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1、如何提高中医药科研课题的科研设计质量【关键词】 统计学；医学论文；科研设计 很多科研人员(包括临床医生)在进行科研工作过程当中,习惯用专业知识取代一切其他知识。其突出表现是：等科研工作已经完成,甚至论文已写完,因某些数据处理有问题被退稿时,才想起要找统计学工作者帮助处理论文中的实验数据；考虑问题稍周到一些的科研人员在科研工作完成之后,在撰写论文之前就想到要运用统计学知识来分析实验数据。这两种运用统计学的科研人员都是在把统计学当作分析数据的“计算工具”或当作发表学术论文的“敲门砖”,是对统计学重要性认识不足的突出表现。理由很简单,科研数据是否正确可靠、是否值得进行数据分析、结论是否可信等一系列重
2、要问题都没有令人信服的证据来帮助说明,换句话说,若缺乏科研设计或科研设计不科学、不完善,即使花费10年时间和数亿人民币进行调查或实验获得了大量科研数据,与某人用计算机产生的毫无专业含义的任意多个随机数据没有什么区别,除了浪费了大量国家和人民的血汗钱,对科学技术进步、对人类的贡献不仅为零,甚至是负数！因此,在进行科研工作之前,制定科学完善的科研设计方案,特别是其中的实验设计方案或调查设计方案的质量好坏,是科研工作成败的关键所在！ 科研设计包括专业设计和统计研究设计。专业设计主要包括基本常识和专业知识的正确、全面、巧妙地运用；而统计研究设计包括实验设计、临床试验设计和调查设计。值得注意的是：在很多
3、科研人员所做的科研课题中,不仅严重忽视统计研究设计,就连专业设计也有严重错误,主要表现在犯了基本常识错误和违背专业知识错误。这类错误所发生的频率还相当高,是一种不能容忍的不正常现象！ 在统计研究设计所包含的3种研究设计中,实验设计是最重要的,因为很多关键性的内容都包含在其中,其核心内容是“三要素”、“四原则”和“设计类型”。所谓“三要素”就是受试对象(或调查对象)、影响因素(包括试验因素和重要的非试验因素)和实验效应(通过具体的观测指标来体现)；所谓“四原则”就是随机、对照、重复和均衡原则,它们在选取和分配受试对象、控制重要非试验因素对观测结果的干扰和影响、提高组间均衡性、提高结论的可靠性和说
4、服力等方面将起到“保驾护航”的作用；所谓“设计类型”就是实验中因素及其水平如何合理搭配而形成的一种结构,它决定了能否多快好省且又经济可靠地实现研究目标。科研人员若对重要非试验因素考虑不周到、对照组选择不合理、设计类型选择不当或辨别不清,导致科研课题的科研设计千疮百孔、数据分析滥竽充数、结果解释稀里糊涂、结论陈述啼笑皆非。下面笔者就“实验设计”环节存在的问题辨析如下。1 在分析定量资料前未明确交代所对应的实验设计类型 人们在处理定量资料前未明确交代定量资料所对应的实验设计,对数千篇稿件进行审阅后发现,大多数人都是盲目套用统计分析方法,其结论的正确性如何是可想而知的。这是一条出现非常频繁的错误,应
5、当引起广大科研工作者的高度重视。 2 临床试验设计中一个极易被忽视的问题按重要非试验因素进行分层随机化 例1：原文题目为气管舒合剂治疗支气管哮喘的临床观察。原作者写到：“全部病例均来源于本院呼吸专科门诊和普通门诊,随机分为治疗组40例和对照组30例。其中治疗组男21例,女19例；年龄2155岁,平均(36.289.36)岁；病程223年,平均(10.3117.48)年；病情轻度者16例,中度24例。对照组30例,男16例,女14例；年龄2053岁,平均(35.789.53)岁；病程324年,平均(11.056.47)年；病情轻度者13例,中度者17例。两组间情况差异无显著性,具有可比性。”请问
6、这样随机化,其组间具有可比性吗？ 对差错的辨析与释疑：显然,研究者在试验设计时未对重要非试验因素采用分层随机保证各组之间的可比性。这条错误的严重程度为不可逆,出现不可逆错误意味着原作者的试验设计具有无法改正的错误,必须重做实验！究其原因,主要是原作者未理解统计学上随机的概念。统计学上随机化的目的是尽可能去掉人为因素对观测结果的干扰和影响,让重要的非试验因素在组间达到平衡。稍微留意一下原作者随机化分组,明显带有人为的痕迹,治疗组40人比对照组30人多出10人；治疗组病程的标准差17.48是对照组病程的标准差6.47的近3倍。笔者很疑惑怎样的随机化才能达到如此的不平衡？事实上随机化有4种：子总体内
