药物代谢动力学笔记.docx

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1、Chapterl 概述Chapter 4 经典房室模型（compartment model）理论一、房室模型及其基本原理（一）概述.|房室模型|：将整个机体视为一个系统，并将该系统按动力学特性划分为假设干个房 室，把机体看成是由假设干个房室组成的一个完整的系统。1 .房室划分主要是依据药物在体内各组织或器官的转运速率而确定的。同一房室中药物在其间的转运速率是相同或相似的，但其各组织 部位的药物浓度并不一定相同。（房室只是数学模型中的一个抽 象概念，并不代表解剖学上的任何组织或器官，但又与体内各组 织器官的某些生理解剖学特性如血流量、膜通透性等影响转运 速率的,有一定联系，其划分往往具有抽象性和

2、主观随意性。）.的动力学特征:把机体表述为由一些房室组成的系统后，假定药物在各房室间的 转运速率及其从各房室消除的速度均符合一级动力学。 dx/d匚-kx（恒比消除），即线性动力学。故房室模型又称线性房室模 型，只适用于描述属于线性动力学特征药物的体内过程。2 .房室模型的缺乏：经典的依据药物在其中的转运速度差异而划分，所谓的房室并 不代表解剖学上的任何组织或器官，因此房室模型具有相对性、 抽象性、主观随意性，只适用于描述在体内属于线性的动力学特 征的药物。因此在使用时应注意其前提假设。一房室模型二房室模型定义药物在体内速达动态平衡 在全身各组织部位的 转运速率是相同或相似 的。整个机体被视为

3、一个 房室。将机体分为中央室（central compartment）和 夕卜周室（peripheral compartment）中央室的组织（一般包括：心、肝、肾、肺）： 血流丰富、膜通透性好、易灌注，药物往往 首先进入，血液中的药可迅速与这些组织中 的药达动态平衡。外周室（如脂肪、静止状态的肌肉）：血流 不太丰富、药物转运速度较慢、难于灌注， 与血液中的药物须经一段时间方能到达动 态平衡。动力学 特征（静 注给药）药时曲线一一单指数函数 半对数一一直线药时曲线一一双指数函数半对数一一双指数函数？ ？ ？（二）及其各自动力学特征:批注也1：判别/二房室模型的重要动力学特征（三）、的判别与选择

4、:AIC值P68AIC=NlnRe+P; N实验数据的个数，P=2N所选模型参数的个数Re加权后的残差平方和，= Wi（ciWi=l、1/c、1/c2AIC绝对值越小，该模型拟合得（选得）越好。但用AIC值选模型时应充分考 虑不同的权重系数（Wi）对结果的影响，当高低浓度相差很大时用。为了消除高低 浓度？ ？ ？要加权。（四）药动学参数（共8个）的生理及临床意义：l.Cmax药峰浓度：药物经血管外给药吸收后出现的血药浓度最大值。1）离体脑微血管片的制备2）药物摄取试验（3）原代脑微血管内皮细胞培养技术1）细胞摄取试验2）转运试验4、平衡透析法与超滤法研究药物蛋白结合率的优缺点及考前须知。平衡透

5、析法超滤法优 点实验要求较低，简单易行，因此应用最 为广泛。快速，不仅设备简单，而且通常仅需离心十 儿分钟至数十分钟，即可收集到足够供测定 的血浆超滤液，因此可用于不稳定的药物的 蛋白结合率的测定。如果用微量超过滤装 置，蛋白用量可少，故可用于在体的血浆蛋 白结合率测定，但用量少的情况下，要特别 注意与膜结合的问题。缺占J、比拟费时，通常需要48小时左右才能达 到平衡，故最好是在低温环境下进行（以 防蛋白质可能被破坏）。注忌 事 项（1）道南（Dorman）效应：由于蛋白质 和药物均带电荷，这样膜两侧药物浓度 即使在透析到达平衡后也不会相等，这 种现象就称之为道南（Donnan）效应。 处理方

6、法是采用高浓度的缓冲液或加中 性盐溶液，可以最大限度地降低这种效 应。（2）药物在半透膜上有无保存：药物与 膜的吸附影响因素较多，结合程度取决 于药物的特点及膜的化学特性，当结合 程度很高时，就会对结果影响较大，所 以必须重视。解决方法是设立一个对照 组，考察药物与半透膜的吸附程度，如 果吸附严重，就应该考虑换膜或者采用 其他研究方法。（3）空白干扰：有时从透析膜上溶解下 来的一些成分会影响药物的测定，如用 紫外或荧光法，因此在实验之前应该对 膜进行预处理，尽可能去除空白干扰。（4）膜完整性检验：透析结束后，要检 查透析外液中是否有蛋白溢出，即检查 半透膜的稳定性，如有蛋白溢出，需换 膜重复实

