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1、人体细胞组织优良操作标准GTP卫署医字第0910078677号公告第一章 总那么一、 为预防因使用人体细胞组织物而导入、传播及扩散传染病，特订定本标准。本标准协助机构确保其人体细胞组织物未含有传染病病原，在制造过程中未受污染，且不致因制造不当而影响人体细胞组织物效用与完整性 。人体细胞组织优良操作标准以下简称本标准适用于人体细胞组织物，其制造所使用之方法、设施及管制措施，包括人体细胞组织提供者之筛检与检验、人体细胞组织物之采集、处理、贮存、标示、包装及配送等过程。有关人体细胞组织提供者适宜性donor suitability之标准，另定之。二、 人体细胞组织物属于药事法令规定之生物药品或医疗器
2、材者，依其规定，并以标准做为补充规定。人体细胞组织物属于人体器官移植条例 、医疗法 或其它法令所标准者，依其规定，并以本标准做为补充规定。人体细胞组织物非属于现行法令所标准者，或应适用之法令不明确，于厘清法令适用疑义之前，适用本标准。三、 本标准专用名词定义如下：一 人体细胞组织物：指用于植入(implanted)、移植(transplanted)、输注(infused)或转植(transferred)于人体之人体细胞、组织、或以人体细胞或组织所构成之产品human cell, tissue, or cellular or tissue-based product。如骨骼、韧带、皮肤、心瓣膜、
3、眼角膜、取自脐带血或周边血液之造血干细胞、自体移植使用之软骨、合成基质上之上皮细胞、精液或其它生殖组织等工程 。但以下工程，不在此限：1. 使用于移植，带有血管之人体器官。2. 全血、血液成分血或血液衍生产品blood derivative product。3. 人体分泌物或抽取物，如乳汁、胶原及细胞因子cell factors等，但精液属于本标准所称人体细胞组织物。4. 人体细胞组织物制造过程之辅助物。5. 人类以外动物之细胞、组织或器官。6. 体外使用之诊断用产品。二 机构establishment：指于一个管理阶层之控制下，位于一处所，而从事人体细胞组织物制造之事业，如以下机构：1、从事
4、制造人体细胞组织物之个人、合伙、公司、法人及其它团体。2、接受制造者委托，提供人员或设施从事人体细胞组织物制造之单位或部门。三 制造manufacture：指人体细胞组织物之采集、制程、贮存、标示、包装、配送、对提供者之筛检与检验等过程之一部或全部。四 捐赠者donor：指提供细胞或组织，供制造人体细胞组织物之人或尸体。五 接受者recipient：指接受人体细胞组织物植入、移植、输注或转植之人。六 受货人consignee：指于配送过程中，收受人体细胞组织物之人。七 采集recovery：指从捐赠者获得细胞或组织之过程。八 处理processing：指任何作用于产品上之行为，包括制备prep
5、aration、灭菌sterilization、外来病原之去活性化及移除steps to inactivate and remove adventitious agents、防腐以备贮存preservation for storage、自贮存中取出removal from storage等，但不包括采集、贮存、标示、包装、配送、对捐赠者之筛检与检验等行为。九 贮存storage：指保存产品以供未来之制程或配送。十 配送distribution：指产品之运送包括进口及出口，但不以持有该产品者为限。十一 产品偏差product deviation：指产品表现出偏离本标准、现行标准或规格，发生不良事
6、件等情形。发生不良事件，指该事件可能使产品传播传染病原或传染病至接受者、使产品污染或使产品之效用或完整性受到负面影响者。十二 客户怨诉complaint：指客户以书面、口头或电子通讯方式提出之以下申诉：1. 产品传播或可能传播传染病予接受者。2. 产品之效用或完整性受损。3. 其它任何可能违反本标准之产品相关问题。四、 本标准条款之适用原那么一 机构仅从事局部制造行为者，得仅遵守该局部制造行为之相关规定。但机构如以契约、协议或其它方式，利用他机构从事制造者，仍应确保该制造行为符合本标准之规定。二 核定产品符合放行标准并将其备妥供配送之机构，不管其是否自为配送，应确保该产品符合本标准及相关法令之
7、规定。三 本标准条款称视情况where appropriate时，推定其为强制规定，但机构得证明有其它适当之代替方法。惟本标准条款之规定于以下情形视为强制规定，即机构假设违反该规定时，可合理预期其产品将无法符合有关防止传染病及其病原之导入、传播及扩散之规定，或预期该机构将不能执行必要补救措施corrective actions。第二章 质量方案之建立与维持五、机构应依其所制造人体细胞组织物之性质及制造过程，建立并维持符合本标准规定之质量方案quality program。六、质量方案系为确保以下事项之实施：一建立并维持适当的作业程序，且遵守本标准第肆章有关程序之规定。二设置以下作业程序：1.