7、随机、完全随机、分层随机和按不平衡指数最小原则所进行的随机,原文条件下应当选用分层随机,即以两个重要的非试验因素(性别和病情)水平组合形成4个小组(男轻,女轻,男中,女中),然后把每个小组内的患者再随机均分到治疗组和对照组中去,这样分层随机的最终结果一定是治疗组和对照组各35人,且使2组间非试验因素的影响达到尽可能的平衡,从而可大大提高组间的可比性。在本例中,若“病程”对观测结果有重要影响,在进行分层随机化时,在按“性别”和“病情”分组的基础上,还应再按“病程”(设分为短、中、长)分组,即共形成12个小组,将每个小组中的患者随机均分入治疗组与对照组中去,这是使“性别、病情、病程”3个重要非试验
8、因素对观测结果的影响在治疗组与对照组之间达到平衡的重要举措,也是所有临床试验研究成败与否的最关键环节！3 实验设计类型判断错误 例2：某作者欲观察甘草酸、泼尼松对慢性马兜铃酸肾病(AAN)肾损害的干预作用,于是,进行了实验,数据见表1。原作者经过用甘草酸和泼尼松分别与同期正常对照组和模型组比较,一个P0.05,另一个P0.01,于是得到甘草酸、泼尼松对慢性AAN肾损害具有一定程度的保护作用,且泼尼松的效果更佳。请问原作者的结论可信吗？表1 各组大鼠血BUN及SCr变化比较（略）注：与正常对照组同期比较,*P0.05,*P0.01；与模型组同期比较,P0.05,P0.01 对差错的辨析与释疑：本
9、例错误极为典型,通常科研工作者欲观察某种药物是否有效,习惯上会建立正常对照组、模型组(即该药物拟治疗的病态组)和在模型组基础上的用药组(如本例中甘草酸组和泼尼松组)。这样的设计本身并没有错,但这仅仅是专业上的“实验安排(可称为多因素非平衡组合实验1)”,而并非是统计学中所说的某种标准实验设计类型。写在“组别”之下的4个组,并非是一个因素的4个水平,而是2个因素水平的部分组合。这2个因素分别是“是否建模(即正常与模型2个水平)”和“用药种类即不用药(相当于安慰剂)、用甘草酸和用泼尼松3个水平”。2个因素共有6种水平组合,即“组别”之下缺少了“正常基础上用甘草酸”和“正常基础上用泼尼松”。这样设计
10、的实验才可能反映出“是否建模”与“用药种类”2个因素之间是否存在交互作用。 在本课题研究中,由于未在实验前作出正确的实验设计,处理数据时错误就悄然产生了。具体到本例,从原作者在表1的注解中可以看出,通过单因素方差分析分别比较同期(即相同观测时间点)的甘草酸组和泼尼松组与正常对照组和模型组之间的差别是否有统计学意义。这样的做法有3个严重错误：第一,严格地说,在模型组基础上的用药组是不适合直接与正常对照组相比较的,因为这样的比较解释不清到底是药物的作用还是由于模型未建成功而造成的假象；第二,将各个时间点割裂开分别比较破坏了原先的整体设计,数据利用率降低,误差估计不准确,导致结论的可信度降低。将一个
11、重复测量实验的各个时间点割裂开来考察,就等于在各个片段上估计实验误差、作出统计推断,好像盲人摸象一样,摸出来的结果差别何其之大；第三,要想说明两种药物哪个效果更佳,在得出差别具有统计学意义的基础上,衡量的标准是应看组间平均值的差量的大小而不应看P值是否足够地小,不能说P0.01时就比P0.05时更有效,这种忽视实验误差、忽视绝对数量和脱离专业知识的想法和做法都是不妥当的。 如何正确处理表1中的实验资料呢？关键要正确判定该定量资料所对应的是什么实验设计类型。由前面的分析可知,表1定量资料对应的是“多因素非平衡组合实验”,而不是某种标准的多因素实验设计类型。明智的做法是对“组别”进行合理拆分,即根
12、据专业知识和统计学知识,对“组别”之下的所有组重新进行组合,应使每种组合对应着一个标准的实验设计类型。正确地拆分结果分别见表2和表3。表2 正常对照组与模型组大鼠血BUN及SCr变化的测定结果（略）表3 模型组和2个用药组大鼠血BUN及SCr变化的测定结果（略） 事实上,由科研习惯形成的这一套实验方案笔者形象地称之为多因素非平衡的组合实验,或者说,它是实验设计的表现型。通常可以进行统计分析的都必须是标准型(即统计学上所说的某种实验设计类型),因此需要能看出代表表现型本质的原型(本例中组别之下应该有6个组,这6个组构成一个23析因设计结构,但原作者少设计了2个组)。通常需要将表现型或/和原型拆分
13、成标准型后再选择合适的统计分析方法进行数据分析。本例根据原作者的意图,可以将表1拆分成2个标准型,形成2个具有一个重复测量的两因素设计定量资料,见表2和表3。相应的统计分析方法就是具有一个重复测量的两因素设计定量资料的方差分析。此处请读者注意：第一,具有一个重复测量的两因素设计定量资料的方差分析和一般的方差分析虽然都叫方差分析,但它们的计算公式却有本质区别,绝不可混用；第二,重复测量因素(本例中为时间)不要与实验分组因素(表2中叫“是否建模”；表3中叫“药物种类”)同时列入左边,它们是本质不同的两种因素,一般应该把“重复测量因素”放到表头横线下方。 通过本例可以看出,在实验前明确实验设计是多么
