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1、-化学药物制剂研究基本技术指导原则-第 13 页化学药物制剂研究基本技术指导原则 （第二稿） 二四年三月十八日 目 录 一、概述 二、制剂研究的基本内容 三、剂型的选择 四、处方研究 （一）、原料药 （二）、辅料 （三）、处方设计 （四）、处方筛选和优化 （五）、处方的确定 五、制备工艺研究 （一）、工艺设计 （二）、工艺研究 （三）、工艺放大 六、药品包装材料的选择 七、质量研究和稳定性研究 【附录】 【参考文献】 【起草说明】 【著者】 一、概述 药物必须制成适宜的剂型才能用于临床。制剂研发的目的就是要保证药物的药效，降低毒副作用，提高临床使用的顺应性。如果剂型选择不当，处方、工艺设计不合
2、理，对产品质量会产生一定的影响，甚至影响到产品疗效及安全性。因此，制剂研究在药物研究与开发中占有十分重要的地位。 本指导原则是在参考国内外有关制剂研究的技术指导原则的基础上，根据药品研究开发的自身规律，结合国内药物研发实际状况，并考虑到目前制剂研究中容易被忽视的影响制剂质量、有效性、安全性的重点问题进行制订的。 由于制剂的剂型及生产工艺纷繁复杂，且各种新剂型和新工艺也在不断出现，制剂研究中具体情况差异很大。本指导原则主要阐述制剂研究的基本思路和方法，为制剂研究提供基本的技术指导和帮助。关于各种剂型研究的详细技术要求，不在本指导原则中详述，药物研发者可参照本指导原则阐述的制剂研究的基本思路开展相
3、应的研究工作。 二、制剂研究的基本内容 制剂的剂型种类繁多，生产工艺也有着各自的特点，研究中会面临许多具体情况和特殊问题。但制剂研究的总体目标是一致的，即通过一系列研究工作，保证制剂剂型选择依据充分，处方合理，工艺稳定，生产过程得到有效控制，适合工业化生产。制剂研究的基本内容是相同的，一般包括以下方面： 1、剂型的选择 药物研发者通过对原料药理化性质及生物学性质考察，根据临床治疗和应用的需要，选择适宜的剂型。 2、处方研究 根据药物理化性质、稳定性试验结果和药物吸收情况，选择适宜的辅料，进行处方筛选和优化，初步确定处方。 3、制备工艺研究 根据剂型的特点，结合药物理化性质和稳定性情况，进行工艺
4、研究及优化，初步确定实验室规模样品的生产工艺，并建立相应的过程控制指标。 为实现制剂工业化生产，保证生产中药品质量稳定，需要进行工艺放大研究，必要时需要对处方、生产工艺、生产设备等进行调整。 4、药品包装材料的选择 主要侧重于药品内包装材料的考察。可通过文献调研，或通过制剂与包装材料相容性研究等实验初步选择内包装材料，并通过加速试验和长期留样试验继续进行考察。 5、质量研究和稳定性研究 质量研究和稳定性研究已分别制订相应的指导原则，涉及此部分工作可参照有关指导原则进行。 制剂研究的各项工作既有其侧重点和需要解决的关键问题，彼此之间又有着密切联系。剂型选择是以对药物的理化性质、生物学特性及临床应
5、用需求综合分析为基础的，而这些方面也正是处方及工艺研究中需要关注的内容。而制剂处方及工艺研究关系最为密切的两项研究内容。质量研究和稳定性考察是处方筛选和工艺优化的重要的科学基础，同时，处方及工艺研究中获取的信息为药品质量控制体系（质量标准和中控指标）中项目的设定和建立提供了参考依据。因此，研究中需要注意加强各项工作间的沟通和协调，研究结果需注意全面、综合分析。 制剂研究是一个循序渐进、不断完善的过程。在研发初期，根据药物理化性质、稳定性试验结果和体内药物吸收情况等数据，在实验室生产规模基础上初步确定制剂处方及制备工艺。而随着研究的开展，制剂在完成有关临床研究（如药代动力学试验、生物利用度比较研
