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1、关于关于COPDCOPD合并肺曲霉合并肺曲霉菌病菌病现在学习的是第1页，共51页真菌的分类真菌的分类v治病性治病性 条件致病性真菌条件致病性真菌隐球菌、念珠菌、曲霉、毛霉隐球菌、念珠菌、曲霉、毛霉 致病性真菌致病性真菌 组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌皮炎芽生菌、足癣菌、孢子丝菌皮炎芽生菌、足癣菌、孢子丝菌现在学习的是第2页，共51页真菌的分类真菌的分类v根据生物学性状，分为：根据生物学性状，分为： 单细胞真菌单细胞真菌酵母菌酵母菌：菌落与一般细菌相似，以出芽方式繁殖，如：菌落与一般细菌相似，以出芽方式繁殖，如新型隐球菌新型隐球菌 类酵母菌类酵母菌：外观似酵母菌
2、落，但可见伸入培养基中的假菌丝，它是由伸长的芽：外观似酵母菌落，但可见伸入培养基中的假菌丝，它是由伸长的芽生孢子形成，如生孢子形成，如念珠菌念珠菌 多细胞真菌多细胞真菌由菌丝和孢子组成，即一般称为由菌丝和孢子组成，即一般称为丝状真菌丝状真菌(filamentous fungus)(filamentous fungus)或或霉菌霉菌(mold)(mold)（烟曲霉）（烟曲霉） 双相菌双相菌：酵母型：酵母型(37)(37)或丝状型或丝状型(25)(25) ( (副副) )球孢子菌，组织胞浆菌，芽生菌球孢子菌，组织胞浆菌，芽生菌现在学习的是第3页，共51页霉菌：霉菌：条件致病菌、多细胞丝状真菌条件致
3、病菌、多细胞丝状真菌现在学习的是第4页，共51页宿主与曲霉相互作用宿主与曲霉相互作用v黏膜屏障与纤毛运动：防止真菌在气管支气管浸润，黏膜屏障与纤毛运动：防止真菌在气管支气管浸润，并破坏肺组织并破坏肺组织v 巨噬细胞和中性粒细胞巨噬细胞和中性粒细胞破坏无性孢子破坏无性孢子杀灭菌丝和芽孢杀灭菌丝和芽孢现在学习的是第5页，共51页曲霉与宿主相互作用模式曲霉与宿主相互作用模式IA:侵袭性曲霉菌病 ABPA：过敏性支气管肺曲霉菌病现在学习的是第6页，共51页 侵袭性肺曲霉菌病（侵袭性肺曲霉菌病（IPAIPA）的危险因素）的危险因素v粒缺粒缺v非粒缺非粒缺 COPDCOPD 激素使用激素使用 晚期肝病晚期
4、肝病 慢性肾衰透析治疗慢性肾衰透析治疗现在学习的是第7页，共51页COPDCOPD合并合并IPAIPA的危险因素的危险因素v 激素：长时间（激素：长时间（ 3 3周）、大剂量（周）、大剂量（20mg20mg）、）、ICSICS？v 流感、流感、CMVCMV感染感染v 长期吸烟长期吸烟v 应用广谱抗生素应用广谱抗生素v 营养不良营养不良v 。激素抑制巨噬细胞的吞噬现在学习的是第8页，共51页IPAIPA高发于高发于COPDCOPD患者疾病的终末期患者疾病的终末期现在学习的是第9页，共51页COPDCOPD合并合并IPAIPA的原因的原因v有限的通气功能减少真菌孢子的清除有限的通气功能减少真菌孢子
5、的清除v激素抑制巨噬细胞的吞噬激素抑制巨噬细胞的吞噬现在学习的是第10页，共51页COPDCOPD合并合并IPAIPA的流行病学的流行病学v发病率发病率: :不详不详v曲霉菌导致死亡的患者中曲霉菌导致死亡的患者中COPDCOPD占占1.3%1.3%vCOPDCOPD合并合并IPAIPA的死亡率的死亡率72%-95%72%-95%现在学习的是第11页，共51页COPD合并合并IPA的发病逐年上升的发病逐年上升COPDCOPD合并IPACOPD合并曲霉菌定置COPD合并IPA发病趋势COPD合并曲霉菌定置发病趋势Clini Microbiol Infect,2010 ,16, 870-877现在学