7、验。（1）不同型号的滤过膜对结合率测定结果 的影响。随着超滤膜截留蛋白分子量的增大 而结合率降低，可能是此类膜在同条件下超 滤时，有局部小分子量蛋白及其结合的药物 渗漏过膜，使滤过液中的表观游离药物浓度 增大，即测得的游离药物浓度增高，因此蛋 白结合率会比真实值偏低。（2）不同的超滤时间对结合率的影响。有 实验结果说明，随着超滤时间的延长，结合 率也有所增加，原因可能是随超滤时间增 长，滤过液容量增多，当小分子溶剂留出量 增加时，超滤液中的游离药物浓度因稀释而 降低，因此测得的蛋白结合率会比真实值偏 高。（3）不同压力下超滤对结合率的影响。压 力对结合率的影响是双向的。随着超滤时所 受压力增大

8、，即离心转速增加时，蛋白结合 率会增大，因为压力大而使更多的溶剂分子 透过滤膜。随着超滤压力的增加，虽然溶剂 滤出量有所增加，但当滤过压力超过一定程 度时会使局部药物蛋白结合物也渗漏过膜， 这时滤出液中药物相对浓度会增高，使药物 蛋白结合率降低。因此，超滤时，应根据样品性质和需要收集 的超滤液体积，确定超滤速度和时间，一般超滤速度为3 00010 OOOrpm,超滤时间 为1025min。超滤液与超滤前蛋白质溶液 体积之比不应太大(一般比值为0. 30. 6)否 那么，蛋白质溶液因超滤而过分浓缩，引起药 物与蛋白结合常数变化。 5、常见的药物外排转运体有哪些？试述转运体与多药耐药的关系。(1)

9、常见的药物外排转运体有：P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-GP)5 种多药耐药相关蛋白家族(multidrug resistance-associated protein, MRP 1-5) 乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein, BCRP)(2)转运体与多药耐药的关系细胞与药物接触后，由于高度表达一类糖蛋白，即外排转运载体，促进药物外排, 降低细胞内药物的蓄积，通过降低摄取、增加去毒功能、改变靶蛋白、增加外排等方式 产生使细胞耐药性Chapter 3非线性药物代谢动力学1 .什么是非线性药物动力学？药物在体内的转运和消除速率常数呈现为

10、剂量或浓度依赖性(dose dependent),此 时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数如药物半衰期、清除率等不再为常数， AUC、Cmax等也不再与剂量成正比变化。上述这些情况在药动学上被称之为非线性动 力学(nonlinear pharmacokinetics)这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有可饱和性，其次肾小管主动转运时所需的 载体也具有可饱和性2 .假设某药物存在非线性消除现象，如何设计一个试验予以证实？(l)LogCt图形观察法药物静注后，作logC-t图:假设呈明显的上凸曲线一一可考虑为非线性动力学 假设为直线或下凹曲线一一可初步判断为线性动力学，见 ppt P7图7-

11、2所示。(2)面积法对同一受试者给予不同的剂量，分别计算AUC值：假设AUC与X0呈比例一一线性否那么一一非线性：假设AUC随剂量增加较快一一可考虑为非线性消除；假设AUC随剂量增加较慢，血管外给药的情况下一一可考虑为 吸收出现 饱和，即 非线性吸 收。如图 7-3所示。ppt P8.对于非线性消除的药物，试分别列出口服、静注和静滴给药后血药浓度变化的速度方 程(1)静注：dC/dt = -Vm*C/(Km+C)经不定积分，推出tl/2=(C0+l.4Km)/2Vm(pptP9),表现为浓度CO依赖性经定积分，推出AUC=(C0/Vm)*(Km+C0浓度很低时(KmC0/2)AUC=(CO/V

