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1、-各类降糖药之优缺点比较-第 13 页各类降糖药之优缺点比较山东省济南医院糖尿病诊疗中心(250013)主任 王建华评价一种降糖药物的优劣，需要全面衡量,不能光看降糖效果，还要看安全性、耐受性、依从性、价格因素以及是否具有心血管保护作用等等。1、 磺脲类的优缺点磺脲类药物主要包括第二代：格列奇特、格列吡嗪（瑞易宁控释片）、格列苯脲、格列喹酮，第三代：格列美脲、等多种。这类药物主要通过结合胰岛细胞膜上特异性受体，促进胰岛素分泌而发挥降糖作用的，是目前最便宜的一类口服降糖药物。这类药物最常见的不良反应是低血糖，大多数使用磺脲类药物的病友都发生过低血糖。因此使用这类药物一定注意剂量由小到大，注意按时
2、定量进餐很重要。服药后不进餐、少进餐或不恰当的增加运动量和运动时间都很容易导致低血糖。其他的不良反应还包括胃肠道反应(恶心、呕吐、腹胀)，少数患者会出现过敏反应(皮肤瘙痒、皮疹)。在这类药物中，格列苯脲降糖作用最强，也是唯一一个代谢产物仍然有降糖作用的降糖药物，作用维持时间最长，也最容易发生低血糖反应，在使用中应该密切关注。格列喹酮是作用维持时间最短、作用最弱的一个磺脲类降糖药物，其最大的特点是95%药物都经胃肠道排泄，因此，对于轻中度肾功能不全的病友使用比较安全。这类药物还有多种药物剂型，如普通片、缓释片和控释片。患者在使用时要注意普通片和缓释片是可以掰开服用的，而控释片不能掰开服用。这类药
3、物还会引起体重增加，故对于使用该类药物的肥胖患者应该进行更为严格的饮食和运动控制。磺脲类降糖药是使用最早、应用最广的口服降糖药，主要通过刺激胰岛分泌胰岛素，增加体内胰岛素水平降低血糖。临床常用的有糖适平、达美康、优降糖、美吡达、亚莫利等。优点：疗效突出、价格便宜，是2型糖尿病一线用药，对心血管无不良影响，没有癌症风险。缺点：容易发生低血糖及体重增加，个别病人会出现皮肤过敏反应、白细胞减少等。使用过程中会发生继发性失效。对老年人和轻中度肾功能不全者建议服用短效、经胆道排泄的磺脲类药物，糖适平更适合。2、格列奈类的优缺点属于新一代促胰岛素分泌剂，代表药物有诺和龙、唐力，可与其他各类口服降糖药物及基
4、础胰岛素联合使用。优点：模拟餐时胰岛素分泌，可有效降低餐后高血糖而且不容易发生低血糖，对体重影响小，轻中度肾功能不全患者仍可使用。餐时即服，方便灵活，病人依从性好，对于进餐不规律者或老年患者更适用。磺脲类药物失效时，改用格列奈类仍可有效。缺点：价格较高，使用不当也会引起低血糖。3、二甲双胍的优缺点双胍类药物主要有苯乙双胍和二甲双胍。这类药物能够增加外周组织对葡萄糖的利用、减少胃肠道对葡萄糖的吸收、抑制肝肾的糖异生。此外该类药物还具有一定的降血脂、降血压、降体重、改善血液高凝状态的作用，因而被广泛使用。这类药物能够降低空腹和餐后高血糖，而对于空腹血糖比较高的病友，由于自身基础胰岛素分泌不足，所以
5、必须配合其他类的药物控制血糖。双胍类药物有较强的降糖效用，但对正常血糖并没有继续降低的作用，极少出现低血糖，故二甲双胍也可用于糖尿病前期和肥胖的患者。二甲双胍的最小有效剂量是0.5g/日，最佳剂量是2.0g/日，中国人以不超过2g/日为宜，对于体型较大的患者最大用量不宜超过3g/日。大约20%使用这类药物的患者会出现胃肠道反应，主要症状为恶心、呕吐、腹胀、腹泻。初次使用的病友可以由小剂量开始，如果能够耐受，再逐步增加剂量以达到最大疗效。二甲双胍具有降低体重的作用，因此对于体重较轻的病友慎用。这类药物最严重的不良反应是乳酸酸中毒，多见于使用苯乙双胍的患者，而二甲双胍在治疗剂量范围内几乎不发生乳酸
