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1、-天然药物化学的研究进展摘要：结合当今世界医药研究的新方向，我们不难看出在今后相当长的时间里，世界医药研究的新方向应该是生物制药。这并不是空穴来风。有专家认为本世纪药物化学的发展趋势为生物化学的发展，是因为：生命科学，如结构生物学、分子生物学、分子遗传学、基因学和生物技术的超速进展，为发现新药提供理论依据和技术支撑。随着科学技术的日益发展，人们对天然药物化学的研究也发生了重大的变化，层分离技术和各种光谱分析法，对天然药物成分复杂，含量少。不容易分离的得到很大的解决。则本文对天然药物化学的研究进展作一综述。关键词：天然药物；研究；方法。The research progress of natur
2、al medicine chemistryAbstract：With the development of science and technology, the study of natural medicinal chemistry has undergone a major change. Layer separation technology and various spectral analysis method, the natural medicine composition is complicated, less content. Not easy to separate g
3、reatly solve. Progress in the study of natural medicinal chemistry, this paper made a review.目 录1.前言.2.天然药物新作用的发现.3.天然药物配合物的物理化学研究.3.1.配合物的热力学研究.3.2.配合物的动力学研究.4.新技术和新方法的发展.5.天然药物中的抗氧化成分的研究.5.1.黄酮类.5.2.苯酚类.5.3.皂苷类.6.天然活性产物构效关系的研究.7.天然药物化学取得的主要成就.8.天然药物化学研究发展的展望.参考文. 1 前 言天然药物化学是运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分
4、的一门学科，主要研究天然药物化学成分(生理活性成分或药效成分)的结构特点、物理化学性质、提取分离方法、结构鉴定手段等方面的问题。此外，还涉及主要类型化合物的生物合成途径和半合成研究等问题。随着现代分析测试方法、药理学、分子生物学的发展，天然药物化学的研究方法和条件日趋进步，研究领域和深度也得到了长足的发展。2 天然药物新作用的发现一些以药用植物中分离出来的已知成分，经动物或临床试用，发现有新的药用价值，例如:鬼臼毒素虽有抗癌作用，但由于其毒性大不能内服而只能制备其衍生物作药用，但近年来发现，高纯度的鬼臼毒素对治疗生殖系统病毒感染的疾病就有很好的疗效。以萝芙木植物中分离出来的生物碱育享宾是早期发
5、现有治疗心绞痛，动脉硬化作用的一种肾上腺素能神经阻断药，由于毒性大，已很少应用。近年来发现，该药有促进男性生殖功能和提神解痉的作用。3天然药物配合物的物理化学研究随着配位化学基础及应用研究深入到分子水平,配位化学工作者已超越了传统的合成新化合物、观察宏观反应和性质、总结经验规律,进而应用物理方法以深入到规律性和微观层次的实质性的研究。3.1 配合物的热力学研究配合物的热力学是配位化学的重要组成部分,研究的内容包括配合物的稳定性以及配位反应的自由能变化G、焓变H和熵变S等。配合物的稳定性由其稳定常数来反映,测定配合物的热力学稳定常数有很多方法,其中较常用的是pH滴定法和分光光度法。南开大学的陈荣