12、m)*Km, AUC与初 浓度或剂量成正比浓度很高时(KmC0/2) AUC=C(T2/2Vm,AUC与初浓度 或剂量的平方成正比，其关系为 抛物线形式methodyXslope截距双倒数1/dC/dt1/C-Km/Vm-1/Vm方程两端取倒数后xcC/dC/dtC1/Vm-Km/Vm米氏方程的等价形式dC/dtdC/dt/CKm-Vm生物半衰期法tl/2COl/(2Vm)0.693Km/Vm计算机拟合法以非线性最小二乘法对试验数据进行拟合求出methodyXslope截距双倒数1/dC/dt1/C-Km/Vm-1/Vm方程两端取倒数后xcC/dC/dtC1/Vm-Km/Vm米氏方程的等价形式

13、dC/dtdC/dt/CKm-Vm生物半衰期法tl/2COl/(2Vm)0.693Km/Vm计算机拟合法以非线性最小二乘法对试验数据进行拟合求出参数Km、Vm的估算4.非线性PK与个体化给药ppt P2026批注国15:由半衰期公式：tl/2=l/(2Vm)*C0+0.693Km/Vm由公式 R=Rmax*Css/(Km+Css)R、Css的数据，求出Rmax、Km(公式or列线图参数)进而求出上述公式or列线图，再 将期望Css代入公式和列线图求R5.非线性药物吸收：吸收过程至少有两三种机制参与：被动扩散一大多数药物 在小肠粘膜主动转运(主动吸收、主动外排)无论哪种机制均可产生饱和、吸收的非

14、线性：主、被动吸收的饱和剂量增加时Cmax或AUC不 按比例增加分泌饱和一一外排的药物比例减少，AUC/Dose那么会随 剂量的增加而增大,从而使药物的生物利 用度有所提高。Chapter 6非房室模型的统计矩方法1、什么是药动学数据解析的统计矩方法？与房室模型法相比有何有缺点？以概率论和数理统计学中的统计矩(Statistical Moment)方法为理论基础，对数据进行 解析，包括零阶矩、一阶矩和二阶矩，表达平均值、标准差等概念，反映了随机变量的数字 特征。在药动学中，零阶矩为AUC,和给药剂量成正比，是一个反映量的函数；一阶矩为 MRT,反映药物分子在体内的平均停留时间，是一反映速度的函

15、数；二阶矩为VRT,反映 药物分子在体内的平均停留时间的差异大小。优点1.限制性假设较少,只要求药时曲线的尾端符合指数消除，而这一点容易被实验所 证实。2.解决了不能用相同房室模型拟合全部实验数据的问题。(例如，有的实验对象其 数据符合一房室模型，另有局部对象数据符合二房室模型，很难比拟各参数。) 用非房室模型分析，不管指数项有多少，都可以比拟各组参数，如AUC、MRT、 C1等。缺点J.不能提供药时曲线的细节，只能提供总体参数。(由于房室模型长期作为标准方 法，集中惯例和教条，忽视了方法的假设和限制，目前存在不少滥用和错误，忽 视了模型的前提和假设。例如，对于缓控释制剂，或者吸收不规那么的制

16、剂，药物 的吸收很难采用指数形式进行描述，但是目前还是有不少文献进行Ka的拟合。 这种情况下房室模型拟合出来的理论参数往往和实际相差很大。)统计矩方法如 果拟合理想，可选择拟合值进行计算，如果拟合不理想，也可采用实测值计算, 比拟灵活。2、ACU,AUMC,MRT,VRT 的意义是什么？(1) .AUC曲线下面积：给药后，血药浓度经时曲线可看成是随机分布，不管何种给药途径、 何种房室模型，其零阶矩AUC=/Of 8c出，和给药剂量成正比，是一个反映量的 函数MRT代表药物分子在体内的平均驻留时间(对于静注，MRT为血药浓度消除63.2%所 需的时间)，VRT为其方差。零阶矩与一阶矩可以用于药物

17、动力学分析，VRT为较高 阶的矩，由于误差较大，结果难以肯定，应用价值很小CCMRT = j/ AUC = A UMC/A UC0A UMC J+ J tc(r)dr = J rc(t)dt h -90VRT = j(/- MRT)2c(t)dt/ A UC0x=J t-cdt/AUC-MRT203、统计矩法可解决哪些药动学问题？优点+各可求的PK参数(FCLVssCLu解决了不能用相同房室模型拟合全部实验数据的问题。例如，有的实验对象其数据符合 一房室模型，另有局部对象数据符合二房室模型，很难比拟各参数。而用非房室模型分析, 不管指数项有多少，都可以比拟各组参数，如AUC、MRT、。等生物利