6、酸中毒。该类药物主要通过肾脏排泄，对于中、重度肾功能不全的病友可能会造成药物的蓄积，所以要慎用。对于有肺纤维化等严重肺部疾病或肿瘤患者，由于机体可能处于缺氧状态，容易产生乳酸，所以这类病友也要慎用双胍类药物。二甲双胍主要通过减轻胰岛素抵抗，促进外周组织对葡萄糖的利用，抑制肝糖输出来降低血糖。它是目前治疗糖尿病的一线首选降糖药物，既可单独使用，也可作为各种联合治疗方案（如胰岛素与口服降糖药联合）的基础用药。优点：二甲双胍除了能有效降糖以外，还可降低体重、血压及血脂，具有心血管保护作用，显著改善长期预后，是超重或肥胖糖尿病患者的首选。安全性好，单独应用不会引起低血糖，与降糖灵相比不易引起乳酸酸中毒
7、。价格便宜，性价比高。缺点：胃肠道反应多见，长期应用可能会影响维生素B12的吸收。心衰缺氧、严重肝肾功能不全患者忌用，以免发生乳酸酸中毒。4、-糖苷酶抑制剂的优缺点-糖苷酶抑制剂包括阿卡波糖和伏格列波糖。其降血糖的作用机制是抑制-糖苷酶的活性，延缓食物尤其是碳水化合物的吸收。服用方法以餐前随第一口主食嚼服效果最佳。阿卡波糖和伏格列波糖的区别在于前者以抑制葡萄糖淀粉酶为主，后者以抑制双糖酶为主，而葡萄糖淀粉酶在食物的消化吸收过程中处于上位酶，双糖酶处于下位，所以阿卡波糖作用较伏格列波糖强。阿卡波糖和伏格列波糖引起的最常见的不良反应是胃肠道反应，主要包括腹胀、腹痛、腹泻，主要原因是结肠部位未被吸收
8、的碳水化合物经细菌发酵产气而引起。这类药物很少吸收入血，所以对于肝肾功能较差的患者使用是比较安全的，但对于肝肾功能差引起胃肠道症状的病友这类药物慎用;肠梗阻、结肠炎、胃肠道肿瘤及曾行胃肠手术者不宜用。由于此类药物抑制碳水化合物的吸收，所以对于使用-糖苷酶抑制剂引起的低血糖，不能够服用饼干、馒头等碳水化合物来缓解低血糖症状，最有效的方法是进食少量的糖水或含糖饮料。主要通过延缓碳水化合物的吸收来降低血糖（尤其是餐后血糖），非常适合以碳水化合物为主食的中国患者，可与饮食、运动及其他降糖药物联合使用。代表药物有拜唐平、卡博平和倍欣，用法为进餐时与第一口主食同时嚼服。优点：降糖效果肯定，主要在肠道局部作
9、用，仅2吸收入血，肝肾等全身副作用少,不增加体重或能减轻体重，单用本药不引起低血糖，对心血管有保护作用，适合于老年糖尿病人和伴有肾功能损害患者，同时也是目前国内外唯一具有IGT治疗适应症的降糖药。缺点：部分患者初用时有腹胀、排气增多等胃肠道反应，胃肠功能紊乱者、孕妇、哺乳期妇女和儿童禁用。注意与其它降糖药联用可引起低血糖，且一旦发生，应使用葡萄糖纠正，进食淀粉类食物无效。5、胰岛素增敏剂的优缺点噻唑烷二酮类主要包括吡格列酮和罗格列酮。其主要作用的位点为胰岛细胞核上的过氧化增殖子活化受体(PPAR受体)。此类药物的药理作用有减少脂肪分解，增加脂肪合成，减少循环游离脂肪酸、减少肝脏输出葡萄糖、增加
10、肌肉脂肪组织对葡萄糖的摄取。这类药物最常见的不良反应为肝功能损伤和水肿，在使用过程初期要注意监测自己的肝脏功能。心功能衰竭的患者使用此类药物发生水钠潴留的机会增加，从而加重心脏负担，所以要慎用此类药物。使用此类药物还有促进女性排卵的作用，所以采用口服避孕药的女性同服此类药物有可能导致避孕失败。此类药物一般起效较慢，连续服用23周后才会看到血糖下降，有些病友甚至更长48周才起效，所以短时间服用这类药物的患者要有耐心，不要随意停药。代表药物有罗格列酮（文迪雅、太罗）和吡格列酮（艾可拓）。优点：不刺激胰岛素分泌，而是通过增强组织对胰岛素的敏感性来发挥降糖作用。这类药物适用2型糖尿病、糖耐量减低及有代