6、究）和稳定性试验后，药物研发者可能根据研究结果对处方及工艺进行调整。此外，在后期工艺放大研究中，也可能需要对处方、工艺等进行必要的调整。这些调整可能影响药品的体内外行为，除重新进行有体外研究工作（如溶出度检查）外，必要时还需要进行有关临床研究。制剂研究结果是相关体内外研究的基础，而质量研究、稳定性实验和临床研究等为制剂研究提供了重要的科学依据，也为制剂进一步完善提供了有益的反馈信息。因此，药物研发中需注意制剂研究与相关研究工作的紧密结合。 三、剂型的选择 为保证药物临床应用安全、有效、质量可控、顺应性好，需要制成合理的药物制剂。制剂剂型种类繁多，每种剂型均有各自的特点。剂型选择宜首先对有关剂型
7、的特点和国内外有关的研究、生产状况进行充分的了解，为剂型的选择提供参考。 剂型的选择着重考虑以下三个方面： 1、药物的理化性质和生物学特性。 药物的理化性质和生物学特性可以为剂型的选择提供指导，例如对于在胃液中不稳定的药物，一般不宜开发为胃溶制剂。一些头孢类的抗生素稳定性差，药物宜在固态下贮藏，在溶液状态下快速降解或产生高分子聚合物，临床使用会引发安全性方面的问题，因而不适宜开发注射液、输液等溶液剂型。 2、临床治疗的需要。 对于出血、休克、中毒等急救治疗用药，通常宜选择注射剂型，如心律失常抢救用药要求用药剂量个体化，并在限定时间内静脉注射给药，以保证在安全的前提下尽快达到有效血药浓度，同时密
8、切监测用药过程，抢救时一般采用高浓度的药物静脉推注或微量泵推注给药，一般情况下，不宜开发大容量注射液。 3、临床用药的顺应性。 开发缓释、控释制剂可以减少给药次数，平稳血药浓度，减小毒副作用，提高患者的顺应性。对于老年、儿童及吞咽困难的患者，选择口服溶液、泡腾片、分散片等剂型有一定优点。 剂型选择还要充分考虑制剂工业化生产的可行性及难易性。 另外，一些药物（如抗生素）在剂型选择时应考虑到尽量延长药物临床应用的生命周期。 四、处方研究 处方研究包括对处方组成（原料药、辅料）考察、处方设计、处方筛选和优化等工作。处方研究与制剂质量研究、稳定性实验和临床安全性、有效性评价紧密关联。处方研究过程同时也
9、是对影响制剂质量、有效性的有关理化性质（如原料药粒度、晶型）的研究过程，研究结果为制剂质量标准的设定个评估提供了参考和依据，如标准中是否需要增加这些项目检查及限度的设定。同时，制剂研究也为药品生产过程相关指标波动范围的设定提供了参考。因此，处方研究中需要注意实验数据的积累和分析。 （一）、原料药 原料药理化性质、生物学性质及相容性等研究结果，可以为处方设计提供有益的信息和参考。 1、理化性质 原料药某些理化性质可能对制剂性能及制剂生产造成影响，包括原料药的色泽、嗅味、pH、pKa、粒度、晶型、比旋度、光学异构体、熔点、水分、溶解度、油/水分配系数、溶剂化/或水合状态等，以及原料药在固态和/或溶
10、液状态下在光、热、湿、氧等条件下稳定性情况。因此，建议根据剂型的特点及药品给药途径，对原料药有关关键理化性质进行了解，并通过试验考察其对制剂的影响。譬如，药物的溶解性可能对制剂性能及分析方法产生影响，是进行处方设计时需要考虑的重要理化参数之一。原料药粒度可能影响药物的溶解性能、溶液的混悬性、制剂的含量均匀性，有时还会对生物利用度及临床疗效产生显著影响；如果可能存在上述情况，则需要考察原料药粒度对制剂溶出度的影响。 如果研究结果证明某些参数变异大，而这些参数对保证制剂质量非常重要，这些情况下，需要注意对原料药质控标准进行完善，增加这些参数的检查并规定限度。对于影响制剂生物利用度的关键参数（如粒度
11、、晶型），其限度的制订尚需要依据临床研究结果。 2、生物学性质 原料药生物学性质包括对生物膜的通透性，在生理环境下的稳定性，原料药的吸收、分布、代谢、消除等药代动力学性质，药物的毒副作用及治疗窗等。原料药生物学性质对制剂研究有重要指导作用。如药代动力学研究结果提示药物口服生物利用度极差，开发片剂、胶囊剂等剂型是不适宜的，可考虑选择注射剂型。而缓释、控释制剂对药物的半衰期、治疗指数等均有一定要求，研发中需要特别注意。 3、相容性研究 相容性研究包括药物辅料相容性研究及药物药物相容性研究。前者将在下面辅料部分进行阐述。药物药物相容性研究主要是在复方制剂研究中需要考虑的问题，实验可参照药物稳定性指导
