兽药GMP检查验收中的常见问题分析.doc

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1、兽药 GMP 检 查 验收 中 常 见 问题 分 析吴 礼 龙 , 邓云 波(湖 南 省 兽药 饲 料 监察所 , 长 沙 410006收稿日期 20110829文献标识码 A 文章编号 10021280(2012 01004403中图分类号 S85166摘 要 兽 药 GMP 认 证 工作主要是 对 相 关 人员 、 硬 件和软件 三 大 要 素 和 验 证 、 规 程和 记录三 项重 点 工作 进行 考 核 和 检 查 。 其 中 , 硬 件是根 本 , 软件是 重 点 , 人员 是 关 键 。 记录 是实 施 GMP 认 证 基 础 性 工作 , 必须真 实 、 详 细 ; 规 程是 兽

2、 药 生 产 规 范 性 文 件 和行 动 指 南 , 必须 规 范 、 合 理 , 可 操 作 性 强 ; 而验 证 则 是 GMP 检 查 验 收工作 精 髓 和重中 之 重 , 各 项 规 程 及 标准 等 都必须通 过 验 证 。 关键词 兽 药 ; GMP 认 证 ; 质 量 管理作者简介 :吴 礼 龙 , 硕士研究生 , 研究员 级 高 级 工 程 师 , 现 主要 从 事 兽药 、 饲 料 及 畜 产 品 检 测和 研究工 作 。The Common Problems in GMP Inspection of Veterinary DrugsWU Li long , DENG Y

3、un bo(Hunan Province Institute of Veterinary Drug and Feed Control , Changsha , 410006, China Abstract :GMP inspection of Veterinary drugs mainly covers three principle points including personnel , hardware and software , and also three key work including validation , protocols and recordshardware i

4、s fundamental , software is important and personnel are critical among themVarious records are the fundamental work in GMP inspectionIt must be true and detailedVarious protocols are standard documents and behavior guidance in manufacturing of veterinary drugsThe validation is the critical point of

5、key works in GMP inspectionAll protocols and standards must pass the validationKey words :veterinary drugs ; GMP inspection ; quality control 兽药 GMP 核 心 就 是 兽药生 产 质 量 管 理 , 而 兽药 GMP 检 查 验收 工 作 即 是 围 绕 这 一核 心 , 对 相 关 人 员 、 硬 件 和软 件三 个 要素 及 各 种 验证 、 规 程 和 记 录 三 项 重 点 工 作 进 行 重 点 考 核 、 查 检 和 验 收 。 在三 个

6、 要素 中 , 硬 件是 基 础 , 软 件是 重 点 , 人 员 是关 键 。 人 员 是 硬 件 操 作 者 和 软 件 制 定 和 执 行 主体 。 其 中 , 对 人 员 考 查 主要是 对 企 业 法 人 、 生 产 和 质 量 管 理 及 关 键 岗 位 操 作 人 员 资 质 、 培 训 和 健康 状 况 及工 作 能 力 等 进 行 确 认 和 检 查 。 硬 件 检 查 主要 包 括 生 产 厂 房 和 生 产 设 备 、 检 测 室 和 检 测设 备 和 仓 库 及 辅助 设 施 等 。 软 件 方 面 检 查 主要是 审阅 各 种 管 理 制 度 、 记 录 、 操 作

7、规 程 、 验证 和 设 备 档案 等 材 料 。 软 件 和 硬 件 基 本 要 求 是能 满 足 生 产 和 检 验 工 作 需 要 。 各 相 关 人 员 则 必 需 具 备 正 确操 作 各 种 硬 件和 执 行 各 种 软 件 资 质 和 能 力 。 而 验证 、 规 程 和 记 录 三 项 重 点 工 作 则 贯 穿 兽药 GMP 始 终 。 以下 就 兽药 GMP 检 查 验收 工 作中 要 点 和在 验证 、 规 程 、 记 录 及物 料 平 衡管 理 等 方 面 存 在 一 些 问题 进 行 简 要 分 析 和 讨 论 。 1把握 验 证 方法 , 实现 产 研 结 合在 兽

8、药 GMP 实 施 过程 中 , 验证 及 再 验证 工 作 非常 重 要 , 也 是 最 易 被 忽 视 一个 环 节 。 在 某 种 程 度 上 讲 兽药 GMP 精 髓 就 是 验证 。 兽药 GMP 各 种 操 作 规 程 和 标准 等 都 必 须 通过验证 及 再 验证 来 确 定 。 验证 和再 验证 工 作 关 键 是保 证验证 及 再 验证 方 案 、 方 法 和 结果 科学 性 和 准确 性 。目前 , 兽药生 产 企 业 验证 和再 验证 工 作 中 存 在 主要 问题 是 验证 方 案 不 尽 合 理 , 部 分 验证 方 案 没 有 规 定 具 体 验证 方 法 、 验