11、谢综合征，可与双胍类、磺脲类药物或胰岛素合用可进一步改善血糖控制。单独使用不会引起低血糖。缺点：起效较慢，可导致水钠潴留，引起水肿及体重稍增，增加心衰风险，心功能3级以上禁用。膀胱癌患者、有膀胱癌病史的患者应避免使用吡格列酮。6、DPP-4抑制剂的优缺点是一种基于肠促胰素（GLP-1）机制的新型降糖药物，目前在我国上市的有西格列汀（捷诺维）、沙格列汀（安立泽）、维格列汀（佳维乐）等等。优点：增加内源性GLP-1水平，同时改善胰岛和细胞功能障碍，具有降糖疗效确切、低血糖风险小、不增加体重、无胃肠道反应，安全性及耐受性高等优点。只需每天一次用药，患者依从性好。缺点：有头痛、鼻咽炎、咳嗽、便秘、头晕
12、和增加出汗量等副作用，但发生率很低。缺点是价格较贵，在我国暂未进入医保。7、SGLT-2抑制剂的优缺点此类药物的作用机制与传统降糖药物不同，主要是通过抑制SGLT-2活性，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排出，从而降低血糖。目前国外上市的有达格列净。优点：SGLT-2抑制剂极少发生低血糖，并对改善体重和血压有益处。口服片剂，一天一次，依从性好，缺点：可能与鼻咽炎、真菌感染以及泌尿生殖系统感染有关，长期用药的安全性有待于进一步观察。8、GLP-1受体激动剂的优缺点目前我国上市的GLP-1受体激动剂有艾塞那肽（百泌达）、利拉鲁肽（诺和力）。优点：除了能够显著降低血糖,还能减轻体重，降低血压、改善
13、细胞功能，显示出了延缓糖尿病进展及减少糖尿病心血管并发症的潜能，这种集多种药理作用于一身的特点是现有糖尿病治疗药物所不具备的。由于其具有符合生理需求的葡萄糖浓度依赖的降糖机制，因而低血糖风险很低。缺点：有恶心、呕吐等消化道不良反应。临床应用时间短，价格昂贵，需注射用药，不推荐该药作为一线用药。9、胰岛素及其类似物的优缺点临床常用的胰岛素和胰岛素类似物有：诺和灵R、诺和灵30R、诺和灵N、诺和锐、诺和平等等。优点：胰岛素及胰岛素类似物是迄今为止控制血糖最强有力的武器，对肝肾无不良影响，所有不适合用口服降糖药的糖尿病人（如1型糖尿病、孕妇、糖尿病酮症酸中毒、肝肾功能不全患者等等）均可改用胰岛素治疗
14、。早期使用胰岛素还可有助于保护和修复胰岛细胞功能。缺点：低血糖风险相对较高，可致体重增加，个别患者注射部位出现皮肤过敏或脂肪萎缩，注射给药给患者带来不便，胰岛素类似物的价格较高。10、降糖中成药的优缺点优点：降糖作用虽弱，但无低血糖风险，而且不会增加体重；可通过“滋阴、活血、补肾”来改善症状、辅助调脂降压、防治慢性并发症；可与各类口服降糖药或胰岛素联合应用。缺点：降糖效果欠佳，只能作为辅助治疗，服用不太方便。11、5.餐时血糖调节剂餐时血糖调节剂目前主要有瑞格列奈和那格列奈两种药物。其作用机制和磺脲类一样都是促进胰岛细胞分泌胰岛素，但与磺脲类作用的结合部位不同。这类药物主要用于以餐后高血糖为主
15、的2型糖尿病病友，起效时间不到30分钟，维持4小时，只能控制一顿饭后的血糖，因此称为餐时血糖调节剂。由于作用时间短、排泄快，一般不会出现夜间低血糖。对轻度肾功能不全的患者使用此类药物较安全。而对于中重度肾功能不全者使用瑞格列奈更好，其主要通过胆道排泄。须注意，此类药物不应与磺脲类药物合用。对于1型糖尿病友和病程较长的2型糖尿病友，由于胰岛细胞分泌胰岛素处于绝对不足的状态，选择磺脲类和餐时血糖调节剂是不合适的。应该积极地进行胰岛素的治疗，必要时可以配合口服降糖药。对于老年人选择降糖药物一定要结合患者的肝肾功能情况以及其他合并症的情况选择降糖药物。对于妊娠糖尿病患者，由于没有足够的证据表明哪些口服