18、用度清除率：F*D/AUC半衰期：对于静注，tl/2=0.693*MRT估算口服或肌注给药后的吸收速度平均时间MAT： MAT oral=MRT oral-MRT iv=MRT oral-l/k(一房室模型) 稳态表观分布容积：代谢分数、稳态浓度、预估达稳时间Chapter 7药物制剂生物利用度及生物等效性研究1 .生物利用度的定义：药物的活性成分从制剂中释放吸收进入体循环的相对速度和程度(以 AUC表示)。以静脉给药为标准：绝对生物利用度，以其他给药途径 为标准：相对.生物等效性的定义：指药学等效制剂或可替换药物在相同实验条件下，服用相同剂量，其 活性成分吸收程度和速度的差异，无统计学意义2

19、 .why用cmax、tmax代表吸收速度而不是ka?3 .BA、BE在药物研发中的作用：新药研究阶段：1.比拟改变新药处方、工艺后制剂是否能到达预期的生物利用度，确定处 方和工艺合理性。2.改变剂型，与原剂型比拟来确定新剂型的给药剂量，通过BE研究来证实 新剂型与原剂型是否等效临床试验阶段:寻找药物无效或者中毒的原因。例如验证同一药物的不同时期产品的一致性, 包括早期和晚期的临床试验用药品，临床试验用的药品(尤其是用于确定剂 量的试验药)和拟上市药品。仿制药品：可通过BE研究来证明仿制产品与原创药是否生物等效，是否可与原创药替换使 用。上市后阶段：处方、工艺的评价和生产控制：处方组成成分、比

20、例以及工艺等出现一定程度 的变更时，进行BE研究，以考察是否生物等效。以提高生物利用度为目的的 研发的新制剂，需要进行BA研究，了解变更前后生物利用度的变化。5.BE试验中仿制药的BA提高是否可行，why?6.BE与药学等效的关系：药学等效*BE? ? ?7.BE与临床非劣效应的关系：药学等效&BE临床非劣效应的关系.举例说明何种情况下BE和临床等效不相关例如氢氧化铝片，在胃肠道直接发挥作用等某些局部用药只在局部发挥作用而不经过 血液循环时，BE与临床等效不相关。乂如盐酸小集碱口服后其抑制肠道菌群的将二糖转 化成单糖的功能，导致出现血糖降低的不良反响。胃肠道黏膜保护剂：枸椽酸铀钾，使药 物BA

21、降低，但此时生物利用度不是为了疗效，而是为了控制钿吸收后的不良反响。8 .BE试验中如何选择参比制剂、受试制剂进行试验设计（*） ?受试样品要满足：（1）体外释放度，稳定性和含量合格（2）平安性符合要求（3）必须有主管部门的批文（4）受试制剂应为中试放大产品，经稳定性检查合格，报送生产 的同批制剂参比制剂：（1）进行绝对BA研究时选用静脉注射剂为标准参比制剂（2）进行相对生物利用度研究时，应考虑选择国内己上市的相同剂型的 市场主导制剂或被仿制的制剂作为参比制剂。只有在国内外没有相 应制剂时，才考虑选用其他类型的但有好的处方特征的制剂为参比 制剂10 .当伦理要求与科研要求发生冲突时如何处理？举

22、例说明对涉及人体的试验，学术上的或社会的利益绝不应该优先于受试者的健康。正如赫 尔辛基宣言中规定：每一项涉及人体的生物医学研究，必须仔细评估对受试者的能预见到 的危险性，并与可能预见的受试者和其他人的受益比拟后方可进行。关注受试者的利益，必 须总是超过科学与社会的利益。如：基于伦理考虑，雌激素类的药物应选择健康女性受试者。假设待测药物存在己知的 不良反响，例如抗肿瘤药物中的烷化剂，可能带来平安性担忧，也可考虑选择患者作为受试 者。有强烈的首剂效应的药物也应选择病人。11 .服药方式：受试者禁食过夜（10小时以上），于次日早晨空腹服用受试制剂或参比制剂， 药物用途200300ml温开水送服。服药