9、证步 骤 和 验证 指 标 及 判 定 标准 等 。 有 些 生 产 企 业生 产 工 艺 验证 只 是 将 生 产 过程 简 单 地 陈 述 一 遍 , 既没 有 平 行 和 对 比 试验 , 也 没 有 必 要 数 据 统 计 , 甚 至 验证 参数 和 指 标也不 明 确 , 无 法 对验证 结果 进 行 判 断 。实 际 上 , 企 业 验证 工 作 就 是 一 种 生 产应用 试验 或 课 题 研究 。 它 可 和 兽药 试 生 产 、 生 产 或 科研项 目 同 步进 行 , 验证 时 先 制 定一个 切 实 可 行 试验 方 案 , 其 内 容 包 括 试验 材 料 、 方 法

10、和 技术 路 线 等 , 采 用 简 单 对 比 测 试 或正 交 试验 等 进 行 定 性 和 定 量 试验 , 经 适 当 地 统 计 、 分 析 后 , 得 出 试验 结果 和 验证 报 告 。 当 然 , 也可 将 一定 批 次 试 生 产 数 据 或 一定 批 次 生 产 记 录进 行 统 计 分 析 , 从 而 形 成验证 报 告 。 这 种 验证试验 既 是 一 种 兽药生 产 和 应用 研究 相结 合 过程 , 同 时也 是 一 种 进 行 新 产 品 和 新 工 艺 研究有 效 方 法 。初 次 验证 可 分两 步 , 首 先 是 进 行 预 备 验证试 验 , 再 在 预

11、备 试验 基 础上进 行 验证 和 确 认 。 如 采 用 简 单 对 比 法 , 试验 分 组 一 般 不 少 于 6个 , 其 验证 结果 偏 差 应 符 合 规 定 。 再 验证 一 般 不 需 重新 摸 索 试验 条 件和 做 预 备 试验 , 只 需 将 原有方 案稍 作 调 整 即 和 生 产 过程 同 步进 行 , 或 是 随 机 抽 取 一定 批 次 生 产 及 检 验 记 录进 行 数 据 统 计 和 分 析 。 如再 验 证 结果 符 合 相 关 规 定 , 说 明 其 设 备 和 工 艺 等 仍 能 满 足 生 产要 求 。 反 之 , 则 要 改 进 生 产 工 艺 ,

12、 维 修 或更 换 生 产 设 备 , 并 重新进 行 验证 。 定 期 生 产 工 艺 验 证 可 及 时 调 整 、 校 正 生 产 上 偏 差 , 进 一 步 完善 生 产 工 艺 , 提高 产 品 质 量 。2规 范操 作规 程 , 提高 生 产 效率各 种 操 作 规 程 和 工 艺 规 程 是在 验证 和 试 生 产 基 础上制 订 , 是 兽药生 产 企 业 规 范 性 文 件和 检 验 生 产 活动 指 南 。 只 有 制 定 并 严 格 执 行 兽药生 产 和 检 验 规 程 , 合 格 兽药 产 品 才 能 放 行 出 厂 。 各 种 规 程 基 本 要 求 一 是 规 范

13、 性 , 二 是 可操 作 性 , 三 是 科学 性 , 即 必 须 通过验证 , 四 是 实 用性 , 要 实 现生 产 效 率 和产 品 性 价 比 最 大化 。 但 有兽药生 产 企 业 在 制 订 这 些 规 程 时 , 常常 没 有 结 合 自 身 实 际 情况 , 导 致 规 程 内 容 不 全 , 或 偏 差 和 漏洞 过 多 , 不 完 全 适 用 生 产 实 际 。21操 作 规 程 操 作 规 程 主要 包 括 设 备操 作 规 程 、 生 产 和 检 验 岗 位 操 作 规 程 和 相 关 工 序和 岗 位 操 作 规 程 等 。 设 备操 作 规 程 主要是 参照 设