12、原则中影响因素的实验方法进行，分别在强光（4500500Lux）、高温（60）、高湿（相对湿度905%）的条件下放置10天，用HPLC或其他适宜的方法检查含量及有关物质等放置前后有无变化，同时观察外观、色泽等药物性状的变化。必要时，可用原料药分别做平行对照实验。 （二）、辅料1、辅料选择的一般原则 辅料是主药外一切物料的总称，是药物制剂的重要组成部分。辅料选择可根据剂型的特点及药品给药途径的需要进行，所用辅料不应与主药发生不良相互作用，并需要考虑辅料对制剂含量测定及有关物质检查可能产生的影响。生产药品所需的辅料必须符合药用要求。 2、相容性研究 药物与辅料相容性研究为处方中辅料的选择提供了有益
13、的信息和参考。药物研发者可以通过前期调研，了解已经明确存在的辅料与辅料间、辅料与药物间相互作用情况，以避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料。对于缺乏相关研究数据的，可考虑进行相容性研究。对于口服固体制剂，可选若干种辅料，如辅料用量较大的（如填充剂等），可用主药：辅料=1：5的比例混合，若用量较小的（如润滑剂等），则用主药：辅料=20：1的比例混合，取一定量，照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法，分别在强光（4500500Lux）、高温（60）、高湿（相对湿度905%）的条件下放置10天，用HPLC或其他适宜的方法检查含量及有关物质放置前后有无变化，同时观察外观、色泽等药物性状的变化。必
14、要时，可用原料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。 对于已有资料显示药物与辅料间存在物理或化学不相容作用的，而处方中却使用了这些辅料，需要用详实的实验数据证明处方的合理性。例如，如果稳定性实验数据可以证明在相容性研究中发现的物理/化学变化在制剂稳定性研究中并未观察到，且在相容性研究中这种不相容作用形成的杂质在稳定性研究中也并未检出等。 3、辅料的理化性质及合理用量范围 辅料理化性质的变化可能影响制剂的质量，包括分子量及其分布、取代度、粘度、粒度及分布、流动性、水分、pH等。制剂研究中对辅料产生的这种影响往往容易忽视。例如，稀释剂的粒度、密度变化可能对固体制剂的含
15、量均匀性产生影响；而对于缓释、控释制剂中使用的控制药物释放的高分子材料，其分子量、粘度变化可能对药物释放行为有较显著的影响。辅料理化性质的变化可能是辅料生产过程造成的，也可能与辅料供货来源改变有关。因此，需要根据制剂的特点及药品给药途径，分析处方中可能影响制剂质量的辅料的理化性质，如果研究证实这些参数对保证制剂质量非常重要，需要注意制订或完善相应的质控标准，并注意选择适宜的供货来源，保证辅料质量的稳定。 了解辅料在已上市产品中给药途径及在各种给药途径下的合理用量范围是处方前研究工作的一项重要内容，这些信息可以为处方设计提供科学的依据。药物研发者可以通过检索国外（如FDA）相关数据库及国内有关信
16、息资源，了解所考察的辅料在已上市药品中的合理使用情况。对某些不常用的辅料，或辅料用量过大，超出常规用量且无文献支持的，需进行必要的药理毒理试验，以验证这些辅料在所选用量下的安全性。对于改变给药途径的辅料，应充分证明所用途径下的安全性。 （三）、处方设计 处方设计是在前期对药物和辅料有关研究的基础上，根据剂型的特点及临床应用的需要，设计几种基本合理的处方，开展后续的研究工作。除各种剂型的基本处方组成外，有时还需要考虑药物、辅料的性质。如片剂处方组成通常为稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。但对于水难溶性药物而言，可能需要考虑使用助溶剂以改善药物的溶出，提高生物利用度。对于某些稳定性差的药物，处方中