16、降糖药物会对胎儿造成不良影响，还是建议首选饮食控制，控制不佳的情况下使用胰岛素治疗。口服药物1. 胰岛素增敏剂双胍类：二甲双胍是唯一一个双胍类药物。它能够减轻肝脏胰岛素抵抗，减少肝脏葡萄糖生成，使糖化血红蛋白（HbA1c）水平降低 1-2%。二甲双胍可使体重轻微降低，改善血脂异常。临床推荐采取逐渐加量的方式给药，以增加胃肠道耐受性和患者依从性。二甲双胍是安全有效的老年糖尿病患者一线治疗药物，不会导致低血糖。乳酸酸中毒是二甲双胍最令人担忧的副反应，但是比较罕见（发生率为9/100000人年）。虽然如此，开始二甲双胍治疗前，需要监测肾功能。在美国，FDA建议当血清肌酸酐114.4mol/l（男性）
17、或106.8 mol/l（女性）时，不能使用二甲双胍。在其它国家，指导原则参考肾小球滤过率而非肌酸酐。欧洲心脏病协会和欧洲糖尿病研究协会不建议3-4期慢性肾疾病患者（根据肾小球滤过率定义60-30ml/min）使用二甲双胍。由于血清肌酸酐不能准确反应老年人肾功能（肌肉质量损失与慢性疾病和功能下降有关），因此推荐实时采集尿液以评估肌酸酐清除率，特别是那些年龄80岁的患者。一些专家认为，尽管估算肾小球滤过率没有实时尿液采集准确，但是它简单易行，患者依从性高。而且专家提出，如果肌酸酐清除率3年可能会促进绝经后2型糖尿病妇女腰椎和髋部骨损失，但是却增加男性骨矿物质密度。近期一项小型随机对照研究对 30
18、mg 吡格列酮与安慰剂的疗效进行了比较，研究共纳入 86 名患者，平均年龄 64 岁，结果发现吡格列酮对 2 型糖尿病或葡萄糖耐量受损患者骨矿物质密度或骨转化的影响与之前不一致。要充分阐明这一风险，需要更多的长期随访前瞻性研究。目前，吡格列酮仍在世界大部分地区使用，而罗格列酮的应用则受到严格限制。2. 胰岛素促分泌剂磺酰脲类：磺酰脲类与细胞 ATP 敏感性钾通道结合，导致细胞内钙聚集和胰岛素释放。无论是作为单一疗法，还是与其它不同作用机制的药物联合使用，磺酰脲类都具有较好的疗效，单独使用时可使 HbA1c 水平降低约 1-2%（11-22mmol/mol）。磺酰脲类被认为是体型偏瘦老年糖尿病患
19、者的一线治疗药物，并且早期的疗效对比和安全性分析表明了磺酰脲类单一疗法具有潜在优势。但是，随着时间推移，大量患者血糖逐渐不能控制。磺酰脲类常见的副反应是体重增加，但是最让人担心的副反应是低血糖。格列本脲显著增加老年人低血糖风险，因此不推荐使用。格列吡嗪、格列齐特和格列美脲等是可用于老年人中的磺酰脲类药物。仍建议谨慎使用该类药物，特别是肾脏和肝功能不全的患者，因为肝脏和肾脏是这些药物的主要代谢和排泄途径。此外，有研究提出磺酰脲类引起的低血糖可能会导致晕倒和骨折，但是正如近期的一项系统性综述所报道的一样，类似的研究数据有限。氯茴苯酸类: 氯茴苯酸类有显著的细胞结合特性，能够刺激细胞胰岛素分泌，作用
20、机制与磺酰脲类相似。这类药物起效快，作用持续时间非常短，从而使得低血糖事件发生率比传统磺酰脲类药物低，这是它们潜在的优势。这类药物可使 HbA1c 水平降低 1-2%（11-22mmol/mol）。在老年人中，那格列奈单用或与二甲双胍联用具有较好的耐受性，能显著改善血糖控制。同样地，将那格列奈加入到基础胰岛素与二甲双胍联合疗法中能够改善餐后高血糖，但是会增加低血糖的发生。有趣的是，那格列奈的降血糖作用比瑞格列奈弱，尽管它们对餐后血糖的作用相似。一项头对头比较这些药物的临床试验发现，瑞格列奈单一疗法可有效降低 HbA1c 和空腹血糖水平，作用比那格列胺强。瑞格列奈和那格列胺主要从肝脏代谢。因此，