6、梯教授推导出了配合物的稳定性同配体酸碱强度定量关系式,并指出这是配位化学的直线自由能关系。-第 11 页-3.2配合物的动力学研究研究者们对配合反应的动力学也进行了深入的研究,用动力学研究配位反应的机理可归纳为3个步骤:测定反应物或产物浓度随时间的变化以收集所需的实验数据;通过做图或数学分析的方法处理实验数据以确定速率方程;根据速率定律设计反应机理。在配合物的动力学研究过程中,中间体的检测可以通过捕集反应、动力学探针、自由基钟、闪光光解和脉冲幅解来进行。配合物光化学主要研究配合物激发态的物理化学性能、结构、活性及其规律。近年来,随着超分子化学的发展和分子器件概念在科学技术等领域的频繁出现。围绕
7、具有定器件功能的体系、DNA的光选择断裂、光合作用模拟等方面的研究已取得了长足的进展。asillewski4利用醌-卟啉-胡萝卜素三组份作用体系(其中卟啉为敏化剂,醌为是电子受体,胡萝卜素为补充电子的化合物)得到了71%的电荷的分离效率,并在2.5微秒内存贮1.39 ev能量,这一结果可以和光合细菌反应中的效率相比较(效率为100%,0.1微秒内存贮0.6 ev能量)。通过研究配合物的热稳定性,可以得到配合物的热力学和动力学数据。如魏青,等5用改进的Ozawa法、Coats-Redfern法和MacCallum-Tammer法对一些氨基酸锌配合物的热分解动力学参数进行了计算,求得反应级数n、表
8、观分解活化能Ea、频率因子A、活化熵等数据。4 新技术和新方法的发展研究天然产物的近代技术，包括生物学技术和天然有机化学研究技术，色谱技术等已被广泛应用，使得近200年以来各种有机溶剂提取，分离和重结晶，传统的天然产物化学研究技术有一根本性的改变。60年代以来，色谱技术有很大的发展，薄层层析方法的应用，不仅是多了一简便易行、效果良好的分离手段，而且在化合物的纯度检测方面也增加了一种可靠的方法，气相色谱、高效液相色谱、各种强度的加压柱层析分析及多种性能各异的固定相的普遍应用，使过去认为分离难度大的水溶性成分、微量的天然产物及结构相似的异构体或同系物都得到比较满意的分离效果.。80年代以来，核磁共
9、振谱的巨大进展，二维、三维谱的应用，为确定生物活性物质的分子立体结构，提供了强有力的手段。像异核ZDJ一分解谱、同核ZDJ一分解谱以及异核相关ZD一NMR谱、同核相类Z一NMR谱等等.化学成分的提取分离和结构鉴定是确定中药药效作用物质基础的关键，从成分繁杂的植物中分离纯化单一的化合物是一项非常复杂的工程。但由于现代分析、分离技术的不断提高，尤其是近巧年来，许多色谱技术，如DCCC(液滴逆流层析)、RLCC(旋转液滴逆流层析)、.CPC(离心分配层析)、HPLC(高效液相色谱)等的广泛应用，使植物化学成分的研究越来越深入、工作效率越来越高。如初步搞清了人参、西洋参、芍药、连翘、知母、缴草、小柴胡
10、汤、葛根汤等中药及其复方制剂的有效成分。Co2超临界萃取技术也广泛应用于中药生产中，如幽体皂昔元、锯叶棕果实提取物等的制备，大大提高了工作效率和纯度，并避免了样品在生产过程中的分解变化。5 天然药物中的抗氧化成分的研究5.1 黄酮类这是一类广泛存在于绿色植物中的天然产物,黄酮类化合物可作为自由基受体及链终止剂,黄酮类化合物以3-羟基-4-羟基和/或5-羟基-4-羟基来螯合金属离子,紫外光谱研究证明黄酮类化合物与金属离子形成络合物,络合作用的贡献在于阻止了催化自由基反应的金属离子的活性。黄酮类化合物羟基位置以及羟化程度是确定其抗氧化活性的重要因素,B环上具有邻二酚羟基的黄酮抗氧化活性最强,研究还
11、发现一个环上的邻二羟基与另一个环上的对二羟基(如3,5,8,3 ,4 -和3,7,8,2 ,5 -五羟基黄酮)产生很有潜力的抗氧化性,许多黄酮类化合物显示出明显的抗氧化特性,如水飞蓟素、黄芩甙、三羟基查尔酮、银杏黄酮、槲皮素、黄颜木素、杨梅黄酮、鼠李素、桑色素、儿茶素、刺槐素、花旗松素、双氢黄颜木素、柚皮素、橙皮素、芦丁等。马志茹等实验证明了槲皮素、芦丁清除O-2的IC50值分别为17.8mol/L和16.3mol/L;包保全等8对广枣总黄酮(TFFC)抗氧化作用的研究表明其对O-2的IC50为3.76mg/L,SC50为3.60mg/L,对OH的IC50为49.39mg/L,SC50为74.