17、可能需要使用抗氧剂、金属络合剂等。 （四）、处方筛选和优化 如在研制剂系国内外已生产并在临床上使用的品种，而采用的处方与已有品种的主药、辅料种类、规格及用量完全一致，则已有品种处方的可靠资料可做为处方参考依据。同样，制备工艺的研究亦可采用此思路。若只有辅料种类相同，而用量、规格、执行标准不同，则需要进行处方筛选和优化。 制剂处方筛选和优化主要包括制剂基本性能评价、稳定性评价及临床研究评价三部分。经制剂基本性能及稳定性评价初步确定的处方，为后续相关体内外研究提供了基础。但是，制剂处方的合理性最终需要根据临床研究（生物等效性研究、药代动力学研究等）结果进行判定。对研究过程中发现的对制剂质量、稳定性
18、、疗效产生影响的重要因素如原料药或辅料的某些指标，要注意进行控制，以保证产品质量和疗效。 1、制剂基本性能评价 宜根据剂型的特点，从附表1中选择影响制剂内在质量和稳定性的关键项目，进行制剂的基本性能考察。可采用经典的比较法，分别研究不同处方对制剂质量的影响。例如，对液体制剂或半固体制剂的PH考察，可以设计不同PH值的系列处方，考察其在灭菌前后制剂质量的变化，以评价PH对处方质量及稳定性的影响，初步确定处方的合理PH范围。同时，也可选用正交设计、均匀设计或其他科学的方法进行处方筛选和优化。上述研究应尽可能揭示对药品处方有显著性影响或无显著性影响的因素，如原料药的粒度、晶型，辅料的流动性、分子量，
19、处方的PH等。 对某些制剂的特殊性尚需要通过详实的研究证明其合理性。以带有刻痕的可分割片剂为例，需要首先了解临床数据是否可以证明分割后剂量临床治疗的合理性，在此基础上，需要对分割后片剂的药物均匀性进行检查，对分割后片剂的药物溶出行为与完整片剂进行比较。 2、稳定性评价 对制剂基本项目考察合格的样品，宜选择两种以上处方样品进行影响因素考察，具体试验方法可参照药物稳定性指导原则进行。根据外观、PH、药物释放行为、有关物质及含量等制剂关键项目考察结果，筛选出相对满意的处方。 上述影响因素实验仅是对制剂处方的一种简单筛选，尚不能全面代表所选处方的稳定性情况。该处方产品需要继续进行加速实验及长期留样稳定
20、性研究，根据最终稳定性实验结果对处方进行评价。 对于制剂给药时拟使用附带专用溶剂的，或使用前需要用其他溶剂稀释、配液的（如静脉注射用粉针和小针）的，还需要考虑对制剂与输液等稀释溶剂的配伍性进行研究，主要考察制剂的物理及化学稳定性（如药物吸附、沉淀、变色、含量下降、杂质增加等），考察项目的设置取决于剂型的特性及临床用药的要求，具体方法可参考稳定性实验有关指导原则进行。上述研究结果为药品的正确使用提供了指导，根据研究结果可在药品说明书中明确哪些稀释液可以与药品配伍，哪些不得与药品配伍。 对于溶液剂而言，处方研究中需要注意的一个问题是比较药物的溶解度及在制剂中的浓度，如果溶液中药物浓度接近饱和，在温
21、度下降等情况下药物可能析出结晶，需要研究在低温或冻融情况下处方的稳定性情况。 3、临床评价 药物研发者最终需要根据临床研究结果，对处方做出最终评价。临床研究也是制剂处方筛选和优化的重要环节。例如，对于水难溶性药物口服固体制剂而言，药物粒度改变对生物利用度可能有较大影响，处方药物粒度范围的最终确定主要是依据有关临床研究的结果。而对于缓释、控释制剂，透皮给药制剂等特殊制剂，临床药代动力学研究结果是处方研究的重要依据。 当然，处方研究中需密切注意临床前（动物试验）信息的采集和分析。在植入剂、透皮贴剂等制剂处方研究工作中，动物试验结果是进行处方筛选和评价的重要指标。 （五）、处方的确定 药物研发者通过
22、处方筛选及工艺研究确定了制剂基本处方，该制剂在完成有关临床研究和主要稳定性试验后，药物研发者可能根据研究结果对制剂处方进行调整，同时对制剂生产工艺也需进行相应的变动。 药物研发者需要详细说明处方调整的情况，并通过详实的研究结果证明这种变化的合理性，其基本研究思路和方法可参考上述处方研究内容进行，如体外比较性研究（如溶出曲线比较）和稳定性考察等，必要时需考虑进行有关临床研究，如生物等效性试验。 五、制备工艺研究 制备工艺研究是制剂研究的一项重要内容，对保证药品质量稳定有重要作用，是药品工业化生产的重要基础。 制备工艺研究包括工艺设计、工艺研究和工艺放大三部分。尽管工艺研究过程不属于GMP的检查范
