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1、-格氏试剂的制备及其在有机合成中的应用摘要：格氏试剂是有机合成化学中功能最多、最有价值的化学试剂之一。本文在明确格氏试剂制备原理基础上，综述了格氏试剂在新型化合物合成中的应用。本文仅论述过渡金属催化格氏试剂的应用、格氏试剂对,-不饱和羰基化合物的共轭加成及在含氮化合物合成3方面的最新应用进展，并对格氏试剂未来的发展进行了展望。关键词：格氏试剂；制备；应用一、 格氏试剂的制备格氏试剂是法国化学家格利尼亚(GfignardV )于1901年研究发现的，它是 由金属镁与卤代烷(RX )，在无水乙醚(又叫绝对乙醚，干醚)介质中作用，加热回流生成烷基卤化镁(通式为RM gX )。烷基卤化镁叫格利雅试剂，
2、又称为格氏试剂。反应如下： 格氏试剂是20世纪初有机化学合成研究中的重大发现之一，它促进了有机化学合成的发展。制备格氏试剂时，卤代烷的活性顺序应是：碘代烷溴代烷氯代烷，碘代烷太贵，氯代烷的活性较小，所以一般用溴代烷来制备格氏试剂，反应产率很高。格氏试剂是在无水乙醚（即绝对乙醚）介质中制备的，乙醚的作用是与格氏氏剂络合生成稳定的溶剂络合物。此络合物是格氏试剂在乙醚中较易生成和在乙醚中稳定的一个原因。使用格氏试剂合成各类有机化合物时，不需要把它从乙醚中分离出来，可直接使用它的乙醚溶液进行有机合成。此外，用活性较小的卤乙烯、卤苯等制备格氏试剂时，则需要用环醚四氢呋喃或其他醚作为溶剂，才能更好地通过络
3、合生成稳定的格氏试剂。不管是用乙醚，还是用四氢呋喃或其他醚等作为溶剂都不能有水有醇，原因是格氏试剂与水、醇发生反应。络合物为： 二、格氏试剂在有机合成中的应用格氏试剂烷基卤化镁（或称有机镁卤化物）RMgX，是含有CMg键的金属有机化合物，它的CMg键是高度极性的共价键(R-：Mg+X )，富电子的碳(潜在的R -离子)具有很强的碱性和和亲核性。所以它既是一个极强的碱，又是一个很强的亲核试剂，化学性质极为活泼。格氏试剂是有机合成化学中最有价值、最多能的有机化学试剂之一，应用相当广泛，例如，Harry Adams等1报道了P手性磷氧化物的对映选择性合成；Andrew J.Eberhart 等2报道
4、了芳基和杂芳基亚砜的亲核邻位烯丙基化；Eiji Shirakawa 等3报道了芳基格氏试剂与芳基碘化物或溴化物发生的交叉偶联反应，此反应是通过SRN1途径进行的，并给出了其机理；Alejandro Ramirez 等4报道了用格氏试剂对介孔硅进行功能化，期间形成了Si-H键，并且提出了一种可能的机理；TeFang Yang等5研究了格氏试剂促进 甲酰冰片和异冰片的选择性扩环和烷基化，这是一种产生高度取代环戊烷的新路线。1. 过渡金属催化格氏试剂的交叉偶联反应现代有机合成化学的要求为：(1)反应在温和的条件(温度、压力)下进行；(2)反应具有良好的选择性(包括化学选择性、区域选择性、立体选择性)
5、；(3)将化学计量反应转化为催化反应；(4)降低三废污染，减少公害。而这正是有机过渡金属化学可以发挥作用的地方，为达到这些要求提供了重要手段6 。在现代 的有机合成中过渡金属催化偶联反应是形成C(sp2)-C和C(sp3)-杂键的重要反应类型。近年来，由于其简洁、高效并且经济，已经成为合成化学中不可缺少的有效途径，在除草剂、药物分子、液晶材料、天然产物、聚合物、染料等各种有机物合成方面都有着广泛的应用，并为社会带来了非常显著的经济效益。Surya Prakash Singh等7报道了格氏试剂和烷基卤化物或对甲苯磺酸酯的交叉偶联反应，含有镍和钯的钙钛矿(LaFe0.8Ni0.2O3(LFN0)和
6、LaFe0.95Pd0.05O3(LFPO)在共轭二烯存在的条件下可以用作此反应的有效催化剂。此反应用1%(摩尔分数)的含镍和钯的钙钛矿催化剂就能在室温下或者更低的温度下进行，并且钙钛矿可以重复利用而活性没有明显的降低。Ning Liu 等8 报道了一系列镍的氨基螯合物对于Kumada交叉偶联反应的催化作用，经过测试发现镍的P、N、O螯合物对芳基、杂芳基和乙烯基氯化物与芳基格氏试剂的交叉偶联反应表现为活性催化剂，如图1所示。这些反应能够在室温下发生，并且在LiC1和ZnC1。添加剂的帮助下能容纳芳基氯化物中的官能团。 图1 芳基、杂芳基和乙烯基氯化物与芳基格氏试剂的交叉偶联反应 2.格氏试剂对
7、,-不饱和羰基化合物的共轭加成共轭加成反应是构造碳-碳键或碳-杂键的一种非常有用的方法9,-不饱和酮含有2个官能团，因而反应活性很高，其中很多化合物是重要的医药和农药中间体10。Matthieu Tissot等11。报道了格氏试剂对聚乙烯共轭环烯酮的不对称共轭加成反应，该反应形成了1个不寻常选择性的1,4加成产物。此方法所用的催化剂体系包括三氟甲基磺酸铜和一个NHC配体。Xiufang Cao 等12报道了基于手性助剂，即格氏试剂的共轭加成研究。通过手性助剂来引入手性是制备一系列具有光学活性的有机化合物的有效方法。Xiufang Cao等提到，相对来说之前很少有芳基取代的,-不饱和羰基化合物被