6、习的是第12页，共51页COPDCOPD合并合并IPAIPA生存率降低生存率降低Clini Microbiol Infect,2010 ,16, 870-877(10.1111/j.1469-0691.2009.03015.x) 现在学习的是第13页，共51页COPDCOPD合并合并IPAIPA的存活率的存活率Clini Microbiol Infect,2010 ,16, 870-877(10.1111/j.1469-0691.2009.03015.x) 现在学习的是第14页，共51页COPDCOPD合并合并IPAIPA的临床表现的临床表现v 非特异性耐药菌肺炎非特异性耐药菌肺炎v呼吸困难、
7、气急加重呼吸困难、气急加重v体温超过体温超过3838C Cv气道分泌物增加气道分泌物增加v 持续的支气管痉挛，激素加量无效持续的支气管痉挛，激素加量无效现在学习的是第15页，共51页v胸痛、咯血少见胸痛、咯血少见v从症状至诊断：从症状至诊断：8.58.5天天现在学习的是第16页，共51页影像学改变影像学改变v 渗出影渗出影和和结节影结节影是最常见的影像学改变是最常见的影像学改变v 空气征和晕轮征少见空气征和晕轮征少见现在学习的是第17页，共51页COPDCOPD合并合并IPAIPA的影像学改变的影像学改变现在学习的是第18页，共51页CTCT影像学改变影像学改变现在学习的是第19页，共51页气
8、管镜气管镜v气管支气管炎表现气管支气管炎表现 溃疡溃疡 结节结节 伪膜伪膜 斑块斑块现在学习的是第20页，共51页PMATBPMATB镜下表现镜下表现现在学习的是第21页，共51页微生物学和组织病理学检查微生物学和组织病理学检查v 1. 1. 合格的深部咳痰标本培养合格的深部咳痰标本培养连续连续2 2次次分离到霉菌。分离到霉菌。v2. 2. 气管内吸引物、支气管肺泡灌洗液气管内吸引物、支气管肺泡灌洗液(BALF)(BALF)或胸液分离或胸液分离到霉菌。到霉菌。v3. BALF 3. BALF 和和( (或或) ) 血液血液G-testG-test或曲霉半乳甘露聚糖抗原或曲霉半乳甘露聚糖抗原(g
9、alactomannan, (galactomannan, GMGM) )连续连续2 2次阳性次阳性。v4. 4. 肺组织标本病理学检查在肉芽肿病变中见粗细较均匀、肺组织标本病理学检查在肉芽肿病变中见粗细较均匀、呈呈4545分叉、放射状分布分叉、放射状分布的典型霉菌菌丝和的典型霉菌菌丝和( (或或) )组织研组织研碎培养分离到霉菌。碎培养分离到霉菌。现在学习的是第22页，共51页镜下曲霉菌（病理片）镜下曲霉菌（病理片）现在学习的是第23页，共51页镜下曲霉菌（痰涂片）镜下曲霉菌（痰涂片）现在学习的是第24页，共51页Molecular markerMolecular markervG GvGM
10、GMvPCRPCR现在学习的是第25页，共51页G-Test(1,3-G-Test(1,3- -D-D葡聚糖葡聚糖) )v1,3-1,3- -D-D葡聚糖葡聚糖(1,3-(1,3- -D-glucan)-D-glucan)v存在于大部分真菌，除外隐球菌和接存在于大部分真菌，除外隐球菌和接合菌合菌v是真菌细胞壁的成分是真菌细胞壁的成分v缺乏特异性，假阳性率高缺乏特异性，假阳性率高v受多因素影响受多因素影响现在学习的是第26页，共51页v-D-D-葡聚糖测试，呼吸样本不优于血液葡聚糖测试，呼吸样本不优于血液样本样本v假阳性：细菌感染也会升高假阳性：细菌感染也会升高v含葡聚糖的纱布含葡聚糖的纱布现在
11、学习的是第27页，共51页v静脉输注免疫球蛋白、白蛋白、凝血因子或血液制品；静脉输注免疫球蛋白、白蛋白、凝血因子或血液制品；v链球菌血症；链球菌血症；v操作者处理标本时存在污染；操作者处理标本时存在污染；v使用多糖类抗癌药物；使用多糖类抗癌药物；v放化疗造成的粘膜损伤导致食物中的葡聚糖或定植的念珠菌经胃肠道进入血液；放化疗造成的粘膜损伤导致食物中的葡聚糖或定植的念珠菌经胃肠道进入血液；v服用多粘菌素也可引起假阳性。服用多粘菌素也可引起假阳性。现在学习的是第28页，共51页GM-Test(GM-Test(半乳甘露聚糖半乳甘露聚糖) )v 半乳甘露聚糖（半乳甘露聚糖（galactomannanga