23、畴，但在过程控制、数据积累等方面建议借鉴GMP的一些基本思想和理念，注意数据的记录和积累，为药品最终工业化生产和有效质控打下坚实的基础。 （一）、工艺设计 可根据剂型的特点，结合已掌握的药物理化性质和生物学性质，设计几种基本合理的制备工艺。如实验或文献资料明确显示药物存在多晶型现象，且晶型对其稳定性和/或生物利用度有较大影响的，需要注意研究制粒、研磨等过程对药物晶型的影响，避免药物晶型在制备工艺过程发生改变。对于原料药遇湿、热不稳定的，在注意对生产环境温度和湿度控制的同时，制备工艺宜尽量避免水分、温度的影响，如采用干法压片工艺。 工艺设计还需充分考虑与工业化生产的可衔接性，主要是制备工艺、操作
24、、生产设备在工业化生产中的可行性，尽量避免制剂研发与生产过程的严重脱节。 （二）、工艺研究 制备工艺对药品的影响最终反映在制剂质量上，工艺研究的目的是保证生产过程中药品质量的稳定，并建立控制生产过程的中控指标和工艺参数。制剂的制备工艺通常由多个生产步骤组成，涉及多种生产设备，均可能对制剂生产造成影响。工艺研究的重点是要确定影响制剂生产的关键环节和因素，并建立相应的过程控制措施。 1、工艺研究和过程控制 建议首先考察工艺各主要环节对产品质量的影响，可根据剂型及药物特点选择有代表性的检查项目，作为考察指标，根据工艺各环节考察指标比较结果分析工艺中的影响制剂质量的关键环节。如对普通片剂而言，混合、干
25、燥、压片过程可能对片剂质量产生较大的影响。对于脂质体等新剂型，由于采用了新的生产工艺和生产技术，对其制备工艺需要进行更详细地的研究。 在初步研究的基础上，可以开始对制备工艺关键环节的研究。可以根据剂型及药物特点选择有代表性的检查项目作为考察指标，研究工艺环节中工艺条件、操作参数、设备型号等改变对制剂质量的影响。根据研究结果，对制备过程中关键环节建立控制指标，这是保证制剂生产和药品质量稳定的重要方法，也是工艺放大及向工业化生产过渡的重要参考。指标的制订宜根据剂型特点及生产工艺进行，如搅拌速度是乳剂制备工艺需要重点控制的项目，而对溶液剂则不是主要考虑内容。指标的波动范围可根据研究结果初步确定，并随
26、着对制备工艺研究的深入和完善不断进行修订，根据工艺放大和工业化生产有关数据最终确定合理的限度。 2、工艺重现性研究 研究的主要目的是考察初步确定的制备工艺的稳定性，保证稳定性实验及临床研究中产品质量的稳定。一般至少需要对连续三批样品的制备过程进行考察，详细记录生产过程，如工艺条件、工艺参数、生产设备型号等。 3、研究数据的汇总和积累 制备工艺研究过程提供了丰富的实验数据和信息。通过对这些数据的判读与分析，对发现制剂生产的关键环节，建立相应的控制指标，保证制剂生产重现性及药品质量的稳定有重要意义。这些数据为制备工艺放大和工业化生产提供了参考与借鉴。 工艺研究数据主要包括以下方面：1）使用的原辅料
27、情况（如供货来源、规格、质量标准等）。2）各生产环节操作步骤及工艺参数。3）重要生产过程的控制指标及范围。4）生产设备的种类和型号。5）生产规模。6）成品检验报告。 （三）、工艺放大 制备工艺放大是工艺研究的重要内容和必要阶段，为实验室研究和工业化生产搭建了桥梁和纽带，是药品工业化生产的重要基础，同时也是制备工艺进一步完善和优化的过程。由于实验室制剂研制设备、操作条件等与工业化生产可能无法一致，实验室建立的制备工艺在工业化生产中常常会遇到问题，这是目前国内制剂研发和生产中经常碰到的问题，其主要原因就是对工艺的放大与中试研究不够。即使对于普通胶囊剂而言，工艺放大时也可能会遇到问题，如工业化生产采