8、接收、调查、评估及纪录相关信息。2. 将任何有关产品效用与完整性、产品可能受污染或有传染疾病潜在危险之信息，通知收件者或曾自同一提供者采集细胞或组织之机构。3. 对于产品配送后才获得之信息，评估其对产品之影响并通知该产品之配送对象，必要时实施检疫、回收产品或通报中央卫生主管机关。三采取必要补救措施corrective actions包括产品缺失deficiency之再稽核reaudits并制作纪录。补救措施应为有效，且不会对产品有不良影响。补救措施应视情况包含处理该问题之立即措施及预防缺失再发生之长期措施。前项纪录，应视情况记载以下事项：1. 受影响产品之辨识及处置。2. 问题之性质。3. 采
9、取之补救措施。4. 采取补救措施之日期。四人员受到适当之教育训练。五依本标准规定建立并维持必要的质量监控机制。六依本标准规定建立并维持纪录保存机制。七依本标准或其它法令之规定，调查、纪录及通报产品偏差。上开调查，应包括产品偏差的审查、评估、原因之判断、采取之补救措施。机构应每年至少一次定期回忆及分析所有产品偏差，以辨明产品偏差之趋势，并采取适当预防措施。机构应中央卫生主管机关之通知，提出分析报告。八实施评估、调查、稽核及其它必要措施，以确保遵守本标准之规定。七、质量方案之专责人员机构应指派专责人员，并授权其负责确保质量方案之有效建立与维持。该人员应向机构管理者报告质量方案之执行情形，每年至少一
10、次。假设该人员于机构中兼任其它工作，那么对该工作不得自为最后之监督。八、稽核一本标准所规定之质量稽核，应每年至少执行一次。必要时，并应执行特别稽核。稽核应依一定程序为之，以确保质量方案之有效执行，识别产品偏差之趋向及重复发生之问题。二质量稽核人员须具备相关知识、训练与经验。被稽核事项之直接负责人员，不得自为稽核人员。三稽核或再稽核之报告应妥为保存，交由机构管理者审阅，并制作审阅纪录。九、使用计算机或自动化数据处理设备，从事有关质量方案、制造或追踪产品、数据纪录等工作者，机构应依方案protocol对计算机软件之预期功能执行确效validate检查。如有变更软件，在批准与发布之前也应执行确效检查
11、。执行确效检查与其结果，应制作纪录。十、应建立并维持执行质量方案含质量稽核之作业程序。第三章 组织与人员十一、机构应设置适当之组织架构及充足之工作人员。十二、工作人员应具备相关教育与经验，并仅执行其可胜任之职务。十三、工作人员应接受训练或继续教育，并明了执行职务不当所可能造成的后果，如，散布传染病或其病原之危险、与传染病或其病原有关之危害、产品效用与完整性受损所造成之危险。十四、工作人员之教育、经历、训练与继续教育之纪录，应予保存。第四章 作业程序十五、机构应就制造人体细胞组织物之所有重要步骤，建立并维持相关作业程序。前项程序应注意确保产品不含相关的传染病病原、产品于制程中未受污染、产品之效用
12、与完整性未因不当制程而受损，以防止因使用产品而增加导入、传播及散布传染病之风险。第一项之程序应确保符合本标准之规定。所有程序于实施前，应经负责人员审查并核准。所有程序，并应每年定期审查至少一次，必要时，应予修正。上开审查结果，并应制作纪录。第一项之程序，原那么上应提供相关工作人员于工作地点查阅。任何偏离作业程序之行为应有正当理由，且应经负责人员指示，并制作纪录。现行之标准作业程序例如，其它机构所制作之技术手册等，如符合本标准之规定，机构得予实行。作废的程序亦应保存十年以上。第五章 设施或场所十六、制造设施或场所应有适当之空间、结构及地点，以便于清洁、维修及操作：并应有良好保养，充足之照明、通风
13、、给水、排水、清洗及卫生设备。十七、制造设施或场所应划分成各独立工作区域或设置管制机制，以防止产品之不当标示、混杂、污染、交叉污染或意外暴露于传染病原。十八、清洁与卫生一制造设施或场所应保持清洁、卫生及秩序。二污水、垃圾或其它废弃物之清理，应注意时效、平安及卫生。三机构应建立清洁卫生工作之作业程序，该程序应分派相关工作，并描述具体工作方法与时间表。四主要的清洁及卫生工作，均应制作并保存相关纪录。第六章 环境管制与监控十九、当环境可能对产品之功能与完整性发生不良影响，或引起产品、设备之污染或交叉污染，或使产品意外曝露于传染病病原，那么应建立并维持有关环境管制、监控及提供适当操作环境之作业程序。该