8、应用在这个领域，因此，研究者们报道了一系列芳基取代的,-不饱和羰基化合物和一系列格氏试剂的一种高度特定选择和非对映异构的共轭加成反应。所得到的产物能够进一步转化为手性酮类、 醇类、醛类和羧酸，这些化合物在不对称合成中是很重要和有用的中间体。Anthony J.Pearson 等13报道了格氏试剂对环戊二烯酮的立体选择性共轭加成， 他们使用格氏试剂与在,位有三甲硅烷基、,位有羟乙基的环戊二烯酮发生共轭加成，发现产物具有很好的立体选择性。3. 格氏试剂在含氮化合物合成中的应用现代医学和新材料对特殊含氮化合物的需求日益多样化，而应用格氏试剂合成特殊含氮化合物已成为满足相关应用需求的简捷高效的重要技术
9、手段。Yusuke Mizutani等14报道了格氏试剂对-肟酯的双亲核N-烷基化，通过此方法，各类N，N-二烷基化的-氨基酸在15 min之内被成功合成出来。Hans Andersson等15报道了用i-PrMgC1和吡啶N-氧化物发生加成反应生成一种选择性的邻位金属化物，其可以和各种各样的亲电试剂反应生成2-取代的吡啶N-氧化物。此外，通过一种双金属催化交叉偶联，此种金属化吡啶N-氧化物可以直接被芳基化。Hans Andersson 等16报道了用格氏试剂和吡啶N-氧化物发生快速加成生成立体选择的正烷肟。该反应提供了一种有效制备取代烯烃的方法，这种取代烯烃具有立体化学性，而且还可以作为活性
10、部分或者作为通用的合成中间体。Caroline Roe等17采用一锅法以5种成分(氧噻唑烷、苯基溴化镁、双(三甲基硅烷基)酰胺锂、醛和格氏试剂)合成了手性非外消旋的胺类化合物或亚磺酰胺类化合物。该方法产率很高而且具有很高的立体选择性。Fang Zhang 等18报道了通过格氏试剂和硝基氮氧化物的反应来对硝基氮氧化物进行芳基化和烷基化。对于4-硝基N-氧化物，芳基化发生在2或6位置，然而烷基化发生在3位置。三、 结语与展望尽管目前各种新型格氏试剂不断被开发并获得广泛应用，但推广格氏试剂的工业应用还需做大量深入仔细的研究工作：(1)需进一步开发应用Fe、Co、Mn 等廉价、低毒或无毒的新型过渡金属
11、催化格氏试剂，扩展其在偶联反应方面的应用范围，降低产业化成本，并提高其工程应用的技术安全性和环境安全性；(2)需开发对湿气和氧气敏感度不高且反应剧烈程度易于控制的特种格氏试剂，并加大其在国防军工级尖端科技领域所需新材料开发中的工程应用；(3)应加强新型格氏试剂在特种含氮药物(或药物中间体)或分子结构复杂的天然化合物合成领域 的应用水平，更好地满足医药、食品和化妆品产业的发展需求。参考文献：1Harry Adams，Rebecea C Collins，Simon Jones，et a1Enantioselective preparation of p-chiral phosphine oxide
12、sJ.Org Lett，2011，13(24)：65762Andrew J Eberhart,Jason E Imbriglio,David J Procter.Nu-cleophilic ortho allylation of ary1 and heteroaryl sulfo-xidesJ.org Lett,2011，13(21):58823Eiji Shirakawa，Yumi Hayashi，Ken-ichi Itoh,et a1.Cross-coupling of aryl grignard reagents with aryl iodides and bromides throug
13、h SRN1 pathwayJAngew Chem Int Ed，2012，124(1)：2224Alejandro Ramirez，Ligia Sierra，Benedicte Lebeau,et a1Formation of Si-H groups during the functionalization of mesoporous silica with Grignard reagentsJ.Microp Mesop Mater，2007，98(1-3)：1155Te-Fang Yang,Zhong-Nian Zhang,Chih-Hao Tsenget a1Grignard reage
14、nt-promoted selective ring expansion and alkylation of formyl borneol and isoborneol：A new route to highly substituted cyclopentanes J.Tetrahedron Lett，2005，46(11)：19176孙晓利，张生勇，郭建权有机合成中的过渡金属催化剂J化学教育， 1991(5):57Surya Prakash Singh,Takanori Iwasaki,Jun Terao,et a1 Cross-coupling of Grignard reagents w