12、lactomannan，GMGM）v GMGM大部分存在于曲霉，是曲霉生长过程中释放的细胞壁多糖成大部分存在于曲霉，是曲霉生长过程中释放的细胞壁多糖成分，还存在于青霉分，还存在于青霉 vGMGM抗原检测（抗原检测（ELISAELISA法）的阳性敏感预计值为法）的阳性敏感预计值为1ng/mL1ng/mLv可在临床征象出现之前提示诊断可在临床征象出现之前提示诊断v抗原血症在发热、胸片阳性、抗原血症在发热、胸片阳性、HRCTHRCT阳性和首次痰培养阳性之前出现，中位时间分别为阳性和首次痰培养阳性之前出现，中位时间分别为3.53.5天、天、8 8天、天、6 6天和天和9 9天天v每周至少需进行两次检测
13、每周至少需进行两次检测v然而，其他研究并不支持这一结论然而，其他研究并不支持这一结论v甚至有作者报道其敏感度低达甚至有作者报道其敏感度低达29.4%29.4%v抗原血症超过基线值的升高幅度与单一测定值超过临界值的幅度相比，可能更有意义抗原血症超过基线值的升高幅度与单一测定值超过临界值的幅度相比，可能更有意义v青霉菌：哌拉西林青霉菌：哌拉西林/ /他唑巴坦或阿莫西林他唑巴坦或阿莫西林/ /克拉维酸的患者可出现假阳性结果克拉维酸的患者可出现假阳性结果现在学习的是第29页，共51页v水溶性水溶性vBALFBALFv特异性特异性95%95%，cutoff 1.5 in cutoff 1.5 in 确诊
14、和临床确诊和临床诊断中诊断中现在学习的是第30页，共51页v 半合成青霉素尤其是哌拉西林半合成青霉素尤其是哌拉西林/ /他唑巴坦；他唑巴坦；v 新生儿和儿童（双歧杆菌定植、食用乳制品）；新生儿和儿童（双歧杆菌定植、食用乳制品）；v 血液透析血液透析；v 自身免疫性肝炎等；自身免疫性肝炎等；v 食用可能含有食用可能含有GMGM的牛奶等高蛋白食物和污染的大米等。的牛奶等高蛋白食物和污染的大米等。现在学习的是第31页，共51页BALBALF F中中GMGM检测优于血清检测优于血清Wouter Meersseman, et al. Am J Respir Crit Care Med Vol 177.
15、pp 27-34, 2008现在学习的是第32页，共51页IPFIIPFI的分级诊断的分级诊断现在学习的是第33页，共51页COPDCOPD合并合并IPAIPA的诊断的诊断P.Bulpa,et al. Eur Respir J 2007;30:782-800现在学习的是第34页，共51页 肺曲霉菌病的分型肺曲霉菌病的分型现在学习的是第35页，共51页支气管肺曲霉菌病支气管肺曲霉菌病v 寄生性曲霉菌病：肺曲霉菌球寄生性曲霉菌病：肺曲霉菌球v 过敏性支气管肺曲霉菌病：过敏性支气管肺曲霉菌病：ABPAABPAv 侵袭性肺曲霉菌病：半侵袭性（慢性坏死性肺曲霉菌病、慢性侵袭性肺曲霉菌病：半侵袭性（慢性坏
16、死性肺曲霉菌病、慢性坏死性支气管炎）、侵袭性（坏死性支气管炎）、侵袭性（IPAIPA：气道侵袭性和血管侵袭性：气道侵袭性和血管侵袭性）v 肺曲霉重叠综合征：肺曲霉重叠综合征：现在学习的是第36页，共51页治治 疗疗v曲霉菌球曲霉菌球vABPAvIPA现在学习的是第37页，共51页 COPDCOPD合并合并IPAIPA的治疗的治疗v一般治疗：激素减量一般治疗：激素减量v抗真菌治疗抗真菌治疗现在学习的是第38页，共51页抗真菌治疗的药物种类抗真菌治疗的药物种类细胞膜细胞膜多烯类多烯类细胞壁合成棘白菌素类（顶端和分支接合处细胞，仅抑菌）麦角固醇合成唑类核酸合成5-氟胞嘧啶现在学习的是第39页，共51
17、页卡泊芬净对曲霉菌的作用机制卡泊芬净对曲霉菌的作用机制v 在曲霉菌中，在曲霉菌中，1,3-1,3-D-D-葡聚糖主要存在于葡聚糖主要存在于生长活跃的菌丝尖端和分枝处生长活跃的菌丝尖端和分枝处1 1v DouglasDouglas等学者等学者2 2研究证实，卡泊芬净优先研究证实，卡泊芬净优先破坏烟曲霉菌丝结构的破坏烟曲霉菌丝结构的顶端细胞和分支接顶端细胞和分支接合处细胞合处细胞，而菌丝结构中其它细胞仍保持活，而菌丝结构中其它细胞仍保持活力力v 卡泊芬净的上述机制可降低菌丝对血管的侵袭卡泊芬净的上述机制可降低菌丝对血管的侵袭性，但性，但不能降低真菌总负荷不能降低真菌总负荷1 1vBowman et