23、后12小时以后方能饮水，4小时以后 允许进统一饮食；受试者服药后防止剧烈活动，但不得卧位（特殊情况例外, 如眩晕等）；取血应在临床监护室进行。12 .试验设计方法：平行、序贯交叉的比拟平行设计：可以提高受试者的顺应性，缩短试验周期，对于数据缺失处 理也很方便。序贯交叉设计：可以将制剂因素对药物吸收的影响与其他因素区分开， 减少了不同试验周期和个体间差异对实验结果的影响。 但试验周期较长，数据一旦丧失会为整个研究带来较大 麻烦，受试者的顺应性低，会出现后遗效应。13 .清洗期和后遗效应清洗期：为了消除两制剂的互相干扰而引起的后遗效应在平行试验设计中的两个周期至 少要间隔药物710个半衰期，通常间

24、隔12周洗脱期。后遗效应：由于清洗期不够长，第一轮服药在血液中的残留对第二轮产生干扰.交叉设计前提：受试者的血药浓度存在较大的个体差异，半衰期较短14 .伦理要求、赫尔辛基宣言见10.AUC、cmax等效标准要求？ ？ ？书P112Chapters临床药物动力学.爬坡实验：？ ？ ？1 .费氏剂量递增方案：前4组每一剂量组相当于前一剂量递增的增加率逐渐降低，最后3组 的增加率保持在30%35% ppt P38.DLT、MTDDLT（Dose limiting loxicily）:剂量限制性毒性，受试者接受治疗后出现的与药物有关的一下 分度的毒性反响：n。肝功损、n。肾功损、m。其他非血液 毒性

25、、IV。血液毒性MTD（Maximal tolerance dose）:6名患者中至少两名以上出现DLT的前一个剂量水平。（需 注意，在临床前研究中，MTD是指不引起受试动物死亡的最 大剂量2 .一个创新药临床药代研究包括？（1）健康志愿者药代动力学研究：I期临床耐受性试验的药代动力学研究单次给药的屡次给药的进食对口服药物影响的药物代谢产物的DDI （药物-药物相互作用）的绝对BA的研究（2）目标适应症患者（II in期）（3）特殊人群（inn期）. TDM： Therapeutic Drug Monitor,血药浓度监测，给予同一给药剂量，病人的血药浓度不 会完全一致。通过对治疗药物浓度进行

26、检测，反响调节病人的给药方案和剂量，使得采用不 同给药方案到达相近的血药浓度，从而减少临床病人间的药效变异。*需要TDM的药物：治疗指数低的、治疗浓度范围内存在非线性药动学的特征、血药浓度 个体差异大的、病人有某种病理状况导致体内过程发生显著改变的、需 要长期使用的、合并用药产生DDI导致药物特征改变的、怀疑药物中 毒的治疗窗：权衡疗效和不良反响后获取的血药浓度的统计学范围。群体药动学：将经典药动学理论与统计模型结合起来而提出的一种药动学理论，它可以将 病人的个体特征与药物动力学参数联系起来，并作为病人临床个体化给药的 依据。*参数估算方法：NPD, naive pooled data met

27、hod 单纯聚集法、TS, two-stage method 两步法、NONMEM, nonlinear mixed effect model method 非线性混合 效应模型法、NPEM, nonparametric expectation maximization algorithm 非参 数期望极大值法NONME概念、优点Nonlinear mixed effect model method,非线性混合效应模型法,将传统的药动学模型和 群体模型结合起来，并将受试者的药时数据和生理、病理因素(如性别、年龄、身高、 体重、肝肾功能等)作为病人药动学参数变异的来源。优点：1.只需对病人采集2

28、3次血样，可以分析稀疏数据，与NPD法和TS法相比 操作比拟简单并且易为病人接受，在大规模HI期临床试验阶段，不可能得 到每例患者的血药浓度曲线，往往只能从每例患者中取一到两次血样。2 .可以对不同试验得到的数据结合起来进行分析，并能区分各个试验之间的 差异.和Bayesian法相结合，采用病人的12个血药浓度作为反响得到较理想的 个体药动学参数，可以设计出优化的给药方案。3 .所得参数误差小于上述另两种方法。6.健康志愿者单次给药的临床药代研究和生物等效性研究的区别*7影响受试者平安的因素：剂量、给药周期、入选人群、监测及急救手段Clinic PKBE目的获取药代动力学信息，如是否线性、是否

29、蓄积为n期临床制 定方案提供参考1 .寻找药物无效或 中毒的原因。2 .证明仿制药与原 创药是否等效，是否 可与原创药替代使 用。3 .处方、工艺的评价 和生产控制。受试者男女各半一般为健康男性参比制 剂无有剂量分为高、中、低；单剂量、多剂量按说明书用法用量； 单剂量Chapter 9 PK-PD 结合模型一、概述PK(Pharmacokinetics)药代动力学：着重说明机体f药物的处置，即ADMEPD（Pharmacodynamics）药效动力学： 药物f机体的作用，即效应随时间、浓度变化的过程相对于PK研究很少，很难找到药效指标可以用 来定量研究，而随着分子生物学的开展，biomarke

