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1、关于乳腺癌的内分泌治疗 (3)现在学习的是第1页，共47页乳腺癌流行病学乳腺癌是一种常见高发的恶性肿瘤，全球每年新增病人超过120万。欧美国家发病率最高。我国虽属乳癌低发地区，但随着经济体系向西方转变，以及性行为及生殖模式的改变，乳癌的发病率在逐年提高。5有遗传因素， BRCA1基因突变携带女性的终身危险率： 40岁，20； 50岁，51； 70岁87现在学习的是第2页，共47页其他非遗传因素主要包括：月经初潮早晚育生殖数量和生殖间隔年份的减少未哺乳自然或人工流产绝经晚激素替代疗法：NCI研究组随访46000多绝经后应用激素替代疗法的妇女，发现应用雌孕激素联合的妇女每年乳癌的危险率增高8，单用
2、雌激素的为1。 激素在乳癌的危险因素中扮演了很重要的角色现在学习的是第3页，共47页乳腺癌特点可通过钼靶X线机早期发现早期乳腺癌可接受保乳治疗早期病变即可隐匿性远处转移，这种微小转移病灶可静止潜伏数年或更长时间后复发。因此，认为乳腺癌是一种全身性疾病，应序贯地、合理地安排各种治疗，以发挥他们不同时效的优势。可通过预后因素评估的结果指导治疗方案的选择和预测病人的发展规律现在学习的是第4页，共47页乳腺癌内分泌治疗的历史1896年Beatson开始用切除卵巢治疗晚期乳腺癌二十世纪中期，较多采用内分泌器官（卵巢、肾上腺、垂体）切除治疗晚期乳腺癌内分泌治疗的迅速发展是在激素受体被发现（19591966
3、）之后，使乳腺癌的内分泌治疗能有目的的选择，并可预测疗效1977年FDA批准三苯氧胺上市现在学习的是第5页，共47页乳腺癌内分泌治疗依据乳腺组织的生长依赖于雌激素，雌激素与其受体结合后进入细胞内，通过一系列过程激活雌激素敏感基因，促进细胞生长并表达出孕激素受体。雌孕激素受体的在肿瘤中的存在可以预测肿瘤对激素治疗的反应。体内雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌细胞增长的主要因素，内分泌治疗的目的就是降低体内循环和肿瘤内雌激素水平。大约有2/3的绝经后乳癌病人雌激素和/或孕激素受体表达阳性，对激素治疗敏感。有效的病人缓解时间较化疗长，且不良反应轻。现在学习的是第6页，共47页乳腺癌内分泌治疗疗效影响因
4、素月经状况ER、PRTNM分化程度pS-2 阳性内分泌治疗敏感CerbB-2（Pneu受体蛋白）阳性内分泌治疗不敏感现在学习的是第7页，共47页内分泌治疗的分类非药物治疗：手术 切除卵巢、肾上腺、 垂体 放疗 照射双侧卵巢药物治疗： 雌激素受体拮抗剂 添加性治疗 芳香化酶抑制剂 LH-RH类似物现在学习的是第8页，共47页激素类药物的作用 垂体卵巢 肿瘤 雄肝脏、肌肉 雌激素 激(肾上腺)脂肪 芳香化酶 素 受体 肿瘤细胞GnRH类似物 三苯氧胺 甲孕酮 芳香化酶抑制剂 （肝 还原酶） 现在学习的是第9页，共47页绝经的定义 绝经绝经闭经闭经现在学习的是第10页，共47页绝经的定义双侧卵巢切除
5、术后年龄60岁 年龄60岁，停经12个月，没有接受化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或抑制卵巢功能治疗，且FSH及雌二醇水平在绝经后的范围内 年龄60岁，正在服他莫昔芬或托瑞米芬，FSH及雌二醇水平在绝经后的范围内； 无法判断是否绝经，按绝经前治疗。 现在学习的是第11页，共47页绝经的定义化疗化疗常常导致绝经前期患者出现闭经闭经，这主要决定于化疗化疗方案组成和患者的年龄。但已有的研究发现化疗化疗引起的闭经闭经，并不意味着卵巢功能的障碍，不少化疗化疗所致的闭经闭经患者，其雌二醇水平仍处于绝经前水平。需要特别强调的是，新近研究发现当AIs用于绝经前患者时，会反馈性引起患者促性腺激素的分泌，在月经周期后应用