21、肝脏功能不全患者使用时应当谨慎。老年患者的特殊考虑：氯茴苯酸类适用于饮食不规律以及经磺酰脲类治疗后低血糖事件频繁发生的患者。然而，应当权衡这些优势的治疗费用和依从性，特别是在记忆受损、过多用药和低血糖风险的患者中。3.- 葡萄糖甘酶抑制剂米格列醇和阿卡波糖能够抑制多糖分解，限制肠道对碳水化合物的吸收，从而减少血糖波动。两药可使 HbA1c 水平中等程度降低，约 0.5-1%（5.5-11mmol/mol）。逐渐增加剂量是减小胃肠道副反应是关键的，因为大约 25% 服用该药患者会因肠道残留的碳水化合物而腹泻。加用- 葡萄糖甘酶抑制剂可进一步改善已服用二甲双胍超重患者的 HbA1c 水平。体重增加
22、程度和低血糖发生率比磺酰脲类低，同时与其它口服药物比较，心血管方面的安全性较好。但是，如果该药与磺酰脲类或胰岛素合用，仍会发生低血糖，而且，在这种情况下，必须立即给予葡萄糖，因为该药会延缓其它碳水化合物的吸收。阿卡波糖全身吸收少，肝脏代谢产物有可能会导致肝脏毒性。阿卡波糖禁用于晚期肝疾病患者。相比之下，米格列醇的吸收差不多为 50-90%，但是不经肝脏代谢。米格列醇通过肾脏排泄，因此不能用于肾衰竭患者。米格列醇在一些国家使用，如美国和加拿大，但是在欧洲和亚洲一些国家并未使用。伏格列波糖是该类药物中的最新药物，主要在日本使用，虽然研究证明了它的有效性，但是仍需要更多的研究。老年患者的特殊考虑：-
23、 葡萄糖甘酶抑制剂对餐后高血糖和空腹中度高血糖老年患者有效，特别是肥胖和能够耐受胃肠道副作用的患者。在安全范围内，阿卡波糖治疗可使 HbA1c 水平轻度降低，作用呈剂量依赖性。一项对年龄 65 岁以上的成年人进行的小型研究报道，低剂量阿卡波糖（每餐前 25mg）即可发挥药效。但是，餐前治疗方案对老年人来说并不理想，而且，这类药物的副作用对活动度偏差的老年人的负面影响更大，可能会出现功能性大便失禁的情况。4. 多巴胺激动剂溴隐亭速释制剂是多巴胺 D2 受体激动剂，起效快，是 2 型糖尿病的辅助治疗药物。由于它不会引起低血糖或体重增加，有助于治疗那些不能耐受其它药物或仅需要轻微降低 HbA1c 0
24、.5% （5.5 mmol/mol） 水平的肥胖患者。溴隐亭速释制剂与磺酰脲类、二甲双胍或噻唑烷二酮类联用的疗效和心血管方面的安全性已有报道，研究并指出其潜在的心脏保护作用。溴隐亭速释制剂应当与进食同时服用，每天一次，以减少胃肠道副作用，但是其潜在的疲乏、眩晕和头痛等副作用仍令人担忧。世界大部分地区没有使用这类药物。老年人中的担忧：这类药物在老年人中的使用经验有限，需要长期研究以更好地确定它在治疗该年龄段的糖尿病人群的作用。对于那些处于过多用药和药药相互作用高危风险的人群，应当小心谨慎。5. 胆汁酸螯合剂考来维仑是一个胆汁酸螯合剂，主要用于治疗血脂异常。当作为饮食和锻炼的辅助疗法或与二甲双胍联
25、合使用时，它也能改善 2 型糖尿病患者血糖控制。然而，应当权衡该药物的代谢益处与治疗费用。与上述描述的药物相似，考来维仑使用在世界大部分地区受限。老年人中的特殊考虑：关于考来维仑在老年人中的降血糖和降脂益处已有一些疗效数据，但是它的心血管发病率和死亡率作用尚未确定。6. 二肽基肽酶 4 抑制剂二肽基肽酶 4（DPP-4）抑制剂作用于降解内源性胰高血糖素样肽 -1（GLP-1）的酶，增加肠促胰岛素水平，从而减少胰高血糖素分泌，增加胰岛素的释放，其作用呈血糖依赖方式。多项研究表明，DPP-4 抑制剂可改善血糖控制，其耐受性好，致低血糖风险低。而且，它们能够中和体重，有助于保护细胞，但是仍需要长期试