12、30mg/L;朱少华等发现甘草查尔酮(LC)50200mg/L时,可明显抑制家兔脑组织在温育下引起的丙二醛升高,LC200mg/L对Fenton反应生成的OH清除率达68.3%;黄芪总黄酮(TFA)有良好的清除氧自由基作用7.5.2 苯酚类苯环上的酚羟基是抗氧化活性基团,可消除自由基、抑制氧化反应和自由基反应,以及与生物膜磷脂结合保护膜脂质等多种机理拮抗自由基对组织的损害。五味子素、五味子酚具显著抗氧化活性,强于Vit E。阿魏酸可直接减少H2O2含量,绿原酸能与氧自由基快速反应,对DPPH自由基显示清除活性。魏玉西等从鼠尾藻和海黍子中分离纯化的鼠尾藻高相对分子质量褐藻多酚(STH)和海黍子高
13、相对分子质量褐藻多酚(SKH)对O-2、OH和DPPH均有很高的清除效率,且在极低浓度(30g/ml)下STH和SKH对DPPH的清除率远高于茶多酚和人工合成抗氧化剂BHT、TBHQ;何冰等测定出茶多酚对Fenton反应生成的OH及黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶系统产生的O-2具有较强的清除作用,IC50分别为919.6mg/L和836 mg/L。5.3 皂苷类分为甾体皂苷和三萜皂苷两类,人参、刺五加、升麻、黄芪中含有萜类皂苷,麦冬、洋地黄、党参中含有甾类皂苷,均可抑制自由基的形成,具抗氧化活性的皂苷还有三七总皂苷、西洋参皂苷、绞股蓝皂苷、柴胡皂苷等。翟培良等通过采用焦性没食子酸自氧化法发现绞股蓝总皂苷
14、、-七叶皂苷钠具有抗氧化性,绞股蓝总皂苷对O-2抑制率与溶液浓度成正比;-七叶皂苷钠抗氧化能力与溶液浓度成反比;田京伟等报道白藜芦醇苷体外可清除O-2及OH;黄芪总皂苷(TSA)也有良好的清除氧自由基作用。6 天然活性产物构效关系的研究构效关系研究发现:7一芳香酞胺烷氧基衍生物中酸胺邻位有较大集团，可造成芳核和酞胺键非共平面，有利于与受体结合;4一取代芳香酞胺烷氧基衍生物中引入供电基活性强于吸电基(4一硝基除外);7一脂肪胺烷氧基衍生物中引入碱性强的集团有利于活性增强，直链胺基较环状胺基活性强，环状胺基取代衍生物中碳链增加活性有所增强，直链胺基衍生物则相反;脱氢水飞蓟宾衍生物与其母体飞蓟宾相当
15、。天然活性产物构效关系的研究需要药理学和毒理学的配合,以了解化合物的活性、毒性及作用机制,为活性分子的设计提供依据。分子图形学及各种软件包、图形工作站系统等寻找分子活性部位、优化结构、优势构象、活性强弱不同的化合物间立体结构的同一性与差异及活性结构的拓扑特性、药效基团和活性规律;利用计算机辅助设计高活性分子,研究分子的三维结构和活性的关系,并提出相应的活性分子的结构模型,使得结构改造、化合物的合成更具有方向性。7天然药物化学取得的主要成就1805年21岁的德国药剂师Friedrich Sertrner从罂粟中首次分离出单体化合物吗啡(morphine),开创了从天然产物中寻找活性成分的先河。这
16、一伟大功绩不仅是人类开始利用纯单体化合物作为药物的标志, 也是天然药物化学初级阶段开始形成的标志。紧接着又陆续从植物中分离出吐根碱、马钱子碱、士的宁、金鸡纳碱、奎宁、咖啡因、尼古丁、可待因、阿托品、可卡因和地高辛等具有活性的单体化合物。第二次世界大战期间, 20 世纪伟大成就之一青霉素的偶然发现以及广泛应用不但扩大了天然药物的研究范围,同时也加速了其发展速度。到20世纪90年代,约80%的药物都与天然产物有关。有的直接来源于天然产物,有的通过对天然产物的结构修饰,有的受天然产物结构的启发而设计后人工合成。在中国,尽管中医药理论博大精深、蕴含丰富并且有着悠久的应用历史, 但真正运用现代方法加以研
17、究和开发却是在20世纪20年代由研究麻黄碱开始的, 这比西方要晚100年左右。1929年我国现代药理学的鼻祖陈克恢通过研究阐明了麻黄中有效成分麻黄碱的药理作用和临床药效后,麻黄碱开始在世界范围内广泛用于治疗支气管哮喘。天然药物是人类预防和治疗疾病的重要物质来源,不仅世界各种传统医学中使用的药物均属于天然来源的物质, 即使现代医学应用的化学药物中天然来源的化合物也超过了30% ,还有更多的药物是以天然产物为先导化合物经过结构修饰和改造产生的。目前国外以天然产物作为药物主要有两类: 一类是单体成分,如吗啡、麻黄碱、青霉素、东莨菪碱、利血平、青蒿素、紫杉醇等; 另一类是某一类混合成分,如银杏叶制剂等
