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1、1、一室模型：当毒物进入机体后立即均匀的分布到所有的组织器官，并迅速达到平衡时，可将机体视为一室模型。 二室模型：二室模型将机体分为中央室与周边室，体内不能迅速分布而达到平衡的毒物，如苯、对溴磷等，迅速在中心室分布，然后经较长时间才在周边室达到平衡。2、污染物的生物地球化学循环：就是生物的合成作用与矿化作用所引起的污染物周而复始的循环运动过程（循环过程中伴随着污染物的迁移、转化、分散、富集与污染物的形态、化学组分的变化）3、 半数效应剂量 ED50：XB引起机体某项生物效应发生50%改变所需的剂量。 半数致死剂量或浓度（LD50或LC50）能引起一群个体50%死亡的最低剂量或浓度4、 酶的抑制
2、与诱导：5、毒物（toxicant）：在一定条件下，以较小剂量给予机体时，能与生物体相互作用，引起生物体功能或器质性损伤的化学物质；或剂量虽微，但积累到一定的量，就能干扰或破坏机体的正常生理功能，引起暂时或持久性的病理变化，甚至危及生命的化合物。6、剂量-效应关系：是指不同剂量外源化学物与其在个体或群体中所引起的量效应大小之间的相关关系。 剂量-反应关系：是指不同剂量的外源化学物与其引起的效应发生率之间的关系。7、半数耐受限量(TLm) TLm)，也叫半数存活浓度，是指在一定时间内一群水生生物中50%个体能够耐受的某种环境污染物在水中的浓度，单位为mg/L。8、最大无作用剂量（maximal
3、no-effectlevel）：又称未观察到作用剂量（no observed effect level,NOEL）指化学物在一定时间内，按一定方式与机体接触，按一定的检测方法或观察指标，不能观察到任何损害作用的最高剂量。最小有作用剂量（minimal effectlevel）：指XB按一定方式与机体接触，在一定时间内，按一定的检测方法或观察指标，观察到机体开始出现某种异常变化的最低剂量。若能使机体开始出现毒性反应的最低剂量，又称中毒阈剂量。9、 受体学说：存在于细胞膜上或细胞内对特定生物活性物质具有识别能力并可选择性地与其结合的蛋白质，与外来化合物结合，进而引发一系列识别、换能与放大过程，最后
4、导致生物学效应。自由基学说：进入生物体内的污染物，可以在生物转化过程中形成各种自由基中间体，导致脂质过氧化等反应，从而造成细胞损伤与死亡。10、癌是指组织或细胞相对自主生长形成肿块并危害机体的新生物。化学致癌作用：化学物质引起肿瘤的过程。 致畸作用：胚胎在发育过程中，由于受到某种因素的影响，使胚胎细胞分化与器官的形成不能正常进行，而造成器官组织上的缺陷，并出现肉眼可见的形态结构异常。 致突变作用(mutagenesis)引起生物遗传物质发生基因结构改变的作用,突变的发生及其过程叫诱变作用。11、即发作用：毒物一经接触后，短期内引起的毒作用。如一氧化碳、氰化物的急性中毒。 迟发作用（delay
5、effect）：经长期接触或间隔一段时间后，才呈现的毒作用。 变态反应（allergic reaction）：致敏作用所致,化合物作为一种半抗原与内源性蛋白质结合形成抗原,从而激发抗体,继而再次接触时将产生抗原-抗体反应.可存在阈剂量。 特异性反应：一般是指遗传所决定的特异体质对某种化学物的异常反应，又称特发性反应。12、 危险性（risk）：也称危险度，是指某种物质在具体的接触条件下，能引起机体发生中毒可能性的定量估计。13、生物性迁移：污染物通过生物体的吸附、吸收、代谢、死亡等过程而发生的迁移。14、人体每日容许摄入量ADI（acceptable daily intake,）：人类终生每日