26、验来评价这种作用是否能够持续。治疗过程中，需要调整西格列汀、沙格列汀和维格列汀的肾脏剂量，利格列汀则不需要。肝功能不全患者使用利格列汀时也不需要剂量调节。老年人中的特殊考虑：与其它药物比较，以及在不同的老年 2 型糖尿病亚组患者中，仍需要有关 DPP-4 抑制剂长期耐用性、安全性和耐受性方面的数据，临床资料和上市后数据表明，在疗效和安全性方面，其中一个 DPP-4 抑制剂较其它抑制剂没有引人注目的优势。该杂志最近的一篇综述总结了这类药物的潜在优势，提出 DPP-4 抑制剂治疗老年人时能够增加安全性。老年人首选每天一次的治疗方案，有助于增加患者依从性。关于这类药物的费用 - 效益比方面的资料有限
27、。7. 钠 - 葡萄糖共转运体 2 抑制剂钠 - 葡萄糖共转运体 2（SGLT-2）抑制剂减少近端小管葡萄糖吸收，增加尿中葡萄糖排泄，从而减少血浆葡萄糖浓度。这一治疗方法与其它药物的作用相互补充，甚至在难治性糖尿病中也可能有效。临床试验数据支持 SGLT2 抑制剂的总体安全性，但是对它的长期心血管风险和致癌性仍有担忧。一项在已接受二甲双胍治疗 2 型糖尿病患者中进行的临床试验显示，加用格列美脲和坎格列净可进一步降低 HbA1c 水平，并且耐受性良好。坎格列净和达格列净在美国、欧洲和澳大利亚获批。老年人中的特殊考虑：坎格列净改善血糖控制、降低体重和收缩压，在老年 2 型糖尿病患者中耐受性普遍较好
28、。此外，也有坎格列净治疗老年糖尿病和慢性肾疾病患者有效性和安全性方面的数据。由于这些药物具有不同的作用位点，为临床提供了更多的干预治疗的可能性，但是目前它们刚开始用于临床，未来我们将会了解到更多的有关它们在老年人中应用的知识。应当谨慎评价体弱老年人生殖器感染和渗透性副反应事件（多尿和尿频）。注射用药物老年人特殊考虑：鉴于使用注射用药物需要更多的步骤，因此建议在治疗开始前讨论潜在的优势，以及对患者和护理人员的潜在挑战。应当仔细评价机体和认知功能下降，以及视力问题。而且，应当根据患者需求和能力确定安全实用的葡萄糖目标。应当根据获益和潜在的心脏代谢和胃肠道风险，个体化选择性非胰岛素注射药物。1. 胰
29、高血糖素样肽 1 受体激动剂GLP-1 受体激动剂使 HbA1c 轻度降低，主要通过多种作用机制：（1）增强葡萄糖介导的胰岛素分泌；（2）抑制过多的胰高血糖素释放；（3）减慢胃肠排空速率（4）通过作用于下丘脑降低食欲。GLP-1受体激动剂维持老年人增强葡萄糖诱导胰岛素释放的能力，也能够增加胰岛素敏感性和非胰岛素介导的葡萄糖摄取。它们可作为糖尿病治疗的辅助疗法，用于口服糖尿病药物（二甲双胍、磺酰脲类或噻唑烷二酮类）或基础胰岛素治疗，血糖控制欠佳的患者。艾塞那肽：艾塞那肽给药剂量为皮下注射 5-10g，于餐前给药。它的主要副反应包括恶心、呕吐和腹泻。短效制剂已在老年人中进行评价，研究结果显示，与甘
30、精胰岛素比较，艾塞那肽可显著改善 HbA1c、体重和血压。长效制剂（每周 1 次）在依从性和治疗费用方面具有潜在的优势。其它益处包括较低的低血糖发生率、轻微体重减少（2-3kg），但是对长期心血管结局的影响不清楚。利拉鲁肽：利拉鲁肽每天给药 1 次。利拉鲁肽治疗 2 型糖尿病临床试验汇集分析显示，在年龄 65 岁和 65 岁的患者中，利拉鲁肽对血糖控制的影响相似，两组患者耐受性也相同。利司那肽：利司那肽也是每天给药 1 次。利司那肽单一疗法或与二甲双胍联合疗法的安全性和血糖控制有效性的数据已经报道，两种疗法餐后效应显著，耐受性好。老年人中的特殊考虑：过多用药和肥胖是老年糖尿病患者中让人最为担心