14、重要的一件事情。试想,若让本例原作者写明他的实验设计类型,他必然就会对基本的实验设计类型作一番调查和学习,自然就能发现他所“设计”的实验并不是统计学上相应的实验设计。那么通过咨询相关人士必能做出比较正确的实验设计,不仅可以提高科研设计水平,而且可以大大提高科研课题和论文质量。 例3：原文题目为土荆芥-水团花对胃溃疡大鼠黏膜保护作用的研究。原作者使用单因素多水平设计定量资料方差分析处理表4中的数据。请问原作者这样做对吗？表4 各组黏膜肌层宽度、再生黏膜厚度变化（略）注：与正常组比较,aP0.05；与NS组比较,bP0.05；与CP 10 mg?kg1 组比较,cP0.05 对差错的辨析与释疑：本
15、例涉及到统计学三型理论1中的一些概念,简单地说就是可以直接进行统计分析的来自标准设计的数据表叫标准型,反映问题本质但并非是标准型的数据表叫原型,而掩盖了原型信息的数据表叫表现型。“组别”之下的6个组,似乎是某个因素的6个水平,其实不然！这6个组涉及到多个试验因素,应对“组别”拆分重新组合后,再分别判定各种组合所对应的实验设计类型,并选用相应的统计分析方法。组合1：空白对照组(正常)、阴性对照组(NS),这是单因素两水平设计(简称为成组设计)。由于正常组无实验数据,故该组合无法进行统计分析；组合2：NS组、RA组、CP(20/mg?kg-1)组,这是单因素3水平设计,因素的名称叫“药物种类”；组
16、合3：NS组、CP(10/mg?kg-1)组、CP(15/mg?kg-1)组、CP(20/mg?kg-1)组,这是单因素4水平设计,因素名称叫CP的剂量(其中,NS组可视为CP的剂量为0)。 对于组合2和组合3,若定量资料满足参数检验的前提条件,可选用相应设计定量资料的方差分析,否则,需要改用相应设计定量资料的秩和检验。 4 人为改变设计类型且数据利用不全 例4：某作者使用表5中的数据进行分析,欲比较治疗组和对照组在治疗后的各个时间点的疗效情况,使用的分析方法为一般卡方检验,请问原作者这样做对吗？ 对差错的辨析与释疑：从给出的统计表可以看出,该作者有意或者无意之间收集了一类相当复杂的实验设计类
17、型下的定性资料,结果变量为多值有序变量的具有一个重复测量的两因素设计定性资料,处理这个设计下收集的定性资料要使用相应设计定性资料的统计模型分析法。由于上述方法过于复杂,因此,通常在实际运用中,实际工作者将重复测量因素武断地视为实验分组因素,从而使该资料变为结果变量为多值有序变量的三维列联表资料。在已经出错的前提下,原本应当使用CMH校正的秩和检验或者有序变量的多重logistic回归分析处理资料。然而,该作者显然在此基础上进一步合并了数据,将结果变量变成二值变量(有效、无效),也就是说,原作者实际使用的仅仅是最后一列数据(即总有效率),并且最为严重的错误是将三维列联表资料强行降维成二维列联表资
18、料,使用一般2检验进行分析。经过一系列的简化与错误合并,最后结论的可信度还剩下多少呢？表5 原作者对2组疗效比较的试验设计及数据表达（略）注：与对照组同期比较,*P0.05 由于篇幅所限,这类错误笔者只给出1例,实际上此类例子在很多杂志中普遍存在。这说明在进行实验设计时,很多研究人员并未做到心中有数；分析数据时,按自己熟悉的简单统计分析方法所能解决的数据结构强硬地改造数据,严格地说,在用表格表达实验资料的那一刹那就已人为改变了资料所对应的实验设计类型,这种做法的科学性和得出结论的正确性都将受到质疑2。 5 正交设计及数据处理方面的错误 人们在进行正交设计和对正交设计定量资料进行统计分析时,常存
19、在下列3个误区：很多人过分强调用正交设计可以大大减少实验次数,因此,无论各实验条件(正交表中的每一行)下的实验结果波动有多大,都不做重复实验,这是第1个误区；将正交表各列上都排满试验因素,用对实验结果影响最小的试验因素所对应的标准误作为分析其他因素是否具有统计学意义的误差项,导致误差项的自由度较小,结论的可信度较低,这是第2个误区；在对正交设计定量资料进行方差分析后,即使存在多个无统计学意义的因素,仍对少数几个有统计学意义的因素进行解释,未将无统计学意义的因素合并到误差项中去重新估计实验误差,以获得具有较大自由度的误差项,这是第3个误区。【参考文献】 1 胡良平.统计学三型理论在实验设计中的应用M.北京：军事医学科学出版社,2007.143,139165.2 胡良平,李子建.医学统计学基础与典型错误辨析M.北京：军事医学科学出版社,2003.242343.