6、来曲唑37天，就可有效诱发卵巢排卵。一项相关研究发现接受来曲唑治疗的22例患者中，4例出现意外妊娠。因此绝经的界定对于内分泌药物的选择非常重要，一定要严格掌握标准。 现在学习的是第12页，共47页卵巢切除手术切除卵巢可迅速改变绝经前病人的内分泌状态，减低内源性雌激素水平。EBCTOG对年龄50岁的绝经前的早期乳腺癌病人行去势治疗的随机对照研究表明： 15年生存率 无病生存率 试验组 52.4% 46.1% 对照组 45.0% 39.0% p=0.001受体阳性绝经前的早期乳腺癌病人无论淋巴结阳性与否，卵巢去势均可提高长期生存率现在学习的是第13页，共47页LHRH类似物与LHRH竞争腺垂体的L
7、HRH受体，减少促黄体素（LH）和促卵泡素（FSH）的分泌，从而使体内雌激素水平降低。适应证：绝经前或围绝经期的病人有效率：绝经前3250（ER病人疗效 较好） 绝经后50，ER有效率10%。绝经状态: 绝经前卵巢生成大量的雌激素，抗雌激 素药物和芳香酶抑制剂治疗效果不佳 （负反馈）， LH-RH类似物可达到“ 卵巢切除”效果受侵器官：软组织受侵的有效率比肺肝转移效果佳药物毒副反应：较轻，一般状况差、老年性病人较 适用现在学习的是第34页，共47页临床用药选择 促性腺激素释放激素（LH-RH）类似物对性腺有直接抑制作用，是比较理想的替代卵巢去势的方法。TAM的疗效稳定，毒性低，失败后用其它药物
8、仍有2530的疗效，而芳香化酶抑制剂和孕激素治疗失败后用TAM有效率10。故常用TAM作为一线药物。对全身状况差、虚弱或食欲不振的骨转移为主的病人，孕激素可作为一线药物。现在学习的是第35页，共47页临床用药选择 TAM与TAM加其它内分泌药物治疗的随机对照分析表明，除了TAM加强的松略优于TAM单药外，加其它激素即不增加疗效，也不改善效应时间。有报到TAM和孕激素每28周交替治疗，效果可能有所增加，还需进一步验证。TAM与化疗的给药顺序：一般主张化疗结束后给予TAM。因TAM使细胞阻滞于G0/G1期。现在学习的是第36页，共47页 现在学习的是第37页，共47页 现在学习的是第38页，共47
9、页转移性乳腺癌的内分泌治疗原则（1）治疗目的：在于缓解肿瘤引起的相关症状，在确保病人生存质量的前体下尽量延长其生命转移的判定：任何怀疑有转移的病人都要仔细检查，确定症状及转移的部位，以尽量对病人进行个体化预后分析，选择适当的治疗方案（手术、放疗、化疗、内分泌治疗等）现在学习的是第39页，共47页转移性乳腺癌的内分泌治疗原则（2）无病生存期：无病生存期越长，病人对内分泌治疗的效果越好。这种相关关系可能是因为无病生存期长则肿瘤细胞生长更慢，细胞分化程度更高首次治疗：首次内分泌治疗有效，复发和转移后，用另一种内分泌治疗往往也有效现在学习的是第40页，共47页转移性乳腺癌的内分泌治疗原（3）有效率：1
10、/3未经选择的转移性乳腺癌病人用内分泌治疗有效。ER者有效率5060，而ER PR 者可达到6575。二线内分泌治疗的有效率通常较难估计，一般一线有效，二线也有效，若一线治疗无效，则二线治疗有效率50岁，ER，病灶局限，无生命危险的病人首选副作用小的内分泌治疗。一线内分泌药治疗无效后改用二线药物治疗。大多数病人最终会对内分泌治疗失败，届时就该改用化疗。现在学习的是第42页，共47页 现在学习的是第43页，共47页内分泌治疗的注意的几个问题不了解、不相信内分泌治疗无计划、无目的的应用不测ER或不根据ER的结果指导治疗不观察、不评估治疗的近期效果不随访、不总结远期效果不能合理安排内分泌治疗在综合治疗中的位置现在学习的是第44页，共47页诱导内分泌治疗23届圣安东尼奥国际乳腺癌大会报告： 154名不宜行保乳手术的绝经后、ERPR的病人，分别给予4个月的芳香化酶抑制剂或三苯氧胺。 ORR II期保乳手术芳香化酶抑制剂 55 45三苯氧胺 36 35现在学习的是第45页，共47页现在学习的是第46页，共47页感谢大家观看现在学习的是第47页，共47页