28、用的高速填装设备与实验室设备不一致，实验室确定的处方颗粒的流动性可能不完全适应工业化生产的需要，引起致重量差异变大。对于缓释、控释等新剂型，工艺放大研究就显得更为重要。 研究重点主要有两方面，一是考察生产过程的重点环节，进一步优化工艺条件；二是确定适合工业化生产的设备和生产方法，保证工艺放大后产品质量保持稳定。研究中需要注意对数据的详实记录和积累。这样，可以很容易发现前期研究建立的制剂生产工艺与工业化生产工艺之间的差别，包括生产设备方面（设计原理及操作原理）存在的差别。通过对这些差别进行分析，如可能对制剂性能产生影响，则需要考虑进行进一步研究。 六、包装材料的选择 药品的包装材料、容器是药品的
29、组成部分，分为直接接触药品的包装材料（以下简称内包装）和外包装。内包装不仅是药物的承载体，同时直接影响药品质量的稳定。外包装一般主要起方便运输和物理防护的作用。 包装材料对保证药品质量稳定发挥作用，包装材料的选择注意考虑以下方面：1）包装材料需有助于保证制剂质量在一定时间内保持稳定。对于光照或高湿条件下不稳定的制剂，可以考虑选择避光或防潮性能好的包装材料。2）包装材料需和制剂有良好的相容性，不与制剂发生不良相互作用。液体或半固体制剂可能出现药物吸附于内包装表面，或内包装中某些组分浸出到溶液中等问题，引起制剂含量下降或产生安全性方面的问题，对这些制剂包装材料的选择必要时需进行详细的研究。由于塑料
30、类包装材料生产过程中添加的增塑剂在血浆、乳剂中比在水溶液中更容易浸出，血浆制品、乳剂采用这些包装材料时需要详实的研究资料的支持。3）与制剂生产工艺相适应。例如，静脉注射液等无菌制剂的内包装需满足热压灭菌、射线灭菌等工艺的需要。4）对于包含定量给药装置的内包装，需要保证定量给药的准确性和重现性。 内包装需从已符合国家药用包装材料标准，并获得注册证的材料中选择。在选择内包装时，可以通过对同类药品及其包装材料进行相应的文献调研，为证明包装材料选择的可行性提供依据，并通过加速试验和长期留样试验对药品和内包装相容性进一步进行考察。 在某些特殊情况或文献资料不充分的情况下，需要进行药品与内包装相容性的考察
31、。采用新的包装材料，或特定剂型，在包装材料的选择研究中除进行稳定性实验需要进行项目外，还需根据上述包装材料选择考虑的因素增加特定考察项目。如药品有明显吸湿性的，需要考察选择的包材的抗水分透过能力。对输液及凝胶剂等溶液剂或半固体制剂，需注意考察容器的水蒸汽的透过作用。对含乙醇的液体制剂，需要注意乙醇对包装材料的影响。上述研究结果为制剂包装材料的选择提供了依据，同时也为药品质量标准中是否增加特殊的检查项目提供参考。例如，滴眼液或静脉输液等与包装材料相容性研究结果显示包材中可浸出物含量低于公认的安全范围，且长期稳定性实验结果也证明这些浸出物水平在贮藏过程中基本恒定，没有增加，这种情况下可以不再增加对
32、制剂中可浸出物的检查和控制。 七、质量研究和稳定性研究 制剂研发与质量研究和稳定性研究密切相关。对不同制剂，应根据影响其内在质量的关键因素，进行相应的质量研究和稳定性考察。质量研究和稳定性研究的一般原则见相关的技术指导原则。 19 【附录】 附表1 主要剂型及其基本评价项目 剂型 制剂基本评价项目 片剂 外观、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度或释放度、有关物质、含量、颗粒流动性（休止角）、含量均匀度（小剂量片剂） 胶囊剂 外观、内容物的流动性（休止角）、溶出度或释放度、含量均匀度（小剂量胶囊）、堆密度、有关物质、含量 颗粒剂 性状、粒度、溶出度、有关物质、含量、溶化性、干燥失重 注射剂 外观、色