14、程序应视情况提供以下管制及监控机制：一温度与湿度控制。二通风与空气滤净。三工作房与设备之清洁、消毒，以确保无菌操作。四无菌操作环境控制设备之维护保养。五环境中生物organisms之监控。二十、环境管制机制应定期检查，评核其妥适性及功能。必要时，应采取适当补救措施。二十一、执行环境管制及监控，应制作并保存相关纪录。第七章 设备二十二、供制造使用之设备，应依其预定功能妥为设计、安装，并置于适当地点以便操作含清洁与维护，且应不致对产品产生不良影响。供检查、测量或测试使用之自动化、机械式、电子式、计算机或其它设备，应能产生有效结果。二十三、为防止故障、污染、交叉污染、发生使产品暴露于传染病病原之意外
15、事件或其它对产品效用与完整性有不良影响之事件，就设备之清洁、消毒及保养工作，应建立并维持其作业程序。设备之清洁、消毒及保养，应依既定时间表实施。二十四、供检查、测量或测试使用之自动化、机械式、电子式、计算机或其它设备，应依既定作业程序及时间表实施校准。校准作业程序，应包括明确之说明，及有无可供适用之准确度与精密度限值。当校准未到达准确度与精密度之限值时，应采取补救措施重新设定限值，并评估其对产品之不良影响。二十五、应定期检查设备之洁净度、卫生与校准，以确保设备保养工作按表落实。二十六、本章规定之保养、清洁、卫生、校准等工作，均应制作并保存相关纪录。最近期间之纪录应置于各该设备处供查阅。设备之使
16、用纪录包括该设备所制造产品之辨识码，应予保存。第八章 物料与试剂二十七、机构就受领供制造人体细胞组织物使用之物料与试剂，应建立及维持其进货作业程序，并查核其是否符合规格，且于查核完成前，不得使用。前项规格系指与防止因产品污染、产品效用与完整性受损所致导入、传播、散布传染病之风险增加有关之规格。第一项之查核得由制造机构或供货商实施。二十八、处理或保存人体细胞组织物所使用之试剂，应具有与使用目相当之质量等级；必要时，并应为无菌。机构自制试剂者，其制造程序应经确效检查且或经查核。二十九、以下纪录应予保存：一进货纪录，包括类型、制造商、批号lot number、进货日期及有效期限。二查核纪录包括查核结
17、果，如由供货商查核，那么为供货商出具之查核证明。三使用纪录，包括使用该物料或试剂所制造人体细胞组织物之辨识码。第九章 制程管制三十、开发、实施、管制及监控制造程序时，应注意确保其人体细胞组织物符合规格，未受污染，具有其效用与完整性，且防止散布传染病。三十一、当制程中使用之材料，可能对人体细胞组织物之效用或完整性有不良影响时，机构应就该材料之使用与移除工作，建立并维持其作业程序，以确保该材料已被移除或控制在不会对产品效用或完整性有不良影响之浓度内。该材料之移除或控制，并应制作纪录。三十二、采集自不同提供者之细胞组织，不应在制造过程中混杂pooling指物理上之接触或在同一容器内混合。三十三、机构
18、应视情况建立并维持一定之作业程序，以确保其制程中之中间产品是否符合特定规格。该程序应确保中间产品，于完成检查、测试或其它查核前，或于取得批准及其记录前，受到适当管制。中间产品之检查取样，应足以代表拟被评估之材料。第十章 制程变更三十四、制程之变更，应建立并维持一定之作业程序。制程之变更应接受查核verify或确效validate检查，以确保其不致造成不良影响，并应经具备相关专业知识之负责人员核准后，始得实施。三十五、制程之变更应制作纪录，包括变更之理由、实施日期、变更之内容、并同修正之相关文件类目、核准者之签名、核准日期及生效日期。经核准之制程变更应及时通知相关人员。第十一章 制程之确效val
19、idation检查三十六、当某一制程之结果，无法藉由后续的检查与测试，澈底查核，那么该制程应依一定作业程序执行确效检查，并经核准。执行确效检查之内容及结果应制作纪录，由负责核准人员签名并加注日期。三十七、人体细胞组织物标示或宣传数据涉及制程时，例如灭菌或病毒去活性化等，该制程应经确效检查。机构并应保存上开确效证明文件，供主管机关查厂时审阅。三十八、处理硬脑膜dura matter应采用经确效检查之制程。上开制程应于保持产品临床效用同时，设法降低传染性海棉状脑病变transmissible spongiform encephalopathy之机率。三十九、对于经确效之制程，应设置监测及管制之作业
