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1、- 微生物药物抗生素的发展摘要：青霉素发现以后，经历约半个世纪至今已发现3500种左右的抗生素。其中很多是已实用的感染病疗药。由于对抗生素耐药性的增多，且存在一系列病原菌天生的耐药性以及随机感染的出现，需要更有效更安全的药物，以治疗肿瘤和病毒病、系统霉菌病、原生动物病和寄生虫病：这就需要我们去研发更多的新抗生素，抗生素的发展尤其重要。关键词：抗生素、发展、前景正文：半年眨眼将过，通过一个学期的学习，我对微生物药物学有了基本的认知与了解。微生物药物学是生物工程专业的核心课程，也是生物领域前沿的重要理论学科。它是运用现代科学理论和方法研究微生物在其生命活动过程中产生的在低微浓度下具有生理活性的次级
2、代谢产物及其衍生物的一门学科，是药学的一个分支。而微生物药物则是一类化学结构和生物活性多样的次级代谢产物，可作为抗癌药、抗寄生虫药、消炎药、除草剂、饲料添加剂、免疫抑制剂等等，在人类健康、病虫害防治以及食品安全方面发挥着重要作用。其中，抗生素的发现是微生物药物学乃至微生物学的最伟大的成就之一，抗生素也成为生物制药中一面鲜明的旗帜，独领风骚。抗生素是青霉素、链霉素、红霉索等一类化学物质的总称。它是生物，包括微生物、植物和动物，在其生产活动过程中所产生，并能在低微浓度下有选择性地抑制或杀灭其他微生物或肿瘤细胞的有机物质。抗生素的发展史纵观抗生素的发展史。抗生素的研究、生产大体可分三个发展阶段:1、
3、天然抗生素的发展阶段1928年,英国科学家弗莱明(1881-1955)偶然发现了青霉素。1938年,Chain和Florey等科学家又成功地从点青霉的培养液中分离制得青霉素.40年代初期,随着培养方法的改良,青霉素的生产成本大幅度下降,从而很快开始了大规模的工业化生产,产量迅速增加.由于青霉素的发现,挽救了无数感染性病人的生命,被当时的人们誉为黄色的魔物,科学家Fleming、Florey和Chain因此同时获得了1945年诺贝尔医学生理奖.之后,一系列新抗生素如链霉素、氯霉素、金霉素、新霉素、土霉素、红霉素等相继被发现,对如肠伤寒、斑疹伤寒及赤痢等有特效.随着抗生素的广泛应用,细菌对抗生素的
4、耐药性问题也日益引起人们的关注.例如青霉素G开始使用时只有8%葡萄球菌对它有耐药性,而到了1962年,耐药的葡萄球菌增加到70%,呈现逐年上升的趋势.因此,对抗生素的结构改造及其衍生物的研究显得日益重要2.半合成抗生素的发展阶段1958年,发现了青霉素的活性母核6-氨基青霉烷酸(6-APA),并通过6-APA的酰化反应合成了一系列新的青霉素.随后,对头孢菌素C结构进行改造研究,分离出母核7-氨基头孢霉烷酸(T-ACA).目前,大多数半合成头孢菌素均为母核7-ACA中的7位氨基酸及3位乙酰甲基进行化学改造制得的衍生物.1960年,通过对四环类抗生素、氨基糖甙类抗生素、大环内酰抗生素、利福平类抗生
5、素等相继进行化学改造,获得了大量具有抗菌谱广、抗菌活力强、稳定、毒性小、易吸收等优点的半合成抗生素.目前,半合成青霉素和半合成头孢菌素品种已不下70个,其产量和销售额占据着抗生素的大半壁江山.3.药理活性物质的发展阶段80年代后,又出现了抗生素发展的第三个高峰,这一时期发现的新抗生素的特点是酶抑制剂、免疫调节剂、抗肿瘤活性物质、杀虫剂等药理活性物质占有相当大的比例.抗生素的作用抗生素能选择性地作用于菌体细胞DNA、RNA和蛋白质合成系统的特定环节，干扰细胞的代谢作用，妨碍生命活动或使停止生长，甚至死亡。而不同于无选择性的普通消毒剂或杀菌剂。抗生素的抗菌活性主要表现为抑菌、杀菌和溶菌三种现象。这
6、三种作用之间并没有截然的界限。抗生素抗菌作用的表现与使用浓度、作用时间、敏感微生物种类以及周围环境条件都有关系。同时抗生素的作用也具有选择性，不同抗生素对不同病原菌的作用不一样。对某种抗生素敏感的病原菌种类称为该抗生素的抗生谱(抗菌谱)。例如淡紫灰链霉菌产生的卮立霉素只对少数病毒有医疗作用，对细菌、真菌和其他多数病毒都没有作用。广谱抗生素对多种病原菌有抗生作用，例如青霉素对多种革兰氏阳性细菌都有良好药效，链霉素对多种革兰氏阳性和阴性细菌都有良好药效，对结核杆菌有特殊的疗效。抗生素是一种生理活性物质。各种抗生素一般都在很低浓度下对病原菌就发生作用，这是抗生素区别于其他化学杀菌剂的又一主要特点。各
