产前清洁效果验证：5.5.3.1.1 取样：根据验证计划，在模拟产品生产期间，采用非连续生产的模式进行生产，取本产品工艺验证期间安瓿灌封机每次生产前清洁后的最终冲洗水，进行目检性状、PH值的检测、总有机碳、微生物限度、细菌内毒素、药物残留等的检测，依次判断非连续生产模式下生产前清洁效果；取样点为两组分液器各选择一个针头，将生产前清洁后的最终冲洗水加入缓冲罐进行灌装，取灌装后的冲洗水安瓿瓶，倒入锥形瓶内。5.5.3.1.2 样品编号：非连续生产模式下注射剂洗烘灌封系统生产前清洁效果验
19、证的样品编号规则。第一个字母代表非连续生产注射剂洗烘灌封系统生产前清洁效果验证，字母为B。第二个数字代表验证批次，总共为3批。最后加取样点编号，取样点编号如下表所示；如注射剂洗烘灌封系统取样点第一批取样样品编号为B-1-Q01.取样区域取样位置取样点编号安瓿灌封机（目检）分液器Q01柱塞泵Q02安瓿灌封机（最终冲洗水）灌装取样点一Q03灌装取样点二Q045.5.3.2 生产后的清洁效果验证：5.5.3.2.1 取样：按照以下要求取样后进行性状、PH值、总有机碳、微生物、细菌内毒素、药物残留等的检测，依次判断生产后清洁效果；5.5.3.2.1.1 清洗机的取样：根据验证计划，在土贝母皂苷注射液（
20、2ml）工艺验证期间，在各取样部位用棉签擦拭法进行取样，具体取样部位见下表。5.5.3.2.1.2 烘干灭菌机的取样：在各取样部位用棉签擦拭法进行取样，具体取样部位见下表。5.5.3.2.1.3 安瓿灌封机的取样：取生产后清洁灭菌后的最终冲洗水或棉签擦拭样进行检测。5.5.3.2.2 样品编号：编号规则。第一个字母代表洗烘灌封联线生产后清洁效果验证，字母为A。第二个数字代表验证批次，总共为3批。最后加取样点编号，取样点编号如下表所示；如注射剂洗烘灌封系统取样点第一批取样样品编号为A-1-H01.取样取样位置取样点编号超声波清洗机（棉签法取样）上水箱内壁H01下水箱内壁H02网带H03下水箱过滤
21、网表面H04隧道式灭菌干燥机（棉签法取样）网带（进瓶处）H05网带（出瓶处）H06安瓿灌封机（棉签擦拭取样）分液器H07柱塞泵H08安瓿灌封机（最终冲洗水取样）灌装取样点一H09灌装取样点二H105.5.3.3 清洁后维持时限验证：5.5.3.3.1 取样：根据验证计划，在模拟产品生产期间同步进行清洁后维持时限的验证，在生产后清洗完成后，在放置时间对应的时间点用棉签擦拭取样检测微生物限度(分别在放置12小时、24小时进行取样)。5.5.3.3.2 样品编号：编号规则。第一个字母代表洗烘灌封联线清洁后维持时限验证，字母为T。第二个数字代表验证批次，总共为3批。最后加取样点编号，取样点编号如下表所
22、示；如注射剂洗烘灌封系统取样点第一批取样样品编号为T-1-W01.取样区域取样位置取样点编号超声波清洗机上水箱内壁W01下水箱内壁W02网带W03金属网过滤器表面W04隧道式灭菌干燥机网带（进瓶处）W05网带（出瓶处）W06安瓿灌封机分液器W07柱塞泵W086、 偏差及处理6.1 对本次验证过程中的偏差及处理进行汇总，清单见下表：序号偏差项目号描述需要采取的行动签名统计人/日期：复核人/日期：7、 变更及处理对本次验证过程中的变更及处理进行汇总.其变更按照下表进行登记序号变更项目号描述需要采取的行动签名统计人/日期：复核人/日期：8、 验证结论：验证结果数据汇总后，根据验证结果及验证过程中的变
23、更偏差，对本次验证进行评价，确定本次验证过程是否按方案执行、验证数据是否真实可靠、验证过程偏差、变更是否调查清楚并在可接受范围内，最终，确定本次验证是否合格，合格后发放验证合格证书。9、 再验证周期：根据验证结果评估再验证周期。10、 附件：本次验证过程中的检查记录名单如下表，检查记录附于表后。序号名称编号备注1目测检测结果记录附件1.2总有机碳检测结果记录附件2.3微生物限度检测结果记录附件3.4细菌内毒素检测结果记录附件4.5药物残留检测结果记录附件5.6清洁有效期微生物限度检测结果记录附件6.附件1目测检测结果记录设备名称设备编号产品名称规格项目编 号检查日期检 查 结 果检查人目 测目
24、检PH目检PH目检PH检查标准：目检：设备内外表面洁净，无可见残留痕迹；终洗水：终洗水无色澄清，PH值为5.07.0。结果评价： 评价人： 日期：确认人/日期： 审核人/日期： 复核人/日期： QA/日期： 附件2总有机碳检测结果记录-第一批设备名称设备编号 产品名称模拟产品注射用水规 格2ml项目批 号取样时间取样点编号检验结果检验人总有机碳检验检测标准：总有机碳0.50mg/L。结果评价：评价人：日期：确认人/日期： 审核人/日期： 复核人/日期： QA/日期： 附件3微生物检测结果记录设备名称设备编号产品名称模拟产品-注射用水规 格2ml项目批 号取样时间取样点编号检验结果检验人微生物检
25、验检测标准：需氧菌总数10CFU/100ml； 或需氧菌总数10CFU/25m2。结果评价： 评价人： 日期：确认人/日期： 审核人/日期： 复核人/日期： QA/日期： 附件4 内毒素检测结果记录设备名称设备编号产品名称模拟产品注射用水规 格2ml项目批 号取样时间取样点编号检验结果检验人内毒素检验检测标准：内毒素量0.25EU/ml。结果评价： 评价人： 日期：确认人/日期： 审核人/日期： 复核人/日期： QA/日期： 附件5 药物残留检测结果记录设备名称设备编号产品名称模拟产品注射用水规 格2ml项目批 号取样时间取样点编号检验结果检验人药物残留检测标准：最终冲洗水中土贝母皂苷浓度不大于1010-6 表面擦拭土贝母皂苷浓度不大于5ug/cm2结果评价： 评价人： 日期：确认人/日期： 审核人/日期： 复核人/日期： QA/日期： 附件6 清洁有效期微生物限度检测结果记录设备名称设备编号产品名称模拟产品注射用水规 格2ml项目批 号取样时间取样点编号检验结果检验人0h12h24h微生物检验检测标准：需氧菌总数10CFU/25m2。结论：评价：评价人： 日期：确认人/日期： 审核人/日期： 复核人/日期： QA/日期：