6、摄入该外来化合物对人体不致引起任何损害作用的剂量。最高允许浓度（MAC）:某一环境污染物可在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的浓度15、 污染物的迁移与转化（污染物的环境行为）：污染物进入环境后由于自身物理化学性质的决定与环境因素的影响，在空间位置或形态特征等方面发生一系列复杂的变化，又叫污染物的环境行为（environmentalbehavior）或环境转归（environmental fate）16、 协同作用：两种或两种以上环境化学物同时作用于机体所产生的生物学作用的强度远远超过各化学物单独作用强度的总与。拮抗作用：两种环境化学物同时作用于机体时，其中一种化学物可干扰另一种化学物的
7、生物学作用；或两种化学物相互干扰，使混合物的毒作用强度低于各自单独作用的强度之与。独立作用：两种或两种以上的环境化合物作用于机体，各自的作用方式、途径、受体与部位不同，彼此无影响，仅表现为各自的毒作用。化合物的联合作用：凡两种或两种以上化合物同时或短期内先后作用于机体所产生的综合毒作用。（相加作用、协同作用、拮抗作用、独立作用）17、 安全：是指某种化学物在规定的使用方式与用量条件下，对机体不产生任何损害(包括急性毒性、慢性毒性以及致癌、致畸等远期或潜在危害)安全性评价：是指通过规定的毒理学试验程序与方法以及对人群效应的观察，评价某种化学物的毒性及其潜在危害，进而提出在通常的暴露条件下该物质对
8、人体健康是否安全以及其安全接触限量。实际安全剂量：与可接受的危险度相对应的暴露剂量称为实际安全剂量。18、生物半减期：T1/2指一种毒物在体内含量或浓度减少一半所需时间。T1/2=0.693/K可表示毒物由机体的消除速度与机体对毒物的消除能力。一般指血浆半减期。19、毒作用带：是一种根据毒性与毒性作用特点综合评价外源化学物危险性的指标。常用的有急性毒作用带与慢性毒作用带。20、靶位点：污染物在生物体内达到某一浓度并足以引发一系列有害生物效应的部位。一个或多个2、生物浓缩的研究意义、方法、测量，具有什么特性的污染物容易被生物浓缩。生物浓缩（bioconcentration）：生物体从环境中蓄积某
9、种污染物，出现生物体中浓度高于环境中浓度的现象，又叫生物富集；生物浓缩程度用生物浓缩系数（KBCF）表示；研究污染物迁移规律与危害作用：用于阐述生物浓缩、生物积累与生物放大，一般多用来表示某种物质在水中的浓度同在水生生物体内的浓度之间的关系。平衡浓缩系数：生物通过吸收、吸附、吞食、排出等过程，经历一段时间后达到平衡状态时的浓缩系数求生物浓缩系数的方法lgKbcf=0.54211Kow+0.124生物富集因子与什么因素相关？物质本身性质：化学性质、物理状态生物：生长、发育、大小、年龄等 环境：温度、pH、光照、季节哪类污染物易生物浓缩？不易分解 脂溶性较强 与蛋白质或酶有较强亲与力3、 化合物的
10、联合毒作用类型的判断方法。相加作用：多种化合物同时作用于机体所产生的生物学作用的强度是各自单独作用的总与协同作用：两种或两种以上环境化学物同时作用于机体所产生的生物学作用的强度远远超过各化学物单独作用强度的总与拮抗作用：两种环境化学物同时作用于机体时，其中一种化学物可干扰另一种化学物的生物学作用；或两种化学物相互干扰，使混合物的毒作用强度低于各自单独作用的强度之与独立作用：两种或两种以上的环境化合物作用于机体，各自的作用方式、途径、受体与部位不同，彼此无影响，仅表现为各自的毒作用评定：对化合物联合作用类型的评定一般采用急性毒性试验的方法系数法：先求出各化合物各自的LD50值，从各化合物的联合作