14、备 生 产 厂 家 提供 安 装 、 操 作 方 法 和 参数 , 再结 合验证 结 果 进 行编 制 。 除 个 别 通 用 规 程 外 , 各 生 产 企 业 粉 碎 、 混 合 、 搅 拌 等 岗 位 操 作 规 程 不仅要 以 验证 和 试 生 产 为基 础 , 还 要 依 据 各 个 设 备 、 原 辅 料 特 性 及 产 品 特点 来 制 定 。设 备操 作 岗 位 规 程 , 一 般 要 进 行 验证 , 且 只 需 进 行 一 些 简 单 对 比 试验 。 如 需 将 几 个生 产 环 节 或 几 种 设 备 组合 起来 进 行 验证 , 则 须 采 用 正 交 试验 。 但

15、少 数 生 产 企 业 某 些 操 作 规 程 中 数 据 可 能是 规 程 编 制 人 员 想 当 然 产 物 , 其 参数 多 不 精 确 、 科 学 。 实 际 上 , 操 作 规 程 中 主要 参数 和 指 标 应 严 格 按 验证 结果 来 确 定 。 例 如 , 不 分 机 器 型 号 和 原 辅 料 特 性 , 各 种 兽药 产 品 规 定 搅 拌 时间 都 一 样 , 这 是 不 严 谨 作 法 。 为 稳 妥 起 见 , 这 类 参数 可 在 验证 基 础上 加 上 一定 保 险 系 数 。 但 搅 拌 时间 过 长 或 过 短 均不 符 合 要 求 , 时间 偏 短 搅 拌

16、 不 匀 , 时间 过 长 不仅 浪 费 能源 , 还 将 影响 劳 动 生 产 效 率 。22生 产 工 艺 规 程 生 产 工 艺 规 程 包 括 生 产 工 艺 流 程 和 操 作 规 程 。 各 企 业 这 类 规 程 应是 各具 特 色 , 要 根 据 企 业 设 备 和 工 艺 特点 , 经 必 要 验证 和 试 生 产来 确 定 。 目前 , 这 些 规 程 普 遍 存 在 两 类 问 题 , 一 是 验证 方 法 欠妥 , 内 容简 单 , 数 据 不 详 实 , 甚 至 有较 明 显 错 误 和 缺 项等 。 二 是 一 些 规 程 仅仅 是 通 用 岗 位 操 作 规 程

17、和 生 产 步 骤 简 单 描 述 , 有 甚 至只 有 操 作 过程 框 图 , 对 生 产 缺 乏 实 际 指 导 意 义 。 事 实上 , 对 于 内 容 较多 且 较 烦 杂工 艺 规 程 , 除 一 些 没 有 特 殊 要 求 通 用 工 序 或 岗 位 操 作 规 程 需 注 明 其 出处 而不 必 详 述 外 , 主要 参数 和 操 作条 件 、 操 作 步 骤 及 注 意 事 项等 必 须详 细 、 具 体 叙 述 。 同 时 , 每 个 操 作 人 员 应 熟 知 其 岗 位 操 作 规 程 , 管 理 人 员 则 需 掌握 各 相 关 岗 位 操 作 规 程 和相 应 管

18、理 知 识 。 因此 , GMP 现 场考 核 环 节 多 是 检 查 考 核有 关 人 员 对 岗 位 操 作 熟 练 程 度 。 只 要 各 岗 位上 员 工 平 时 是 严 格按规 程 操 作 , 这 种 考 核 不 难 通过 。 23检 验 规 程 兽药 GMP 生 产 企 业 检 验 规 程 包 括 原 辅 料 、 半 成 品 (中 间 体 、 成 品及 包 装 材 料 等 检 验 规 程 。 其 中 , 原 料 和 成 品 检 验通 常是 按 国 家兽药 标准 进 行 。 但 半 成 品 检 验 由于要在 短 时 间出 结果 , 应 依 照 企 业 条 件 , 选 择 一 些 快

19、捷 、 简 便 检 验 方 法 进 行 检 验 。 包 装 材 料 , 特别 是 对 兽药 产 品 质 量 影响 较大内 包 装 材 料 , 则 须 参照 相 关 药 品 包 装 检 验 标准 制 定 相 应 检 验 方 法 和 规 程 , 并 有 具 体 检 验 参数 和 要 求 。目前 , 在 兽药 GMP 检 查 验收 工 作 中 , 对 质 检 部 门 现 场考 核 主要是 从 留 样 室 或 生 产 线 中 抽 取 样 品 , 检 测 其主要 成 分 含 量 。 该 项 考 核 主要 目 是 考 核 检 验 人 员 操 作 熟 练 程 度 和 检 验 结果 准 确 性 , 同 时 还