20、程序，以确保其持续遵守相关要求。四十、对于经确效之制程，如有变更原制程或偏离原作业程序之行为时，机构应予审查及评估，视情况执行再确效revalidation检查，并制作纪录。第十二章 标示管制四十一、人体细胞组织物之标示，应有管制作业程序如标示正确性、易读性及完整性之查核，以确保产品之辨识并防止产品混杂。上开程序应确保产品之标示符合本标准及相关法令规定，并确保产品于配送时，附有核定提供者适宜性donor suitability之文件。第十三章 贮存四十二、机构应管制贮存与仓储区域，以防止人体细胞组织物或物料之混杂、混淆、变质、污染、交叉污染及任何对产品效用与完整性之不良影响，并防止不当之放行r
21、elease for distribution。四十三、温度一 人体细胞组织物应贮存于适当之温度，且不得逾越贮存期限。二 各项制程中之贮存温度范围，应予确立，以确保产品效用与完整性，防止产品变质，并抑制传染病病原之生长。三 贮存之温度应妥为维持，并制作纪录。上开纪录应定期检查，以确保温度未逾越范围。四十四、人体细胞组织物应视情况依以下因素订定其有效期间：一 产品种类。二 制造程序含保存方法。三 贮存条件。四 包装。四十五、因故无法符合贮存条件时，应采取矫正措施并制作纪录。第十四章 收受与配送四十六、机构应就人体细胞组织物之收受/进料receipt、验收或退回(acceptance or rej
22、ection)、配送、及销毁或废弃destruction or other disposition，建立并维持作业程序，且制作纪录。前项纪录应记载以下事项：一人体细胞组织物之辨识码。二作业内容与结果。三作业日期。四人体细胞组织物数量。五人体细胞组织物之废弃处置，如受货人资料identity of consignee。四十七、为处理、配送或其它制造作业，而收受进料、验收或退回人体细胞组织物，应建立并维持一定之作业程序。收受人体细胞组织物进料后，应立刻查核其当时状况如有关检疫、捐赠者筛检与检验、产品处理之状况，并依产品状况妥为处置。收受人体细胞组织物进料后，应依一定程序检查产品有无损害、污染、变质
23、、或完整性受损之现象。验收或退回应制作纪录。四十八、人体细胞组织物之配送，应建立并维持一定作业程序如产品放行标准，对于检疫中、受到污染、已变质、违反本标准所制造、来自不适宜之捐赠者、或未完成捐赠者适宜性评定之产品，应不予放行。人体细胞组织物配送前，机构应查核并记录其是否符合放行标准，且审阅该人体细胞组织物所有相关记录。配送之核准应由负责人员制作记录并加注日期。四十九、产品包装与运送容器之设计、确效检查、制作，应确保产品效用与完整性，并防止产品在通常之处理、贮存、作业或配送过程中，发生损害、变质、污染或其它不良影响。五十、应订定运送各类人体细胞组织物应遵守之运送条件。五十一、应建立并维持的程序，
24、当产品被退回机构，据以决定该产品是否适宜归入盘存。第十五章 纪录五十二、依本标准要求，执行重要步骤，应同步维持施行成效之纪录。此标准中述及之行动，须有文件化之证明纪录据以显示守法性。所有纪录应属准确、不得销毁与易读。凡涉及特定人体细胞组织物相关联之人部门、执事者、事执行经历、地、物、时日期、时间详细纪录足供鉴别。纪录之保全系统，应足以保证人体细胞组织物的提供者与接受者数据的机密性。五十三、应建立及维持纪录管理系统。在此系统之下，有关制造特定人体细胞组织物的纪录，应予保存于历史档案，有助于产品经销前、或必要时对产品释出后之审查，以作为追踪评估或调查资料之一局部。附属于生产每种型式人体细胞组织物的
25、纪录例如：程序、规格、标示及包装程序、设备日志应在纪录管理系统下运作与维护之。倘纪录分散多处保管，那么纪录管理系统应经设计以保证能迅速识别、储位及检索所有纪录。五十四、应建立并维持程序，以保证遵守本标准规定保管纪录要求，并应保存有关传染病测试结果与诠释文件，其中包括测试实验室的名称与地址。应建立筛检提供者相关传染病之结果与诠释文件并维持之。应维持核决提供者适切性文件，包括权责者姓名及核决日期。有关提供者身分及相关医疗纪录等信息，应使用中文；倘文件使用其它语言，那么应翻译成中文，并附上该特定翻译文件之翻译者有关正确无讹的实笔声明。五十五、纪录得以电子形式、原始书面纪录或照片写真、显微底片版、或微