11、用是相加作用的假设出发，计算出混合物的预期LD50值，再通过实验求出实测混合物的LD50值。联合作用系数(K)混合物的预期LD50混合物实测LD50。等效应线图法： 只能评定两个化合物的联合作用。在试验条件与接触途径相同情况下分别求出受试的两种化合物的LD50及其95%可信限。将甲化合物LD50值及95%可信限的上、下限值点在纵坐标上，将乙化合物LD50值及95%可信限的上、下限值点在横坐标上，再将两个化合物的LD50、95%可信限的上、下限剂量点相应连接，形成三条直线(LD50线、95%可信限上限线与下限线)(如图)。此即为等效应线。然后在相同条件下取甲、乙化合物的等毒性剂量(如各取0.5L
12、D50剂量)制成混合物，染毒，求出LD50，以混合物LD50中甲、乙各自的实际剂量分别标注图上在此两剂量点各作垂线，以相交点位置判断联合作用类型。4、蓄积毒性的实验方法与结果判定方法。实验方法：（1）、蓄积系数法原理：某种化学物按一定时间间隔分次染毒，如果受试物在体内全部蓄积，在理论上某毒效应相当一次染毒剂量所产生的毒效应。如果化合物的蓄积性越小，则多次染毒产生毒效应的剂量与次染毒产生相同毒效应所需剂量之间的比值就越大，由此比值来判断化合物蓄积性的大小。方法： 固定剂量法对受试动物以1/5-1/20LD50的固定剂量，每天染毒，当染毒剂量累计达5个LD50（1）以上时，若受试动物死亡数未超过半
13、数，此时蓄积系数已大于5；若染毒过程中动物相继死亡，记下受试动物出现50%死亡时累计的染毒总剂量，计算K染毒方式：一般小动物以灌胃与腹腔注射方式动物分组：一般20只，一组对照，一组剂量组实验天数：最短25天，最长100天、剂量定期递增染毒法取一组受试动物，每天染毒一次，4天为期，每期中每日给予受试化合物的剂量相同。开始时可按0.1LD50给予实验动物，以后每期给予剂量按等比级数递增1.5倍递增，至半数动物死亡，总剂量即为LD50(n)，计算蓄积系数。如果到20天，死亡动物仍不是半数，可停止试验，此时总剂量达5.3LD50，K值5.3，可认为蓄积作用不明显。其他与固定剂量法基本相同（2）20天蓄
14、积实验法设(溶剂对照)、1/2、1/5、1/10与1/20LD50五个剂量组，每组雌雄动物各10，每天染毒，持续20天，观察停止染毒后7天内动物死亡情况。各剂量组均无死亡，即为蓄积性不明显； 如仅高剂量(1/2LD50)组有死亡，其他组均无死亡，则为弱蓄积性；如低剂量组无死亡，其他各组间死亡数有剂量反应关系时，则为中等蓄积性；如低剂量组有死亡，且有剂量反应关系，则为强蓄积性。（3）、生物半减期法利用毒物代谢动力学原理XB在生物体内蓄积的速度与数量与吸收、消除有关，蓄积量不能无限制增加，有一定极限研究表明在等间距接触条件下，XB在体内经六个生物半减期，即可达到蓄积极限5、化合物毒作用分子机理。污
15、染物的毒作用机理是指污染物与生物靶分子相互作用而产生有害生物效应的生物化学与生物物理学过程。毒作用的分子机理有靶位点学说、受体学说、共价结合学说、自由基学说。、污染物在生物体内达到某一浓度并足以引发一系列有害生物效应的部位叫靶位点。靶位点学说认为污染物常能选择性地作用于某种细胞或某一位点，或作用于多种细胞或多个位点。靶位点的位置：污染物及其代谢产物与生物体接触部位或生物转运，或生物转化过程所发生的部位。影响因素有污染物理化性质、靶位点的生理学功能。、受体学说：存在于细胞膜上或细胞内对特定生物活性物质具有识别能力并可选择性地与其结合的蛋白质（受体），与外来化合物结合，进而引发一系列识别、换能与放