7、种抗生素对不同微生物的有效浓度各异，通常以抑制微生物生长的最低浓度作为抗生素的抗菌强度，简称有效浓度。有效浓度越低，表明抗菌作用越强。抗生素生产抗生素工业生产方法主要有发酵法、化学合成法和半化学合成法。发酵法是利用专一的微生物将底物转化成抗生素。但大多数抗生素的微生物转化途径还不清楚。合成法只能用于化学结构清楚且比较简单的抗生素，它是通过若干化学反应在化学反应釜中将底物转化成抗生素，应用化学合成法生产的抗生素只有氯霉素、磷霉素等少数抗生素；半合成法是将发酵法制得的抗生素制品采用化学方法对其分子结构进行修饰，以得到高效低毒的抗生素衍生物。这种方法则已被广泛采纳，如半合成青霉素类、半合成头孢菌素类
8、、强力霉素等。抗生素发酵生产工艺流程包括菌种的制备、种子扩大培养、发酵、发酵液的预处理、代谢产物的分离纯化、干燥，最后制得产品。抗生素合成一般有两个阶段：前一阶段是产生各种初级代谢的中间体，后一阶段是在初级代谢产物的基础上进一步合成抗生素。抗生素生产流程的进一步改善是抗生素发展的重要内容。抗生素产业发展现状1、我国的抗生素发展一句话概括：总体规模世界第一，发展迅速喜人，但滥用情况严重，市场结构有待进一步改进。我国抗生素类药物应用极其广泛，其抗生素原料药企业的产能和产量已达世界第一。在1988全部购药的1-100位药品中，有34种抗生素药物，占总金额的38.8%。我过购药居前10位的药品中，有7
9、种是抗生素。在2007年，我国抗生素原料药销售收入超过350亿元人民币，出口约为22亿美元，占所有原料药出口总额的25%。其中，半合青和头孢类抗生素占全球市场份额的50%以上。6-APA、土霉素、阿莫西林和头孢类中间体与原料药等总量过万吨，青霉素工业盐潜在产能接近10万吨，市场集中度达80%。这也说明了我国使用抗生素的情况很不合理，已经达到了滥用的地步。抗生素类药相对国外严格控制抗生素的使用而言,我国国内临床抗生素使用超过以上40%,已成为世界抗生素使用大国。其中不乏抗生素的不合理应用,不仅造成药品浪费,增加患者经济负担,而且破坏很多,更重要的是促进了耐药菌株的产人群体内正常机体免疫系统,更重
10、要的是促进了耐药菌株的产生,耐药性情况较为普遍。我国抗生素原料药企业的世界地位决定了企业的国际竞争力，而这种竞争也体现在国内。国内抗生素原料药企业积极参与国外高端规范市场的认证。认证范围涵盖产品质量、环保、职业健康安全等。仿中有创，在工艺创新上有长足发展，并开始关注信息创新，原料药生产从低端价值向高端价值攀升。企业向上、中、下游延伸，实现“一体化”，提高企业个体的综合竞争优势。本土企业在技术、工艺、管理和市场营销等方面与知名跨国药企展开合作。而在抗生素制剂方面，华药集团营销战略部产品经理胡卫国分析说，未来5年，全球专利药到期将产生1230亿美元的仿制药市场。中国应仿中有创，在仿制药的快速发展中
11、赢得一席之地。国内相关产品系列全、品种多、产量逐年增长，中国的增长促进了全球的增长，来自南美、非洲等国的采购单不断。另据中国医保商会统计，中国西药制剂的出口速度激增，尤其是在新兴市场和非规范市场上增量显著，抗生素制剂企业要把握这一机遇，顺势而为。放眼国际市场的同时，中国自身快速发展的机会也不容抗生素企业掉以轻心。抗生素近年来被限产、限价、限用，现有产品在市场上的使用情况与卫生政策的调整关系密切，应时刻关注政策走向和用药变化，及时调整产品结构的重要依据。2、国际抗生素的发展现状现在，抗生素类药物应用越来越广泛，抗生素进入了全盛时代。新品种不断上市，竞争激烈；滥用抗生素日趋严重，使耐药性也不断增加
