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1、2022年儿童进行性假肥大型肌营养不良的治疗（全文）1概况进行性假肥大型肌营养不良是由于X染色体上的DMD基因 变异导致其编码的Dystrophin蛋白功能障碍所致的一种严重的X连锁隐 性遗传肌肉病。依据其疾病开展及临床病症可分杜氏型肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy , DMD , OMIM#310200 ）以及贝克 型肌营养不良（Becker muscular dystrophy ,BMD ,OMIM#300376 DMD患儿因Dystrophin蛋白缺失，起病年龄早，四肢呈进行性肌力减 退及肌肉萎缩，未经治疗的DMD患儿多在青春期早期失去行走能力，中 位死
2、亡年龄在25岁左右。DMD患儿需要多学科、多系统管理，其治疗包括药物治疗、运动功能康 复、呼吸系统及心脏疾病治疗、外科矫形、营养管理、心理关怀以及晚期 的支持治疗。近年来，DMD疾病修正治疗进展迅速，包括外显子跳跃、 针对无义突变的通读、迷你蛋白基因转导以及基因编辑等治疗手段，其中 已有局部药物，如 Eteplirsen、Golodirsen, Viltolarsen. Translarna 等 在少数国家批准上市。此外还有许多药物正在临床试验阶段。但是目前由 于疾病修正治疗可及性的问题，临床上对DMD治疗的常规药物仍是糖皮 质激素（glucocorticoid , GC X目前GC在国际上D
3、MD治疗中的应用 逐年递增 数据显示在美国GC应用从1991年19.6%增长至2005年44.1% 1 L 2017年欧洲TREAR-NMD工程研究结果显示GC在欧洲DMD群 体中应用已逾50% 2 I尽管关于GC的规范应用已在国内多个指南与共 识中提出，然而国内只有缺乏40%的医生会给DMD患儿处方GC ,其中 只有23%的医师应用GC符合共识规范3 L因此，为规范国内儿科医师 应用GC治疗DMD,本文依据国内外最新指南及共识就常见问题提出相 关建议4-8 L流行病学DMD/BMD患儿男性多见，在男性新生儿中DMD发病 率为 1/9337 1/3599，国内为 1/4560 ,BMD发病率为
4、 1/250 000 1/27 778 5 , 9 1有病症的女性携带者为1/100 0001/45 000 10 L国内 无明显地域差异。1.1 临床特点DMD患儿Dystrophin蛋白完全或严重缺失，病症重。 根据其自然病史特点，可将DMD的病情进展分为5个阶段,依次是病症 前期、早期独走期、晚期独走期、早期不能独走期以及晚期不能独走期6 L 在病症前期大多数患儿主要表现为运动发育延迟，一般没有明显步态异常, 可有腓肠肌肥大，血清肌酸激酶(serum creatine kinase , sCK )多高于 正常值1020倍以上。局部患儿可单纯因体检发现肝功能异常、肌酶增 高或阳性家族史而被
5、早期诊断。多数患儿于34岁(一般在5岁前)开 始出现肢体无力，进入早期独走期，其四肢肌群以近端起始逐渐萎缩，行 走姿势异常，呈鸭步、踮脚，仍可爬楼梯，腰椎出现前凸，sCK在此阶段 可达峰值。7岁左右患儿病情进展加速，进入晚期独走期，跑步、爬楼梯 等运动功能逐步丧失，局部患儿可出现膝关节挛缩甚至骸关节的半脱位或 脱位。当患儿下肢肌力进一步下降时，开始进入早期不能独走期，大局部 在910岁（少数可于8岁前）丧失独立行走能力，但仍可保存独坐、扶 站或短距离扶走等运动能力，并开始出现渐进性脊柱侧弯，腓肠肌逐渐萎 缩。此阶段可无明显心脏病症，但辅助检查超声心动图、心脏磁共振成像（MRI）可提示心脏结构及
6、功能异常。在晚期不能独走期阶囹通常在14 15岁后）患儿开始失去独坐能力，双上肢活动逐渐受限，并出现心肌病以 及呼吸功能障碍、夜间低通气、睡眠呼吸紊乱等，往往因肺部感染而诱发 呼吸系统和（或）心脏循环系统衰竭,最终死亡。止匕外，DMD患儿可合 并非进行性认知障碍，如智力障碍、孤独症谱系障碍、学习困难和注意缺 陷多动障碍等。BMD患儿仍保存少量Dystrophin蛋白表达或表达功能异常蛋白，与 DMD相比起病年龄晚多在515岁出现病症临床受累程度相对较轻。 BMD患儿运功功能倒退较为缓慢，一般在青春期仍能保持独立行走能力。 心脏受累是BMD患儿主要临床表现绝大局部患者存活年龄超过50岁。女性携带