30、r（生 物标志物）成为定量研究的替代指标，而新的marker 往往就是潜在的作用靶点。二、药效学模型（主要是经典的，局限性很大）（一）、药效指标的选择：本类模型适于在体内所产生的作用直接、可逆的药物。效应指标应满足以下条件：药物到达作用部位即可产生药理效应药物一旦从作用部位消除，药理效应随之消失作用强度与作用部位的药量存在一定关系可连续定量测定其变化对浓度相对敏感、可重复（二）、药浓.效应曲线类型（3种）1.S形曲线P142其20%80%Emax处的曲线是我们所希望看到的，可以通过监测 血浓到达监测药效的目的，说明血液系统即为作用部位，特点：浓度-效应一一对应效应对浓度变化敏感2 .count

31、erclockwisehysteresis逆时针滞后曲线:箭头表示时间走向，浓度-效应不是对应的，效应明显滞后于药浓一一效应室不 在血液室。3 .clockwisehysterisis顺时针曲线：药浓效应不是严格一一对应，与药浓上升期相比， 下降期内同样的药浓所对应的效应明显减 弱，说明该药有快速耐受（成瘾），即要达 同等强度，t较大时所需药量明显t O三、PK-PD结合模型1 .新概念effect compartment效应室 的由来与理论依据很多时候，效应的变化滞后于血药浓变化，即血药浓已经很低，但药效可持续较长time。 其原因之一:血药浓与作用部位的药物浓度之间存在一个平衡过程,药物从

32、效应室消除的慢, 血中虽已很少，但作用部位还有。因此Sheiner在传统的房室模型中引入一个效应室，建立了 PK-PD结合模型一一药物按 一级过程由中央室向效应室转运后产生效应，此过程转运速率常数kle, XI、Xe分别为中 央室、外周室的药量，keO为药物从效应室消除的一级速率常数，VI、Ve分别为中央室、 效应室的分布容积。二、效应室的归属NameTheoretical basemethodWagner效应变化与作用部位药量变化是平行的分别将各室内药量与效应的经时变 化规律进行比拟。Gibaldi效应与作用部位药量一一对应观察多剂量给药后各室中产生同一 强度的效应所需的药量是否相同。Paa

33、lzow作图法Sheiner效应室是独立的房室，而不是归属在哪个房室中，与中央室按一级过程相连(三)、一房室PK-PD模型微分方程 dXe/dt二kle*X-keO*XedX/dt=-kX经拉氏变换，效应室中药浓变化的函数表达式Ce=(kle*XO)/Ve*e， (-k*t)/(keO-k)+eA (-keO*t)/(k-keO)当体内药物达动态平衡后由kleWl=keO*VeCe=(keO*XO)/V* e (-k*t)/(keo-k)+e/ (-keO*t)/(k-keO)(四)PK、PD参数估算方法及其意义2 . PD参数的意义：(DEmax最大效应，反响药物内在活性EC50产生50%E

34、niax时所需浓度，单位为浓度单位。反映drug与作用部位的亲和力 (3)s陡度参数，决定效应曲线的斜率，无单位。sl,曲线较平坦；sl,曲线较陡，更 趋向S形,Emax同时增大(4)keOdrug从效应室中的消除速率常数，单位为时间的倒数。反映drug从效应室中 消除的速率。koOQ,无明显滞后；药物从效应室中消除与其在血 浆中的消除相平行；keO tmax;程度AUC、F绝对(2)组织分布特性、血浆蛋白结合率(3)代谢特性一一代谢物的结构、转化途径、动力学(4)排泄特性一一途径、速率、量2 .意义：(1)为设计和优化临床研究给药方案提供理论依据，确保临床用药平安合理。(2)有助于了解药效、