12、；各国政府为减少医疗保健的开支，采取降低药价的措施。国外通过抗生素生物合成基因的克隆来提高抗生素产量，这是近年来研究领域的热点。3、 综述国际抗生素市场的平均年增长率在8%左右，抗生素市场份额大约为250-260亿美元，各制药企业纷纷投入巨资进行抗生素药物的研发，使抗生素新品不断涌现。在中国，抗生素产业更多集中于低端的原料药，在全球范围内具有绝对优势。同时在我国所有药品的消费前十位中，抗生素几乎占据半壁江山，中国抗生素人均年消费量在138克左右，中国算是全球抗生素滥用最严重的国家。要遏制抗生素滥用的现象，就需加强医院对抗生素药物的应用管理，制定抗生素合理使用规范；要达到彻底做好抗生素管理的目的
13、，不仅要从临床使用方面管理，更重要是规范对每一种抗生素的生产监督、生产企业资质的审核、产品上市的批准，并监管它在流通领域中的整个过程。 20世纪70年代以来，抗生素工业飞速发展，抗生素新品种不断出现。到目前为止，已经用于临床的抗生素品种有120多种。如果把半合成抗生素衍生物及其盐类计算在内，估计不少于350中。其中以青霉素类、头孢菌素类、四环素类、氨基糖苷类及大环内酯类为最常用。目前对抗生素的研究集中表现在以下几个方面：1. 寻找新的抗生素：新的抗生素的来源有从土壤中寻找产生新抗生素的菌种;通过化学结构的改造应用遗传工程手段得到产抗生素菌等。应用遗传工程手段改造已知菌种，将是今后新抗生素的重要
14、来源之一例如:用内切酶将所需遗传基因切下，设法重组到另一菌株的染色体上，从而改变菌种的遗传学特性;或将参与产生抗生素的质粒转人另一两株，使其产生新的抗生素。2. 解决耐药问题：人们发现，抗生素在反复用于治疗病菌感染时，疗效会逐渐降低，说明病菌会产生耐药性的突变菌株。如何防止和解决耐药菌的产生仍然是今后研究的课题。目前解决耐药途径有:(l)寻找新的抗生素，寻找细菌还没有来得及形成抗药性的新化合物;(2)研制抗生素钝化酶的抑制剂。例如棒酸，就是最早发现的抗生索钝化酶抑制剂。抗生素的弊端与滥用危机我国滥用抗生素情况很普遍。现在的家长最看不得孩子生病受罪，一感冒发烧就给他们大量地用最高级的抗生素，其实
15、这只会导致人体的耐药性不断增加，对身体没有任何好处！调查显示，中国住院病人抗生素使用率为56%，其中最高者接近99%；而国外的平均数字为30%。国内听凭广告随意购药、无处方用药、无指征用药、频繁更换抗生素、疗程过长等滥用抗生素的情况普遍存在。与此同时，由于经济利益的驱使，医生乐于为患者使用最新、最高端的抗生素，而患者由于“立竿见影看疗效”的心理，也同样乐于使用医生推荐的新型广谱抗生素，其结果是患者在遭遇了“高药费”之后，还产生了“高耐药性”。耐药性越强，意味着感染率和死亡率越高。也就是说，如果你感染上耐药菌，病死的几率就增大了，很有可能“无药可治”。据专家推算，2005年我国因抗生素耐药细菌感
16、染导致数十万人死亡。在食品安全方面，如果不限制抗生素的滥用，“抗生素污染”食品将严重损害国民健康，降低民族素质。目前，抗生素在养殖业中的应用也很普遍，这些药物并非用于治疗生病的动物，而是用于预防动物生病及添加饲料促进动物生长，这样的做法，已在养殖业内达成共识。后果是农场周围的空气和土壤、地表水和地下水、零售的肉和蛋类，甚至是野生动物体内都出现了抗生素。这些抗生素的残余可以通过各种途径进入人体并蓄积，它不仅会导致器官发生病变，而且能把人体变成了一个培养“超级细菌”的小环境。医学专家指出，现在有许多携带“超级细菌”的患者，既没有传染病史，也没有住过医院，病因很可能与食品中抗生素滥用有关。总之，长期
17、使用抗生素带来的问题主要有：（1）抗药性问题。畜禽长期使用抗生素可使某些菌群突变为耐药菌株，从而带来预防与治疗人畜共患病的困难。（2）动物产品抗生素药物残留问题。在饲料中长期添加抗生素药物，会在畜产品中造成不同程度的药物残留，这些药物又通过畜产品转移到人体内，危害人类的健康。（3）微生物平衡问题。抗生素特别是广谱性抗生素，在杀灭病原菌的同时，也将抑制、杀害人类和动物胃肠道内的有益菌群，造成机体内菌群失调，从而诱发功能紊乱。 其导致不良效果主要有以下方面：1.诱发细菌耐药：病原微生物为躲避药物在不断变异，耐药菌株也随之产生。目前，几乎没有一种抗菌药物不存在耐药现象。2.损害人体器官：抗菌药在杀菌