16、大过程，最后导致生物学效应。根据作用原理主要有四种受体 I. 配体门控离子通道型受体(如ca离子通道受体）II. G蛋白偶联受体III. 具有酪氨酸激活酶活性的受体IV. 细胞内受体、共价结合学说：是指污染物或其代谢产物在生物体内,可以与生物大分子(RNA、DNA、酶等）发生共价结合，从而改变生物大分子的结构与功能，引起一系列的有害生物效应。、自由基学说：进入生物体内的污染物，可以在生物转化过程中形成各种自由基中间体，导致脂质过氧化等反应，从而造成细胞损伤与死亡。危害：对不饱与脂肪酸（PUFA）的攻击:可启动与增强细胞膜脂质过氧化链式反应对蛋白质的作用：缺氧，导致蛋白质分子内或分子间交联形成高
17、聚蛋白质；断解；或直接攻击氨基酸 核酸：DNA主链的断裂、单股DNA链的断裂、交联碱基降解、氢键的断裂等6、主要致突变试验机理及其主要方法：Ames实验、微核试验实验、姊妹染色单体实验、果蝇实验、DNA修复合成实验。（一个）鼠伤寒沙门氏菌/哺乳动物微粒体酶试验法（Ames实验）实验原理：利用鼠伤寒沙门氏菌的突变型菌株（自然回复率低失去对紫外损伤的恢复能力细胞壁脂多糖性质变化，丧失屏障作用）表现为需组氨酸营养缺陷型菌株，其在具致突变的XB作用下，有的还需肝微粒体酶（使前致突变物活化，转化为致突变作用的亲电子性终致突变物，增加灵敏性）的活化，可使突变型鼠伤寒沙门氏菌恢复为野生型。（能在不含组氨酸的
18、培养基上生长）方法：1. 大鼠先用多氯联苯或巴比妥类进行酶诱导数日，取出肝脏，匀浆，12000g离心，取上清液，加入辅助因子（NADP、G-6-P），制成S-9混合物；2. 将突变菌株、受试物、S-9混合物混匀，在特定的缺乏组氨酸的培养基上培养3. 若受试物平皿上生长的菌落数大于对照平皿自发回复突变菌落数二倍以上，且呈剂量-效应关系，判断受试物可能具突变作用果蝇伴性隐性致死试验原理：致突变物可在雄性X染色体上诱导隐性致死突变。将处理的雄蝇与未处理的雌蝇交配，其基因可通过携带此隐性致死突变的子一代雌蝇传给子二代雄蝇，并引起死亡。方法：雄蝇饥饿4h后染毒，喂饲24-72h后，雄蝇20只按1雄3雌比
19、例与处女蝇交配，经2周，子1代长成。每管各取子1代按1：3雄雌比例交配，培养子2代。观察每管中已有20个以上果蝇的结果结果：o 不见圆、红眼雄蝇为阳性o 见2只圆红眼为阴性o 仅1只圆红眼或F2不足20只者为可疑特点：较灵敏、简单、可靠；一些不易在Ames试验方法测出致突变性XB可用此法测出；对芳香胺类与多环芳烃不敏感。、微核试验 原理：正常细胞在有丝分裂中期，染色体均排列在赤道板附近，分裂后期分成两份，分别向两极移动，在终期分别形成两个细胞的核。如在分裂细胞染色体受到某种损伤，在中期就会观察到染色体断裂，在分裂后期，断片落后于向两极移动的染色体而滞留在赤道板附近，形成微核。（表现是在间期细胞
20、的细胞质中出现一个或几个圆形或杏形结构，直径为细胞直径的1/5-1/20。）材料：啮齿类动物骨髓多染性细胞：常用PCE（小鼠骨髓多染红细胞）人类外周血淋巴细胞蚕豆动物：18-22g的小鼠或150-200g 的大鼠剂量分组：每组至少雌雄各5只；剂量根据预实验或1/5-1/20LD50内选择3-4个剂量，并设阳性与阴性对照；通常一次投入采样时间：至少三次，第一次不早与处理后12h；最后一次不晚于处理后72h；应在敏感期采样。制片：处死后，剪取一根肋骨，剪掉股骨头，露出髓腔，用小牛血清将骨髓细胞洗入离心管，离心1000r/分钟，5分钟；留少量血清悬浮液涂片，甲醇固定5分钟；隔天染色；荧光显微镜下观察
21、，一个骨髓细胞出现多于一个的微核，仍算一个。、姐妹染色单体交换试验SCE原理：5-溴脱氧尿嘧啶（Brdu）是胸腺嘧啶核苷（T）的类似物，在DNA复制过程中，Brdu能替代胸腺嘧啶核苷的位置，掺入新复制的核苷酸链中，当细胞在含有Brdu的培养液中经过两个细胞周期后，两条姐妹染色单体的DNA双链在化学组成上就有差别。 采用荧光染料加姬姆萨（PFG）染色，一条单链有Brdu染色深，两条有Brdu染色浅。方法：实验生物材料：体外试验可用外周淋巴细胞或哺乳动物细胞，最常用CHO；体内试验常用小鼠结果判定：染色观察，SCE增加频率需要有统计学意义。、DNA修复合成实验原理：细胞对DNA损伤具有修复能力。当