18、。1981-2002 年全世界推出的877个药物小分子新化学实体中,约有61%来源于天然产物或受天然产物的启发而合成的衍生物或类似物; 而具体在抗菌药物和抗肿瘤药物方面,天然产物来源的药物更是分别高达78%和74%。我国近50年来自行研究开发成功的新药90%以上与天然产物有关。在生物转化方面，青蒿素是我国首创的用于治疗恶性疟疾的新药，通过Streptomyces griseus ATCC 13273转化后得到酮类化合物artemisitone-9(74)，对恶性疟原虫具有良好的杀灭作用。天然产物本身具有结构多样化的优势以及近年来提取分离和结构鉴定技术的快速发展,大大提高了从天然产物中开发药物的
19、速度和竞争力,全世界的科学家再次把目光投向了天然产物,相信大自然中肯定存在大量意想不到的化学结构新颖、生物活性多样、作用机制独特的物质。8 天然药物化学研究发展的展望天然药物化学研究应以创制新药为目标知识产权的保护和市场竞争的形势迫使我国必须将创新药物研究放在重要位置。新药研究周期长，风险大，投入高，而我国天然药物 资源丰富、经济基础相对比较薄弱，从天然产物中寻找创新药物适合现阶段国情。国内外研究经验表明，来自于天然的先导化合物很有希望成为治疗疑难病症的新药，而且天然产物药理筛选的命中率比合成化合物高。天然先导化合物的发现为新药的目标化合物提供了结构模式，从天然结构活性成分出发，经结构修饰、类
20、似物的合成及系统的活性研究，总结结构与活性（毒性）的相关性，作为设计新药目标化合物的基础，是国际上研究天然活 性成分的主要思路和方法。我国在该领域的研究中，上述第一个方面的研究比较普遍，以发表论文为其主要研究成果；国家自然科学基金以资助创新药物的基础研究为主，以寻找天然先导化合物继而获得专利保护的新药为目的和主要成果。在现阶段，这3个方面的研究还会长期并存，而创新药物的研究，应在得到活性单体的基础上进行深入的构效关系研究。应用多学科的理论和技术，促进天然药物化学研究的深入。新药研究是多学科合作的系统工程。而天然药物化学与药物分析、药物化学、生药学、分子生物学、生物工程、微生物学、药理学、毒理学
21、均有密切的关系，其发展必须充分利用相关学科的理论、方法与技术 进行综合研究。天然活性产物构效关系的研究需要药理学和毒理学的配合，以了解化合物的活性、毒性及作用机制，为活性分子的设计提供依据。在活性分子的设计方面，利用分子图形学及各种软件包、图形工作站系统等寻找分子活性部位、优化结构、优势构象、活性强弱不同的化合物间立体结构的同一性与差异及活性结构的拓扑特性、药效基团和活性规律；利用计算机辅助设计高活性分子，研究分子的三维结构和活性的关系，并提出相应的活性分子的结构模型，使得结构改造、化合物的合成更具有方向性。目前我国天然药物化学研究依其目的不同可分为3个方面:以阐明药用生物有效成分,获得具有新
22、结构的化合物或具有生物活性的单体为目的,进行提取分离条件、结构鉴定、一般活性研究;以解决自然资源有限的活性化合物或其前体的来源为目的,进行半合成及生物转化研究;以获得高效低毒的创新药为目的,以天然活性化合物为先导物,合成一系列结构类似物进行构效关系研究。由此可见,天然药物研究已经从最初对天然来源活性化合物被动全盘地接受到积极主动地改进,研究在不断深入。参考文献：1金利泰.李校堃.华会明等，天然药物提取分离工艺学M 浙江大学出版社2011:204.2王停.荆鲁，中药、天然药物复方优化及拆方方法学研究M 中国中医药出版社2011:125.3Newman D J, Cragg G M. Natural products as sources of new drugs over the last 25 yearsJ. J Nat Prod,2007,70:461-477.4于德泉.天然产物与创新药物研究开发J.中国天然药物,2005,3(6):321.5刘明言,王帮臣.用于中药提取的新技术进展J .中草药,2010, 41(2):169-175.