31、的问题，长效 GLP-1 受体激动剂临床应用在体重、依从性和治疗费用方面可能有益处。但是，坚持使用长效艾塞那肽是否可为患者带来临床获益仍不清楚，还需要深入研究。长期研究数据将使得我们能够更好地理解这些药物与其它药物区别，在老年糖尿病患者中的治疗益处、安全性和耐受性。如果患者愿意，有能力或支持应用注射药物治疗方案，那么这类药物将更有利于患者体重减少。此外，这类药物的低血糖风险低，但是需要适当监测。2. 胰淀素类似物普兰林肽是合成的人胰淀素（胰腺细胞合成的激素）类似物。正常情况下，在餐后碳水化合物和氨基酸的刺激下，胰淀素与胰岛素共同分泌，发挥如下作用：（1）抑制胰高血糖素分泌；（2）延缓胃排空（3
32、）降低食欲。由于能够增强胰岛素的作用，但会导致严重低血糖的发生，普兰林肽常作为胰岛素的辅助疗法。它可使 HbA1c 水平降低 0.5%-1% （5.5-11mmol/mol），相对于胰岛素，它可导致体重减少。另一方面，普兰林肽每天需要注射 2-3 次，因而需要更频繁的血糖监测，因此在老年人中其依从性可能是一个需要考虑的问题。普兰林肽在美国获批，但是在其它国家并未使用。老年人特殊考虑：考虑到为避免普兰林肽低血糖事件需要增加血糖监测次数，应谨慎使用该药，特别是体弱的老年人。可考虑将普兰林肽用于愿意每天接受高剂量胰岛素多次注射的肥胖老年患者，目的在于降低胰岛素剂量，维持血糖控制和避免体重增加。这些患
33、者应当有良好的糖尿病自我管理和自我效验感。对于认知、视觉或功能障碍以及高危低血糖风险的老年患者来说，普兰林肽不是一个好的治疗选择。3. 胰岛素糖尿病是一个进展性疾病，伴有细胞功能持续受损，当最大剂量的非胰岛素药物不能实现个体化治疗目标时，需要给予胰岛素。老年患者通常被排除在胰岛素临床研究之外。Mannucci 等对仅有的 3 项已发表的对老年患者的研究进行了亚组分析。他们发现，口服药物治疗过程中加入胰岛素对于改善代谢控制通常安全有效，而且低血糖风险低。然而该药不能用于所有患者，仍需要对老年患者做进一步的研究，以更好理解实现血糖目标和使低血糖风险最小化所需的最佳胰岛素治疗方案。睡前开始使用基础胰
34、岛素，然后慢慢增加剂量以达到安全的清晨血糖控制。胰岛素通常与其它非胰岛素药物联用。临床试验结果不支持任何基础胰岛素优于其它类型胰岛素。大部分老年患者使用长效胰岛素类似物是合理的，因为它们有良好的药代动力学和药效学特征，可降低低血糖风险，与胰岛素中性鱼精蛋白锌相比更方便，只要经济上允许使用。德谷胰岛素是一款新型的基础胰岛素，其作用时间更长，可以每隔一日给药一次，适宜于给药次数受限或需要护理人员参与的老年患者。该药给药时间灵活，对一些老年人可能有好处。研究报道，德谷胰岛素夜间低血糖事件发生率低，但是可能会因为不熟悉而出现用药错误。欧洲药品管理局批准了德谷胰岛素，但是美国 FDA 没有批准，要求追加
35、心血管结局数据，因此我们查到目前注册的临床试验正在招募参与者。未来该特殊制剂的使用将有助于改善老年糖尿病患者治疗。胰岛素给药鉴于多个药物潜在的低血糖风险，对个人或护理人员实施个性化教育是关键。实施胰岛素治疗方案有如下几个方面：1. 长效基础胰岛素起始给药剂量为 10U/day，最高达 0.25U/kg 体重，通常在睡前给药，根据空腹血糖逐渐增加剂量，与血糖控制目标一致或高于个体化血糖控制目标。2. 当非胰岛素药物不能实现个体化血糖控制目标时，可于餐前加用短效胰岛素。3. 当采用基础胰岛素治疗方案同时，继续使用特定的口服药物有额外（如二甲双胍，只要肾脏功能允许），但是在大多数情况下，将停用其它非