33、泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒 滴眼剂 溶液型：性状、可见异物、pH、渗透压、含量、有关物质 混悬型：性状、沉降体积比、粒度、渗透压、再分散性（多剂量产品）、pH、有关物质、含量 软膏剂、乳膏剂、糊剂 性状、粒度（混悬型）、粘度、有关物质、含量 口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂 溶液型：性状、色泽、澄清度、pH、有关物质、含量 混悬型：性状、沉降体积比、pH、再分散性（多剂量产品）、干燥失重（干混悬剂） 乳剂型：性状、有关物质、含量、含量均匀度 贴剂 性状、剥脱力、粘附力、透皮速率、释放度、有关物质、含量 凝胶剂 性状、pH、粒度（混悬型）、含量、有关物质、含量
34、 栓剂 外观、融变时限、溶出度或释放度、含量、有关物质 21 【参考文献】 1、Note for Guidance on Development Pharmaceutics. EMEA 1998 2、Development Pharmaceutics and Process Validation. EMEA 3AQ1a, 1998 3、Quality of Drug Products: The Selection and Development of Formulations. The proceedings of 4th ICH. 4、化学药品和治疗用生物制品研究指导原则（试行） 郑筱萸主编
35、2002年5月。 5、中国药典2000年版附录。 6、Guidance for Industry Drug Product. Chemistry,Manufacturing,and Controls Information. FDA January 2003 7、Plastic primary packaging materials. EMEA 3AQ10a,1994 8、直接接触药品包装材料和容器标准汇编 国家药品监督管理局2002年12月 9、药剂学 第四版 毕殿洲主编，人民卫生出版社，2002年 【起草说明】 （一）、背景 制剂研究的目的是保证药物的药效，降低毒副作用，提高临床使用的顺应
36、性，在药物研究与开发中占有十分重要的地位。制剂研究基本技术指导原则的起草和制订对指导剂型的合理选择、处方和工艺的合理设计和确定具有重要意义，也贯彻执行药品注册管理办法的需要。根据药品审评中心颁布的药物研究技术指导原则起草和修订规范（试行）的规定，中心组织有关技术审评人员建立了课题组，负责指导原则的起草，并提交由中心课题组成员、药品审评专家、研制及生产单位、地方药监局及药检部门四方代表构成的指导原则课题研究组进行共同讨论。 （二）、本指导原则内容设置的考虑 制剂的剂型种类繁多，生产工艺也有着各自的特点，制剂研究中会面临许多具体情况和特殊问题。但制剂研究的总体目标是一致的，即通过一系列研究工作，保
37、证制剂剂型选择依据充分，处方合理，工艺稳定，生产过程得到有效控制，适合工业化生产。因此，制剂研究的基本内容是相同的。本指导原则按照制剂研究工作的一般规律，根据制剂研究的基本内容设置，由剂型的选择、处方研究、制备工艺研究、药品包装材料的选择、质量研究和稳定性研究五方面构成。 （三）、需要说明的有关问题 1 关于指导原则修订稿 中心课题组在完成指导原则初稿并经中心审核后，提交由中心课题组成员、药品审评专家、研制及生产单位、地方药监局及药检部门四方代表构成的指导原则课题研究组讨论会审议。我们根据课题研究组意见对初稿进行了修订，形成了指导原则修订稿。 制剂研发的依据在以往指导原则中仅限于说明该剂型的依
38、据，有何优点或特点等。经课题研究组讨论，在本指导原则中明确提出了制剂研发需要考虑的三个因素，即药物的理化性质和生物学特性、临床用药的顺应性和临床治疗的需求。其中，药物的生物学性质是在制剂研发中容易被忽视的方面，但却是制剂研发中需要考虑的重要因素之一。 处方筛选及工艺研究是制剂研发的重要内容，二者关系紧密。但是，处方筛选及工艺研究的侧重点和出发点并不完全一致。我们在本指导原则中分处方的研究和制剂工艺的研究分别进行阐述。 处方的研究在化学药品制剂处方和制备工艺研究指导原则（试行）的基础上进行了补充完善。处方前研究除了解原料药的理化性质外，本指导原则增加了对原料药生物学性质和拟选用辅料的理化特性的明