18、的同时，也会造成人体损害，如影响肝、肾脏功能、胃肠道反应及引起再生障碍性贫血等。3.导致二重感染：在正常情况下，人体的口腔、呼吸道、肠道都有细菌寄生，寄殖菌群在相互拮抗下维持着平衡状态。如果长期使用广谱抗菌药物，敏感菌会被杀灭，而不敏感菌乘机繁殖，未被抑制的细菌、真菌及外来菌也可乘虚而入，诱发又一次的感染。4.成为社会危害：滥用抗菌药物可能引起一个地区某些细菌耐药现象的发生，对感染的治疗会变得十分困难，这样发展下去，人类将对细菌束手无策。所以，抗生素替代品的研究与发展也不容小觑，如酶制剂、益生素(微生物制剂)、中草药等。抗生素耐药性的应对策略1、制定抗生素使用等指导性规范鉴于抗生素使用的特殊性
19、， 国家应逐步建立与健全抗生素相关使用、测定法律法规，形成系统、科学的抗生素应用规范，建立快速有效的病原菌检测方法，指导临床严格按照药敏试验用药，减少经验性用药，增加目标性用药，从而促进医院合理应用抗生素，减少耐药性产生。2、树立医护人员抗生素使用的正确意识大量研究表明， 医护人员对抗生素的错误认识而导致的滥用、过度使用是产生耐药性的重要因素。加强对特定医务人员的教育和培训，增加执行抗生素法规的依从性，十分重要。3、循环、降阶梯使用抗生素实施抗生素干预策略；危重症者在治疗初期可选用广谱、高效的抗生素，尽可能覆盖致病菌，病情稳定后按细菌药敏试验结果及时调整使用方案，采用降阶梯或窄谱抗生素治疗策略
20、。4、研制安全有效的抗菌疫苗使用抗菌疫苗是治疗细菌性感染、控制抗生素耐药性的最终方向。目前如脑膜炎双球菌疫苗、肺炎双球菌疫苗等已在临床逐步推广使用，其他如金葡菌疫苗、铜绿假单胞菌疫苗等抗菌疫苗正在研制。抗生素产业前景趋势分析微生物资源的开发利用是继动植物资源之后的第三大生物支柱产业，具有可再生性，这为抗生素的发展不断注入新鲜的血液。近年来其多个产生菌基因组序列已经被测定完成，在此基础上开展的功能基因组研究方兴未艾，并在抗生素生物合成、形态分化、调控、系统发育与进化以及次级代谢产物挖掘等方面有着新的发现，展现出广阔的研究前景。而且随着新型测序技术的发展和测序成本的降低，以及大规模数据处理和挖掘等
21、生物信息学理论与工具的发展，使得多种抗生素产生菌的全基因组序列得到测定。在全基因组序列测定基础上研究重要基因对抗生素合成和相关生物学功能的影响，已经从单一角度转向对多个基因或蛋白质同时进行系统研究，以期从基因组水平上对抗生素以及微生物产生和作用规律进行阐述。其中研究较为深入的有青霉素产生菌产黄青霉、红霉素产生菌红色糖多孢菌、链霉素产生菌灰色链霉菌与阿维菌素产生菌阿维链霉菌。与此同时，我国在该领域的研究也紧跟步伐并形成了较好的基础，尤其侧重于放线菌基因组学的研究领域，为这些重要微生物合成代谢及其调控的系统研究奠定了良好基础。我国抗生素产业做大做强的基础目标已基本实现，但做精做新的高标准目标还需继
22、续努力才有可能达到。我国医药市场受政策与制度影响的特征较为明显，国家宏观调控力度的大小，决定了医药市场的走向。同时，加快产业资源整合共享与优势互补，以促进企业效益稳定增长，规范抗生素市场理性营销及临床合理应用，确保行业健康有序发展，提升关键技术仿创能力以促进出口市场竞争水平，成为我国抗生素产业未来一段时间的发展目标。 参考文献1、张壮丽.抗生素临床应用现状及细菌耐药性分析J. 济宁医学院学报. 2007(3): 253-268.2、马越.合理利用抗生素资源,遏制细菌耐药性蔓延J.中国药房.2011(26):2401-2403.3、刘春亮，季宁.大环内酯类抗生素的细菌耐药性J. 淮海医药. 2011(6):564-573.4、陈卫，王永禄，李学明，等. 抗生素载体系统克服耐药细菌的研究进展J. 中国新药杂志. 2012(18): 2168-2172.5、封志岚，卢叶青. 临床细菌耐药性及合理使用抗生素探讨J. 临床合理用药杂志. 2011(21): 105-106.6、王劝绪. 分析当下新抗生素的开发与发展前景. 科技信息. 2012(17): 9953-9960.-第 5 页-