35、毒性的靶器官，说明药效、毒性的物质基础(3)为药效学、毒理学评价提供线索，对开展更为平安有效的新药及拟定解毒措施有 重要指导意义。3 .药物活性低的的原因：(1)首过消除强or代谢太快，tl/2太短(2)不易通过肠粘膜被吸收，导致生物利用度太低(3)不易通过生物膜而进入靶器官发挥疗效(4)药物载体内形成毒性代谢物二、内容和方法1 .临床前药代一一动物实验，实验设计的基本原那么：(1)药品一一应与药效学、毒理学研究使用的一致(2)动物一一健康成年首选应尽可能与药效学、毒理学所用的一致尽量在清醒状态下实验，从同一动物屡次采样。选用2两种的动物，一种啮齿、一种非啮齿，目的是了解药物体内过程是否存在

36、种属差异雌雄兼用，了解体内过程是否存在明显的性别差异口服药物不宜选用兔等食草动物(3)剂量：设置至少3个剂量组：高剂量最好接近最小中毒剂量 中剂量相当于有效剂量(4)给药方式和途径一一尽量与临床用药一致，大动物应用与临床一致的剂型(5)生物样品药物分析方法的选择常用方法：色谱法：HPLC、LC-MS、LC-MS/MS免疫法(用试剂盒、本钱高、临床多用)：放射、酶、荧光 放射性核素标记法微生物学法：用于抗生素、量抑菌圈，专属性差、误差大、少用生物样品的特点：取样量少、药物浓度低、干扰大、个体差异大对建立方法的要求：灵敏专一准确、重现.研究方法(1)药时曲线动物数：每个时间点25个动物。最好从同一

37、动物屡次取样，防止用多只动物合并样 本。动物雌雄各半，假设发现存在明显性别差异，应增加动物数考察雌雄动物 体内的药动学差异。采样点：完整的药时曲线应包含：吸收分布项、平衡项、消除项，采样点的设计应兼 顾到这三个时相采样时间：首选3、5个tl/2,每个时相34个点低浓度时，即到35个tl/2时浓度过低检测不出来时，可持续 到 cmax 的 1/10、1/20剂量和途径：口服给应在给药前禁食212h。i. 一般情况仅需进行单剂量给的药代研究ii. tl/2长的、有明显蓄积倾向的、需长期给药的，应进行屡次给研究 参数估算(采用非房室模型估算)：tl/2、Vd、AUC、CL、i 中的+cmax、tma

38、x F 绝对吸收：吸收速度：cmax、tmax反映，吸收速度f tmax I cmax t ,要保证cmax在治疗窗内吸收程度：AUC反映，血管外给的由F绝对反映(但也是通过AUC)(3)分布一一色谱or同位素放标组织分布实验主要是了解药物在全身各组织的分布情况。用大鼠/小鼠以有效剂量 给药，参考药时曲线，分别在三个时相各选1个时间点取样，每个时间点至少5 个动物数据，测定药物在13各组织的浓度，特别关注在靶器官的分布。假设某组织2 .tmax药峰时间：血药浓度达Cmax所需的时间。上述二参数均为反映药物在体内吸收速率的两个重要指标，常被用于制剂吸收速 率的质量评价。比吸收速率常数ka更直观、

39、准确地反映drug的吸收速率。Drug的 吸收越快，Cmax t tmax I ,吸收程度(AUC)同，吸收速度不同，其疗效、毒性很 有可能相差很大。P69的图。3 .Vd表观分布容积(叩parent volume of distribution)：药物在体内达动态平衡时，药量与血药浓度相互关系的一个比例常数，本身不代表(drug在组织中)真实 的容积，无直接生理意义，反映药物在体内分布的广窄，单位：L, L/Kg对于单室模型Vd=x/c分布容积的大小取决于其脂溶性、膜通透性、组织分配系数、血浆蛋白结合体液Cell外液Cell内液总计血浆血管外液容积/L392840占体重的百分比/%41341

40、58率等。血浆蛋白结合率t血药浓度t组织分布I Vdl.k消除速率常数(elimination rate constant)：药物从体内消除的一级速率常数。Vd(l)主要分布在举例35血液并与血浆蛋白大量结 合香豆素、苯妥英钠、保泰松1020血浆和细胞外液(不易 过膜,无法进入细胞内液)漠化物、碘化物40血浆，c内液、c外液，分 布较广安替比林2 100,超过 体液总容积有特异的组织分布硫喷妥钠(高脂溶性，大量分布 与脂肪)、1131大量分布于甲状 腺4 .tl/2半衰期(half life time)：血药浓度下降一半所需的时间。上述二者均为反映drug从体内消除速度的常数，其存在倒数关系，