26、胶片保存，在此情况下，适宜的阅读机或复制设备应能便易地获得。储存于自动数据处理系统之纪录应有备份。电子文件与电子签章，应遵照电子签章法及其它相关规定办理。五十六、纪录应保存十年，然而，凡有关人体细胞组织物的纪录，于产品植入手术、产品移植手术、或注入与机转成产品之日期以后，应还增长保存时间至少十年；倘产品植入手术、产品移植手术、或注入与机转成产品之日期并不确定时，于产品配送、废弃或过期之日期以后，至少再保存十年。脑膜样本经适当抛弃处置后，该脑膜样本档案应该要保存十年。机构应预备万一歇业之后，所有纪录仍能依照规定要求之期限保存之。五十七、契约、委托由其它机构制造加工之协议、或是合议均应建立并维持。
27、该等纪录应包含对方机构名称、地址及合约、以及协议关系人之权责或其它合议。第十六章 追踪五十八、机构制造人体细胞组织物，应根据本标准追踪制程中任何步骤之每个产品。五十九、产品追踪方法一机构应建立并维持产品追踪方法，据以追踪人体细胞组织物：1、从提供者到接受者、以至最终处置。2、接受者或提供者的最终处置。二机构非完全单独执行人体细胞组织物制程，局部步骤系责成其它分包商执行，机构仅须符合此节追踪方法之规定，得由收托分包商就其制程局部，建立及维持辖下产品追踪方法。六十、机构应保证所生产每个人体细胞组织物，均受分派与标示明确之辨识码，作为追踪方法之一局部，例如，实行字母数字顺序、关联产品与提供者以及交付
28、产品之全部纪录。除非自自体捐赠或指定捐赠之情况下，这类号码必须特定制作以利追踪，而且得不包含个人的姓名、健康保险或病历号码，机构得采纳其它参与制造过程之分包商所分派之编码、或自行再另新分派代码。机构应该要建立并维持程序，据以关连新旧代码。六十一、机构应保证经植入、移植、输入、转移至接受者之人体细胞组织物辨识件及型式，都记载于接受者之病历、或相关联之纪录，作为追踪方法之一局部，使能够自接受者追踪至提供者。六十二、机构应登载并维持每件人体细胞组织物的最终处置纪录，作为追踪方法之一局部，使能够自提供者追踪至接受者或最终处置。必要时，应维护信息，使能够立刻鉴别产品之接受者。六十三、机构将人体细胞组织物
29、配送予收件者时或之前，应以书面方式告知收件者此节之规定要求，及该收受机构须遵守规定建立并维持追踪方法。六十四、硬脑膜捐赠者特别要求每位硬脑膜捐赠者应保管适当之样本存盘，贮存在适当之条件范围，于贮存适当之期间，使能够测试存档物质是否具有传染海绵性脑病变之的证据，以及必要时，对受影响之硬脑膜作适当的弃置。第十七章 怨诉档案六十五、机构应建立并维持程序，据以立即进行所有怨诉之审查、评估，并予以文件化证明；必要时，包含调查活动。六十六、机构应维持所收到每件怨诉档案之纪录，怨诉档案，应包含足够之怨诉信息，以便适合的审查与评估怨诉，包括怨诉提及人体细胞组织物的辨识件，经中央卫生主管机关授权之人员要求下，怨
30、诉档案应能提供审查及影印。六十七、每件怨诉应予审查及评估，以判别该怨诉是否与人体细胞组织物的偏差或不良反响adverse reaction有关，依药物不良通报操作系统或其它适用规那么决定是否须作通报。每件怨诉涉及须通报中央卫生主管机关事件者，应及时审查、评估及调查。倘怨诉不须通报中央卫生主管机关事件者，应予审查、评估以决定是否需要调查；调查活动得包含转送怨诉案副本至其它涉及怨诉有关制程步骤之机构。倘不执行任何研究调查，那么机构应维持纪录，包含为何研究调查未执行之理由及权责者之姓名。第十八章 附那么六十八、本标准实施日期另公告之内容总结1人体细胞组织优良操作标准GTP91.12.13卫署医字第0910078677号公告第一章 总那么一、 为预防因使用人体细胞组织物而导入、传播及扩散传染病，特订定本标准2十一 产品偏差product deviation：指产品表现出偏离本标准、现行标准或规格，发生不良事件等情形 9 / 9