18、 al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46(9):30013012vAbstr. 40th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., abstr. 1683, 2000现在学习的是第40页，共51页药物特点药物特点v两性霉素：肾毒性两性霉素：肾毒性, ,对土曲霉无效对土曲霉无效v唑类：伊曲康唑唑类：伊曲康唑 环糊精环糊精现在学习的是第41页，共51页vIDSAIDSA推荐推荐: : Voriconazole Amphotericin Voriconazole Amphotericin B B FDA F
19、DA初始治疗初始治疗,COPD,COPD合并合并IPA?IPA?现在学习的是第42页，共51页侵袭性曲霉菌病全球对照研究侵袭性曲霉菌病全球对照研究vHerbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.v伏立康唑组v两性霉素B组vP =0.02*v研究的天数v71%v58%v生存率 (%)v100v80v60v40v20v0v0v14v28v42v56v70v84现在学习的是第43页，共51页伏立康唑治疗伏立康唑治疗COPDCOPD合并合并IPAIPA提高生存率提高生存率 Guinea J, et al. Clin Microbiol Infe
20、ct 2009;15(Suppl.4):P1747现在学习的是第44页，共51页疗效判断疗效判断v影像影像vGMGM实验实验v症状症状现在学习的是第45页，共51页疗疗 程程v对于非中性粒细胞减少的对于非中性粒细胞减少的IAIA患者，至少需患者，至少需治疗治疗1212周周。v可通过可通过CTCT随访了解病变情况同时结合免疫随访了解病变情况同时结合免疫抑制抑制/ /缺陷情况来决定疗程长短。缺陷情况来决定疗程长短。现在学习的是第46页，共51页v当当IAIA合并肾功能衰竭时，需慎用伏立康合并肾功能衰竭时，需慎用伏立康唑唑( (环糊精环糊精) )和两性霉素和两性霉素B B；v而合并肝功能衰竭时，需慎
21、用伏立康唑。而合并肝功能衰竭时，需慎用伏立康唑。现在学习的是第47页，共51页治疗治疗v 早期积极治疗极为重要早期积极治疗极为重要v Amphotericin BAmphotericin B 1.0 1.01.5 mg/kg/day.1.5 mg/kg/day.v Amphocil (Amphotec)Amphocil (Amphotec) 3 34 mg/kg/day 6 mg/kg/day4 mg/kg/day 6 mg/kg/dayv ItraconazoleItraconazole 400 400600 mg/day(2 days) 200 mg/day600 mg/day(2 day
22、s) 200 mg/dayv CaspofunginCaspofungin 70 mg (1 day)50 mg qd 70 mg (1 day)50 mg qdv VoriconazoleVoriconazole 6 mg/kg IV b.i.d. (day 1) 6 mg/kg IV b.i.d. (day 1) 4 mg/kg b.i.d. until patient stabilizes 4 mg/kg b.i.d. until patient stabilizes then 200 mg b.i.d. orally then 200 mg b.i.d. orallyv 联合用药联合用药现在学习的是第48页，共51页v肾功能不全肾功能不全: :卡泊芬净卡泊芬净v v 现在学习的是第49页，共51页 小小 结结v危险因素危险因素v诊断：分级及分型诊断：分级及分型v治疗治疗现在学习的是第50页，共51页感谢大家观看现在学习的是第51页，共51页