20、 可 考 察 样 品 稳 定 性 。3做好 各 项 记录 , 提高 质 量管理 水 平兽药生 产 和 检 验 记 录 可 作 为生 产 工 作 中 差 错 和 失 误 备 查 , 也 是 进 行质 量 监 管 重 要 依 据 , 其 基 本 要 求 是保 证 记 录 真实 性和 可 追溯 性 。 各种 记 录 最 好 是 按规 程 和 工 艺 情况 使 之 格 式 化 , 并设 计一 些 简 单 明了 表 格 。 生 产 时 , 生 产 记 录 表 单在 各 个生 产 工 序 中流 转 、 交 接 , 还 要 依 次 进 行 审 核 和 确 认 。 这 样 既 简 单 、 方 便 , 又 能

21、明 确 各 岗 位 职 责 , 并 可 及 时 发现 问题 和 查 找 问题 产 生原 因 。 此 外 , 如 能 建 立 兽药生 产 、 检 验 管 理 数 据 库 , 实 现 数 据和 文 件 电子 化 管 理 , 则 更 加 科学 和 规 范 。31批 生 产 记录 批 生 产 记 录 是 兽药生 产 中 最 重 要 、 工 作 量 最 大 记 录 。 批 生 产 记 录具 有 繁 杂 性 、 连 贯 性 、 即 时 性 、 客 观 性和 可 追溯 性 。 从 原 料 领 用 开 始 , 到成 品 入 库 结 束 , 前前 后后 环 节 多 , 记 录量 大 。 生 产 中 各步 骤 前

22、 后 关 联 , 做 记 录 时 必 须 保 持 各 记 录环环 相 扣 , 彼 此 呼 应 。 记 录 要 及 时 填 写 , 不能 补 记 , 更 不能 随 意 编 造 。 生 产 记 录 可 追溯 性是 建 立 在 记 录 真实 和连 续 性 基 础上 , 同 时也 依 赖 于 记 录 科学 、 完 整 和 准确 。 但 有生 产 企 业 由于 记 录 不能反 映 生 产 真实 情况 , 当 产 品 在 市 场 抽 检 中 出 现 不 合 格 , 或 客户 对 不 合 格 产 品 要 求 退 货 时 , 难 以 通 过 批 生 产 记 录 查 找 和 分 析 产 品 不 合 格 具 体

23、原 因 。 32批 检 验 记录 检 验 记 录 也可 按 品 种和 剂 型 设 计 好 原 始 记 录 表 格 , 检 验 时 将 有 关 数 据 及 时 、 准 确 地 填 写 , 使 之 更 方 便 、 明了 。 虽 然 合 格 兽药 是 生 产 出 来 , 不是 检 验 出 来 , 但 科学 质 检 仍 然 是保 证 兽药 产 品 质 量 重 要 措 施 和 手 段 , 绝 不 可 轻 视 。 检 验 记 录 强 调 其 规 范 性 和 真实 性 , 以 方 便 追溯 和 比 较 。 在 各 种 检 验 中 , 原 料 检 验 最 为 关 键 , 是 配 料 和 投 料 重 要 依 据

24、 。 从 理 论上 讲 , 只 要 原 料 合 格 , 生 产 条 件 和 生 产 设 备 性能 正 常 , 并 严 格按照 经 验证 工 艺 和 操 作 规 程 操 作 , 其产 品 就 会 合 格 。 但 操 作 者 难 免出 差 错 , 生 产 条 件 和设 备 状态 也 会 发 生 变 化 , 故 成 品 检 验 也 同 样 不能 忽 视 。 此 外 , 还 应 对 留 样 进 行 定 期检 验 。 产 品 留 样 作 用不仅 可 用于产 品 市 场 抽 检 和 投诉 , 还 可 考 察 产 品 在 贮 存 过程 中 质 量 变 化 。4搞好 物 料 管理 , 确保 产 品 质 量物

25、料 平 衡 控 制对 生 产 管 理 和 质 量 管 理 都 很 重 要 , 是保 证 产 品 质 量 , 降 低 生 产 成本 重 要 措 施 。 物 料 平 衡 控 制 中 常 见 问题 有原 料 未 折 算 百 分 率 、 投 料 量 不 考 虑 物 料 损耗 率 和仅 有物 料 平 衡 计 算 过程 和结果 而 无具 体 评 价 和 处置 结 论 等 。 41原 辅 料 平 衡 原 料 平 衡 主要是 考 察 产 成 品 入 库 量 和 原 辅 料 出 库 、 投 料 量 之间 比 例 和 损 溢 情况 。 首 先 , 要 将 主 原 料 有 效成 分 折 算 百 分 率 , 以 确