41、tl/2比k更直 观。按一级消除的drug满足：tl/2=0.693/k.AUC药-时曲线下面积(area under the curve)：评价药物吸收程度的指标。用梯形面积法进行估算，AUC与剂量成 正比是判定药物是否为线性动力 学的标志。5 .F一一生物利用度(bioavailability)： drug经血管外给药后，drug被吸收进入血液循环 的速度和程度的量度，是评价药物吸收程度的指标 绝对：一一用于比拟两种给药途径的吸收差异。(临床前评价)ext血管外给药iv一静注F=(AUCext/Dext)/(AUCiv/Div)* 100% =AUCext/AUCiv*Div/Dext*

42、100% 相对：一一用于比拟两种制剂的吸收差异。(制剂评价) t受试制剂r参比制剂 F=(AUCt/Dt)/(AUCr/Dr)* 100% =AUCt/AUCrDr/Dt* 100%6 .CL一一清除率(clearance)：单位时间内，从体内消除的药物的表观分布容积数，单 药浓较高、持续时间较长，应研究其毒理及体内蓄积情况。血浆蛋白结合试验：结合型药物无法通过生物膜，且暂时失活，但其与血浆蛋白的结 合是疏松可逆的，可看成是药物的一种储存形式。血浆蛋白结合试验方法一一平衡透析法、超过滤法、分配平衡法 (少用)蛋白结合率%= (ct-cf)/ct*l 00%Ct游离型+结合型cf游离型至少进行3

43、个浓度了解(5)生物转化 biotransformation/代谢 metabolism体内研究：用22种以上的动物(啮齿类：大鼠，非1犬)，目的是了解代谢方式、 途径、产物及其代谢是否存在明显的种属差异体外研究(6)对药物代谢酶活性的影响：肝脏是药物的主要代谢器官，它富含I相II相代谢酶，I相代谢酶中最重要的 就是细胞色素P450酶，它具有以下的生物学特性：多功能的酶系：可催化多种反响结构特异性不强：底物广泛，大小分子均可有明显的种属(最明显)、性别(最少)、年龄差异多型性：super family多态性(活性的个体差异)：同一种属的不同个体间某一 P450的活性有很 大差异，可分为EM(R

44、M)和PM (SM)可诱导、可抑制：诱导使药物的代谢加速而使药效减弱甚至失效抑制可使减缓增强甚至产生严重的毒副作用人肝微粒体中P450酶较简单，主要是1A、3A、2D、2C、2E五大类影响药物代谢的因素：i代谢相互作用一一诱导&抑制ii种属差异适年龄性别差异iv遗传变异v病理状态一一肝功能受损(7)排泄：方式一一原药、代谢物主要途径一一尿、胆汁、粪，呼吸道、乳汁、唾液、汗液主要器官一一肾尿、粪排泄P219胆汁排泄三、生物样品分析技术的特点与要求1 .特点：浓度低、干扰多、取样量少、个体差异大2 .基本概念(名解)：P2223 . Method Validation 及其技术要求：(Dspeci

45、ficity特异性：证明所测定药物是原型or活性代谢物，样品中内、外源性 物质不得干扰测定要求：色谱法至少考虑6个不同来源空白生物样品，对于质 谱法，着重考察介质效应(介质的存在使其质谱响应明显增大或减小calibration curve标曲和定量范围：用6个浓度建立，生物介质与待测物一致定量范围要能覆盖全部待测样品浓度,禁止将 定量范围外推求算未知样品浓度precision & accuracy准确度&精密度：3个浓度Q C样品同时进行。低一一L L。Q附近(一般2倍以内) 高一一接近标曲上限中选一个每个浓度每批至少测定5个样品，批间精密度 至少测定3个分析批，R S D 1 5%, L L

46、 0 Q 附近V 2 0 %,回收率8 5115%, LLOQ 附近8 01 2 0 %(4)LLOQ, lower limit of quantitation标曲上除空白外的最低浓度点，至少能满足测定35个t 1 / 2是样品中 的药物浓度，应由至少5个标准样品测试结果证明stability稳定性：考察生物样品在室温、冷冻、冻融条件下不同存放时间的的稳 定性。recovery提取回收率：考察高、中、低3个浓度，应是稳定可重现的quality control, QC方法学质控:对生物样品中药物浓度的测定过程进行质控, 保证方法可靠要求：每个未知样品一般测定一次，必要时可复测每个分析批应建立新标曲，随行高中低三浓度样品 每个浓度