36、胰岛素药物。4. 应用复杂的多剂量胰岛素方案前必须对患者和护理人员进行教育和监测病情。老年人特殊考虑：对老年人实施胰岛素治疗方案有更多的挑战（如害怕注射、疼痛、治疗方案复杂等）。而且，他们表现有功能性、视觉、认知或心理障碍，这将会限制胰岛素使用的安全性和有效性。研究证据表明，体弱的老年患者较认知和身体功能正常的老年患者有更高的严重低血糖风险。医护人员应努力减少给药错误的可能性。因此，需要投入大量的时间进行教育和临床监督，特别是对那些运动和视觉障碍的患者。应当对胰岛素注射技术进行常规监测，以检查是否需要适应技巧，如辅助照明、增加放大倍数和预混注射器。家庭成员、护理人员和回访护士能够协助这些技术的
37、实施。当糖尿病出现进展时，医护人员需要平衡胰岛素治疗方案的复杂性、个体化血糖控制目标和老年人实际能力或他们的支持系统之间的关系，以执行这种治疗方案。药物经济学考虑随着糖尿病患病率的不断增加，以及世界人口老龄化，预计将有数百万例新增的老年糖尿病患者需要护理，伴随而来的无疑是成本的增加。例如，与 2007 年相比，美国 2012 年糖尿病治疗费用增加 41%，而在加拿大，糖尿病患者年人均健康护理费用是非糖尿病患者的 3-4 倍。引人注意的是，老年糖尿病患者中存在社会经济不平等的现象。在一项应该研究中，贫穷（或收入较低）是糖尿病发生的重要危险因素。社会经济境况对个人血糖目标和治疗药物选择有影响。目前
38、，迫切需要理解和改善老年糖尿病患者的成本 - 效益护理。随着糖尿病进展，老年人需要不止一种药物来控制血糖，新的治疗成本是一个需要重点考虑的稳态。美国最近一项研究报道，约有 1/3 至 1/2 的磺酰脲类、DPP-4 抑制剂、噻唑烷二酮类和 GLP-1 类似物没有与二甲双胍一同使用，尽管治疗指南推荐联合使用。与二甲双胍和磺酰脲类药物比较，新药购置成本高。在这些新药中，DPP-4 抑制剂和 GLP-1 类似物具有某些相似性，虽然大多数的人仍继续在讨论哪个药物更好，但是从临床的观点来看这个问题也许并不重要。一个比较磺酰脲类、DPP-4 抑制剂、GLP-1 类似物和胰岛素添加到二甲双胍治疗方案的成本效
39、益模型发现，寿命与质量校正寿命结局相似，但是含磺酰脲类药物的治疗方案费用明显低很多。从不同的角度来看，新制剂的给药剂量和给药频率导致治疗成本的变化，如 1.2mg 和 1.8mg 利拉糖肽比较，以及每周一次和每天 2 次艾塞那肽比较。对于不能熟练使用注射剂或社会支持系统和家庭供养差，或家庭健康护理受限的老年人来说，每周一次 GLP-1（艾塞那肽）可能符合成本效益的原则。一项英国研究比较了每周一次艾塞那肽和甘精胰岛素的成本，研究发现每周一次艾塞那肽的治疗成本在国家健康与临床研究所考虑的成本 - 效益范围内。美国和巴西也报道了相似的结果。尽管这些研究没有特别关注老年人，我们都支持任何促进给药、顺应性 / 依从性，以及减少第三方治疗成本的成功治疗方案。以下为推荐的老年糖尿病患者药物干预选择过程：1、仔细评估低血糖风险（发生频率、意识和严重程度）。2、平衡治疗成本和复杂性。简化治疗方案，避免药物相互作用。3、让患者参与治疗药物的选择，讨论费用和保险范围。4、“低起点剂量，缓慢加量”是老年病药学的用药原则，也可用于老年糖尿病患者的治疗。5、避免过度用药，积极治疗老年病综合症和非糖尿病相关疾病。6、对参与老年糖尿病患者治疗的护理人员和陪护人员进行教育。