15、ith alkyl halides or tosylates by the use of nickel or palladium containing perovskiteJTetrahedron Lett，2011，52(7)：7748Liu Ning,Wang Zhong xiaKumada coupling of aryl，hetero aryl，and vinyl chlorides catalyzed by amido pincer niekel complexesJJ Org Chem，2011，76(24)：100319Takai K,Oshima K，Nozaki HStere
16、oselective epoxidation of allylic alcohols and dehydrogenative oxidation of secondary alcohols by means of t-butyl hydroperoxide and aluminium regentsJBull Chem Soc Jpn，1983，56(12)：379110李英奇，彭雨春，刘建兵,-不饱和酮与金属有机试剂的不对称共轭加成反应的研究进展J.精细化工中间体，2005，35(1)：1311Matthieu Tissot，Daniele Poggiali，Helene Henon，et
17、a1Formation of quaternary stereogenic centers by NHC-Cu-catalyzed asymmetric conjugate addition reactions with Grignard reagents on polyconjugated cyclic enones JJ Chem Eur，2012，18(28)：873112Cao Xiu fang，Liu Fang，Lu Wenchang，et a1Regio- and dia-stereoselective conjugate addition of Grignard reagents
18、 to aryl substituted ,-unsaturated carbonyl compounds derived from Oppolzers sultamJTetrahedron，2008，64(24)：562913Anthony J Pearson，John D Protasiewicz，James Updegraff，et a1.Stereoselective conjugate additions of Grignard reagents to cyclopentadienonesJTetrahedron Lett，2007，48(31)：556914Yu suke Mizu
19、tani，Hiroki Tanimoto，Tsumoru Morimoto，et a1.Double nucleophilic N-alkylation of moxime-esters with Grignard reagentsJ.Tetrahedron Lett，2012，53(44)：590315Hans Andersson，Magnus Gustafsson，Roger Olsson，et a1Selective synthesis of 2-substituted pyridine N-oxides via directed ortho-metallation using Grig
20、nard reagentsJTetrahedron Lett，2008， 49(48)：690116Hans Andersson，Xiaoyang Wang，Mikael Bjorklund，et a1Reaction of pyridine N-oxides with Grignard reagents：Astereodefined synthesis of substituted dienal oximesJTetrahedron Lett，2007，48(39)：694117Caroline Roe，Heather Hobbs，Robert A StockmanOne-pot synthesis of chiral nonracemic aminesJJ Org Chem，2011，76(22)：945218Zhang Fang，Duan XinfangFacile one-pot direct arylation and alkylation of nitropyridine N-oxides with Grignard reagentsJOrg Lett， 2011，13(22)：6102-第 7 页-