22、细胞与化合物接触后，能诱导DNA修复合成，即可推断该化合物具有损伤DNA的潜力。方法：实验生物材料：选接触抑制敏感、不增殖或增殖速度极慢的细胞（淋巴细胞、外周血细胞、游离肝细胞等）抑制正常S期DNA复制方法有：加入化学抑制剂（羟基脲）；使细胞处于接触抑制；剥夺部分营养物等 设阳性对照：二甲基亚硝胺试验：在含有放射性标记的DNA前体（3H-胸苷）的培养液中受试物处理细胞结果评定：呈剂量效应关系；与阴性对照呈显著性差异。7、进行安全性评价工作前的准备工作。资料收集 受试化学品的准备 试验动物的准备资料收集1、掌握该物质的基本资料与相关数据：化学结构、理化性质（包括化学结构、纯度、沸点、蒸汽压、溶解
23、度、pH、稳定性等） 、定量测定方法2、了解生产过程中所用的原料或中间体3、了解该化学物可能的用途、使用范围、使用方法与使用剂量4、人体暴露的途径与可能的摄入量受试化学品的准备样品要求：受试物必须是符合既定的生产工艺与配方的规格化产品，其纯度应与实际应用的相同，在需要检测高纯度受试物及其可能存在的杂质的毒性或进行特殊试验时可选用纯品，或以纯品及杂质分别进行毒性检测。试验动物的准备动物：对受试物的代谢近可能与人类相似，最先考虑哺乳动物与杂食动物大鼠；纯系动物或内部杂交动物与第一代杂种动物。8、食品安全性毒理学评价程序中评价试验的选择原则。 我国创制的新化学物质，一般要求进行四个阶段实验，特别是其
24、中化学结构提示有慢性毒性与（或）致癌可能，或产量大、使用面广、摄入机会多，必须进行全部四阶段的实验。 凡属与已知物质的化学结构基本相同的衍生物，则根据一、二、三阶段实验的结果，由专家决定是否需第四阶段实验。 如多数国家已允许使用，并有安全性的证据，或世界卫生组织已公布的日允许量，同时又能证明我国的理化性质、纯度与杂质成分与国外一致，则可先进行一、二阶段实验，如与国外一致，一般不再进行实验。9、对化学物危险性评价中不确定系数取值需考虑的因素。（需扩展）人群中的个体差异，一般取10 动物长期实验的资料向人的外推，一般取10 由亚慢性实验资料推导慢性实验结果，一般取10 用LOAEL代替NOAEL时
25、，一般取10实验资料不完整时，一般取10。必需微量元素一般都有人群资料，因此种间变异的不确定系数采用1，总的不确定系数常采用10或小于1010、环境毒理学的主要研究方法。（教程）1. 体外实验：(in vitro test)简单、快速、经济、条件易控2. 整体实验：(in vivo test)3. 流行病学调查.体外实验(in vitro test)特点：简单、快速、经济、条件易控 哺乳动物体外实验的四种水平： 器官水平：包括器官灌流与组织培养，常用于毒物代谢研究 细胞水平：毒物与致癌性的筛选 亚细胞水平：中毒机理、毒物引起损伤的亚细胞定位与化合物代谢 分子水平：酶整体实验又叫体内实验，在整体动物中进行。特点：不仅可反映环境污染物的综合生物学效应，而且可以反映在动物整体状态下环境污染物的各种生物学效应。急性：半数致死量、急性阈浓度、中毒表现 亚急性：进一步确定主要毒作用、靶器官初步估计最大无作用量、中毒阈剂量 慢性实验：最大无作用剂量，为制订人体每日允许摄入量提供毒理学依据流行病 种属差距、实验中不肯定因素 假阳性、假阴性，过高或过低估计毒性完整方法：动物实验为主与流行病调查有机结合微观研究进行毒性筛选、机理探讨，为宏观研究提供所需观察指标宏观研究为微观研究提供选题方向，并进行验证生物化学与分子生物学的最新技术 化学发展的新成就 环境基因组学 环境基因组计划第 15 页