39、确要求，提出通过文献调研了解辅料之间、辅料与药物的配伍情况，以为处方设计与工艺研究提供科学依据。处方筛选及优化在强调制剂基本性能评价与稳定性评价两部分的基础上，对缓控释制剂、透皮贴剂等特殊制剂，提出了处方优化和选择要结合动物药代实验结果进行的理念。针对某些制剂可能因临床研究结果对处方和工艺作出相应调整的客观存在的注册现象，我们在指导原则中注明“某些情况下，制剂处方尚需根据临床研究结果进行调整”，以说明制剂研发不 仅是简单的体外研究工作，其合理性和可行性宜结合体内试验结果进行。上述观点得到全体课题研究组成员的肯定。 作为本指导原则中的独立章节，课题研究组成员结合国内制剂研发和生产的实际状况，对制
40、剂工艺的设计和研究重点等进行了充分的讨论，认为制剂工艺研究最重要的工作是工艺参数的筛选和确定过程。在本指导原则中，明确要求在申报资料反映完整的制备工艺研究过程，确定影响产品质量的关键工艺环节，制定可行的质控指标和参数。另一方面，根据课题研究组成员意见，并借鉴GMP注重过程控制的指导思想，在指导原则中提出了制剂工艺的设计和选择应充分考虑制剂工艺与生产放大过程的可衔接性的要求，强调在前期工艺设计及研究中就需要考虑生产的可行性问题，以避免研发、生产过程的截然分割。 课题研究组成员讨论后一致认为，药品注册中应加强对制剂包装材料选择的重视，并逐步展开药品包材与制剂适用性研究工作。在本指导原则中，明确提出
41、在某些特殊情况下，采用新的包装材料，或特定剂型，除稳定性实验需要进行的项目外，应增加特殊项目考察以研究包材与制剂的适用性。 质量研究和稳定性研究正同时制订相应的技术指导原则，本指导原则从制剂研发过程的完整性考虑，正文中列入此章节，但不再详加阐述。对于辅料合法来源问题，涉及辅料管理问题，注册司目前正在起草制订有关办法，指导原则中对此问题暂不详细阐明。 2 关于指导原则第二稿本指导原则修订稿主要定位于药品注册，课题组认为本指导原则应注重以指导制剂研究为目的。 故指导原则第二稿的定位调整为“为制剂研究提供基本的技术指导和帮助”。正文中删除了有关药品注册要求的有关内容，主要阐述制剂研究的一般思路和基本
42、研究方法。 第二稿修订过程中加强了整体性的考虑。正文中增加了“制剂研究的基本内容”章节，目的是通过对制剂研究的基本内容和研究思路的阐述，说明两个关键问题：一是制剂研究各环节彼此之间又有着密切联系，研究中需要注意加强各项工作间的沟通和协调，研究结果需注意全面、综合分析。第二，制剂研究与质量研究、稳定性实验和临床研究关系密切，药物研发中需注意制剂研究与相关研究工作的紧密结合。上述问题对制剂研发者整体工作思路是有较大帮助和指导作用的。同时，指导原则第二稿各部分也是围绕这一思想主线展开，使各部分内容得到有机地衔接。 修订过程中对制剂研究各主要内容加强了深度和广度的论述，并同时注意了内容编排上的逻辑性和
43、层次感。 我们在修订过程中还参考国外有关指导原则，针对国内制剂研发中的主要问题，提出了一些新的思想和理念。制备工艺是目前制剂研究中的薄弱环节，其在申报资料中表现是未对制剂工艺过程进行详细研究，而在生产中则表现为药品工业化生产时出现大量问题。通过分析，我们认为上述问题的产生主要是制剂工艺研究中忽视了对过程的深入研究，忽视了对过程控制重要意义的认识。因此，我们提出，工艺研究的重点是要通过深入研究确定影响制剂生产的关键环节和因素，并建立相应的过程控制措施。同时，尽管工艺研究过程不属于GMP的检查范畴，但在研究和过程控制中可以借鉴GMP的一些基本思想和理念，这也是FDA在制剂研究中一直倡导的思想。我们将一新的理念有机地融入工艺研究过程中，特别强调加强生产过程的质量控制和加强研究过程中数据的记录和积累，为药品最终工业化生产和有效质控打下坚实的基础。 【著者】 化学药物制剂研究基本技术指导原则课题研究组