26、定 其理 论 投 料 量 (理 论 投 料 量 =产 品 规格 计划生 产 数 原 料 含 量 。 然 后 再以 此 确 定 辅 料 投 入 量 , 最 后根 据 半 成 品 或 成 品 数 量 分别 计 算 各 岗 位 原 辅 料 平 衡 情况 。 成 品 入 库 后 即 计 算 产 品 产 出 比 或 收 率 (产 出 比 =合 格 品 产 出 量 投 料 量 100% 。物 料 平 衡 结果 是 否 符 合 要 求 , 一 般 是 根 据 产 品生 产 正 常 损耗 率 来 确 定 和 评 价 。 在 实 际 生 产 中 , 应 明 确 各 种 原 辅 料 平 均 损耗 率 、 最 低

27、和 最 大 允 许 损耗 率 。 若 超 过 最 大 允 许 损耗 率 , 产 品 收 率 太 低 , 可 能是产 品 装 量 超标 或 跑冒 滴 漏 严 重 。 若 损耗 率 过低 或 为 负 损耗 , 产 品 收 率 太 高 , 则 可 能 是 装 量 偏 少或 原 辅 料 投 料 量 不 准确 。 产 品 收 率 无论 是 高 是 低 , 都 必 须 查 明 原 因 , 及 时 整 改 。 42包 材 平 衡 包 材 平 衡 是 计 算 产 品 包 装 量 和 从 仓 库 中 领 取 包 材 量 之 比 , 主要反 映 包 装 材 料 合 格 率 和 损耗 情况 , 并以 此 确 定 包

28、 材 印 制 量 , 并 防 止 包 材 外 流 和 损耗 过 多 。 生 产 中 包 材 实 际 领 取量 应 根 据 计划生 产 数 和 包 材 平 均 损耗 率 来 确 定 (实 际 领 取 数 =计划生 产 数 +计划生 产 数 平 均 损耗 率 。 如 不 确 定 其 平 均 损耗 率 , 就 可 能经 常 出 现 包 材 不 够 或 多 领 , 并 影响 包 材 有 效 管 理 。 43不 合格 品 判 别和 处理 物 料 平 衡 还 涉 及 不 合 格 产 品 处 理 和 登 记 。 在 实 际 生 产 中 , 无论 是不 合 格 原 料 , 还 是不 合 格 成 品 都 需 根

29、 据 实 际 情况 合 理 、 规 范 处 理 。 检 验 时 , 只 要产 品 主 药 含 量 不 低 于 标示 量 下 限 即 可 。 但对 一个 批 次 产 品 来 说 , 其 平 均 含 量 应是 规 定 标示 量 均 值 或 产 品 规格 100%。 产 品 标 量 是 根 据 产 品有 效成 分含 量 均 匀 度和 装 量 偏 离 和 及 分 布 情况 而 定 , 如 一个 产 品 标 量 为 90% 110%, 当 其 有 效成 分 投 料 或 装 量 为 90%时 , 该 产 品 含 量 或 装 量 分 布 范 围 即 为 81% 99%。 因此 , 生 产 中原 料 加 量

30、不能 以 产 品 标示 量 下 限 为计 算 依 据 , 否 则 , 将 会 出 现 部 分 产 品有 效成 分 含 量低 于 90%。 生 产 中 检出 不 合 格 产 品多 和 这 一 因素 有 关 。总 之 , 兽药 GMP 实 施 , 在 一定范围内 规 范 了 兽药生 产 条 件和要 求 , 也 在 一定 程 度 上提高了 兽 药 产 品 质 量 , 其 总 体 情况 是 好 。 但 是 , 检 查 验收 时也 发现一 些 问题 。 这 些 问题 有 主 观 上 原 因 , 也 有 客 观 因素 , 有 待 监 督管 理 部 门 、 生 产 企 业及 检 查 员 们 在 今 后 工 作 中 共 同 努 力 , 不 断 解 决 。参考文献 :1于 康 震 等 兽药生 产质 量 管 理 规 范 培 训 指 南 M 北京 :中国 农 业 出版社 , 20022李 亚 伟 制 药 企 业 实 施 GMP 指 南 M 武汉 :湖 北科学技术 出 版社 , 19993朱 世 斌 药品生 产质 量 管 理 工 程 M 北京 :化学工业 出版 社 , 2001