7、者常无临床病症，局部携带者可由于X染色体双等位基因纯合突 变或非随机失活等机制而出现病症。其病症一般较轻微，与BMD患儿相 类似，53%的女性携带者有sCK升高；27%会出现心肌受累，表现为左心 室扩张或扩张型心肌病；19%可出现上肢及肩胛带肌为主的轻中度肌无力11-12 12 GC治疗DMD的建议2.1 GC治疗的意义GC可以有效延缓运动功能丧失，降低脊柱侧弯风 险，稳定肺功能、延迟心肌病进展和提高生存率。2.2 GC适应证及应用时机GC治疗DMD为超说明书用药，治疗前应 结合患儿年龄，充分评估其肌肉功能、潜在风险以及目前运动发育水平, 并与患儿家长充分沟通及签署知情同意书。对于年龄小于2岁
8、或运动发育 仍在进步的患儿，不建议使用GC治疗。假设无明显禁忌证，早期独走期患 儿经评估如已经进入平台期或倒退期，与家长充分沟通后建议应开始使用 GC治疗。近期局部研究结果提示13 ,早期使用GC可延迟运动功能减 退，因而少数临床医师会在患儿3岁时开始使用GC ,但其有效性尚未确 定。对于病程进入中晚期已经丧失行走能力的患儿，GC使用的获益尚无 确切定论。有研究显示2 , 8 , 14 , GC可预防脊柱侧弯及稳定心肺功 能，但患儿合并严重肺部疾病或心力衰竭时，使用GC可能会带来更多副 反响，因而需要诊治医生进行充分的个体化评估。对于BMD患儿，其运动发育虽然较正常儿童缓慢，但仍有持续进步。尽
9、 管有研究报道了 GC在BMD患儿中可能有维持肌肉功能、延长行走时间 及保护心肺功能的作用，但其结果需更多高质量临床数据证实15-16 L 考虑到GC在BMD患儿中获益与风险尚不明确，因而暂不建议BMD患 儿使用GCOGC使用种类 国内外指南对GC使用的种类尚无明确推荐，大多数 以使用醋酸泼尼松为主。地夫可特(Deflazcort )是一种新型糖皮质激素, 属于甲泼尼龙的衍生物，2017年2月被美国食品药品监督管理局(FDA ) 批准，成为第二个被批准治疗DMD的药物。较常用的醋酸泼尼松而言, 其所导致的不良反响更小，特别在体重控制方面，但有增加白内障的风险。 然而，地夫可特费用较高，增加了
10、DMD患儿家庭经济负担，且尚未在国 内上市，目前国内使用并不广泛。止匕外，目前有一种GC的替代物 Vamorolone ,与GC结合在同一受体上，可以改变其下游活性，具有与 GC相同的抑制肌肉细胞炎症作用，同时可以减轻GC所产生的副反向17 , 目前尚在临床试验11b阶段，有一定的应用前景。2.3 GC使用剂量 推荐醋酸泼尼松(或醋酸泼尼松龙)使用剂量为 0.75mg/ ( kg-d ),地夫可特的等效剂量为0.9mg/ ( kg d 对于不能独 立行走患儿，醋酸泼尼松剂量应减为03 0.6mg/( kg-d1应用GC时， 应定期监测患儿不良反响以及评估潜在风险。如无明显不良反响，醋酸泼 尼松
11、最大剂量可达30mg/d (地夫可特36mg/d X如使用GC后出现不 耐受和严重不良反响，用量减少25%33%，并于1个月后再重新评估。 重新评估后，如仍无法耐受，用量可再减少25% 醋酸泼尼松最小有效剂 量为0.3mg/ ( kg d几 如仍无法耐受甚至准备停用激素，可考虑改用间 歇疗法，即醋酸泼尼松0.75mg/ ( kg d )，使用10d停10或20do如主 要不良反响为体重增加或行为异常，可考虑周末疗法，即周六、周日各服 用醋酸泼尼松5mg/( kg d工间歇疗法和周末疗法不作为常规推荐。2.4 GC使用疗程及减停 使用GC应长期坚持，不能随意减停，同时注 意补充钙剂、维生素D及钾
12、，与家长充分沟通并进行卫生宣教，控制患儿 饮食并适量运动。长期使用GC会导致下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制。因此 患儿如需停用时，要逐渐减停，防止出现急性肾上腺皮质功能不全或肾上 腺危象。GC减停应遵循PJ Nicholoff激素减停协议18 :每2周减量 20%25% ;减量至接近生理剂量时醋酸泼尼松3mg/( m2-d),地夫 可特3.6mg/( kg-d )时改为服用氢化可的松12mg/( kg d )，分3次服 用；接着每2周减量20% 25%至氢化可的松2.5mg隔日一次，维持2 周后减停；在停用GC的3个月后进行ACTH刺激试验，如皮质醇峰值VitD检测。如25( OH ) -VitD 水平为 20 31nmol/L 时，应口服补充 25( OH )-VitD 1000IU , 每日2次，如低于20nmol/L时,剂量应增加至2000IU，每日2次，3 个月后复查血25 (OH) -VitD水平，同时建议补充膳食钙及鼓励负重运 动。