药品生产过程验证.doc

《药品生产过程验证.doc》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药品生产过程验证.doc（9页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。

1、?药品生产过程验证?各讲重点第一讲概述1、验证定义： 证明任何操作规程或方法、检验方法、生产工艺或系统能到达预期结果的一系列活动2、确认证明厂房、设施、设备和检验仪器能正确运行并可到达预期结果的一系列活动4、验证状态保持的主要手段1预防性维护保养设备2校验设备)3变更控制(质量保证4生产过程控制物料采购、生产管理、质量控制5产品年度回忆质量保证6再验证管理质量保证、验证管理5、美国FDA于1987年5月发布了?药品生产工艺验证总那么指南?，这为世界首部?验证管理标准?(GVP)7、制药企业的运行质量本钱包括: 预防本钱 鉴定本钱 内部故障本钱 外部故障本钱 8、工艺验证定义:一个有文件和记录的

2、方案,它能使一项专门的工艺过程确实始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品.9、预确认(设计确认,DQ):10、安装确认(IQ):11、运行确认(OQ): 为证明设备到达设定要求而进展的运行试验。12、性能确认(PQ): 通常是指通过模拟生产试验,对验证对象(如设备、系统等)性能方面确实认。13、挑战性试验:旨在确认某一个工艺过程或一个系统的某一组件(如一个设备、一个设施)在设定的苛刻条件下能否到达预定的质量要求的试验.14、验证要到达何种程度？现实性、可验证性、平安性第二讲GMP实施中的风险管理1、药品质量风险：在药品生命周期内有关质量方面危害发生的可能性及其危害程度的综合体。2、可能性

3、P、严重性S、可测性D (PSD) 3、药品风险的组成：天然风险、人为风险4、风险管理的根本功能1预先评估风险的性质、危害的程度、发生的条件、开展的趋势，从而预置管理的机制制度。2对已经发生的风险事件进展评估，确认性质、程度、条件、趋势，帮助管理者进展战略决策(决策的正确性 、方法的正确性，从而采取针对性的管控措施，防止蔓延和重复发生。3不断地检讨已有的机制与制度，分析其存在的漏洞，进展有效的方案，实现合理的资源分配，及时予以弥补 。5、风险启动触发点：内部触发、外部触发6、风险管理过程1风险评估：风险识别、风险的分析、风险评价2风险控制：3风险通报4风险回忆7、剩余风险：过程变更后所需剩余的

4、风险，包括因改变的结果而引入的风险8、根本的风险管理的简明方法 流程图 检查表 过程图 因果分析图又称鱼骨图9、鱼骨图的三种类型：整理问题型、原因型、对策型第三讲 验证的程序与类型1、实施验证的一般程序1提出验证要求 建立验证组织 提出验证工程 制定验证方案 审批验证方案 组织实施 写出验证报告 审批验证报告 发放验证证书 验证文件归档2、检验方法验证 .准确度；.精细度；.重复性；.中间精细度； .专属性；.检测限；.定量限；.线性； .范围； .耐用性 3、验证从性质分类： 前验证(预验证) 同步验证 回忆性验证 再验证 4、前验证：系指在该工艺正式投入使用前必须完成并到达设定要求的验证。

5、5、前验证一般包括： 预确认 安装确认 运行确认 性能确认 试生产的产品验证6、前验证实施条件验证的目标是确工艺的重现性、可靠性，而不是优选工艺条件，更不是优选配方。在验证前必须有比拟充分的完整的新产品和新工艺的开发资料中应确信： (1)配方的设计、筛选及优选确已完成； (2)中试生产已经完成，关键的工艺及工艺变量已经确定，相应参数的控制限已经摸清； (3)已有产品及生产工艺方面的详细技术资料，包括有文字记载的产品稳定性考察资料； (4)至少完成了一个批号的试生产，从中试放大至试生产有出现过明显没的“数据飘移现象。 (5)生产和管理人员验证前进展必要的培训。7、性能确认的两种主要类型：系统试车

6、类、模拟生产类8、回忆性验证定义:是指以历史数据的统计分析为根底的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。9、通过回忆性验证的趋势分析，可以获得结果1解释工艺运行和质量监控的“最正确条件。2预示可能的“故障、“漂移的范围和趋势。3确认是否需要进展“再验证及其频次。4导致“补充性验证方案的制定与实施。10、回忆性验证常用的方法1数理统计如“Q检验、“T检验、“方差分析等。2趋势分析。3控制图分析如直方图、控制图、散点图、因果图等11、再验证定义:系指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备或一种物料经过验证并在使用一个阶段以后进展的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进展的验证。 12、再验证分为以下

7、3种类型：强制性再验证、改变性再验证、定期再验证13、再验证在以下情况下进展：A：关键工艺、设备、控制设备在原起始状态或条件下使用一定周期(35年)后；B：影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法，主要原辅材料，主要生产设备或生产介质发生改变时；C：投料量(同时扩大或同时缩小)发生变化时；D：趋势分析中发现有系统性偏差(连续三批或日、季、年度趋势分析发现相关参数有系统偏差，如：片重差异、崩解、溶出度等)；E：其它要求。 第五讲 变更管理1、变更定义：指即将准备上市或已获准上市的药品在生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。2、偏差定义：是指任何相对于已

8、生效的 GMP 文件的偏离3、偏差处理步骤偏差发现现场控制纠正制定与审批质量调查CAPACAPA跟踪4、涉及偏差的物料控制方法：清场、隔离、标示、质量状态控制5、纠正、预防措施：为防止已出现的不合格、缺陷或其它不希望情况的再次发生，消除其直接原因和潜在原因所采取的措施叫纠正和预防措施。6、变更的级别O级 I类变更：1级 II类变更：2级 III类变更：直接接触药品的包装材料的变更第四讲 制药企业文件管理1、文件定义：指一切涉及药品生产和管理的书面标准和实施记录。2、文件的类型3、文件编制的时间要求 生产开工前、新产品投产前、新设备安装前 引进新处方或新方法前 处方或方法有重大变更时 验证前和验

9、证后 组织机构职能变动时 文件编制质量改良时 使用中发现问题时 承受GMP检查认证或质量审计后4、需进展文件修订的条件 A法定标准或其他依据的文件更新版本导致标准有所改变。B新设备、新工艺、新工房的实施C物料供给商变更，认为有必要修订标准文件。D产品用户意见或回忆性验证的结果说明应修订文件E技术标准文件根据经济和技术水平的开展需要，每隔 23年修订一次。5、文件的根本格式6、文件管理自检的步骤第一步：查文件系统的系统性及符合性第二步：查文件控制管理第三步：查文件的适宜性、有效性和追溯性7、文件系统的系统性及符合性检查方法总目录法、要素法、职能法、点线法第六讲 无菌制剂的无菌保证体系1、湿热灭菌

10、工艺的验证对象 灭菌器、产品装载方式及产品2、湿热灭菌工艺性能验证1灭菌腔体的热分布试验2被灭菌物在不同装载方式下的热穿透试验3使用嗜热脂肪杆菌为灭菌生物指示剂的验证试验 3、热分布试验1目的了解灭菌柜内温度均匀性，确定柜内“冷点位置和“冷点温度滞后时间 2空载热分布试验重现性要求：柜内各点温度差应1 用于最终灭菌产品的灭菌器可能要求更高的温度均匀性，比方。3满载热分布重现性要求： 标准：最冷点与灭菌腔平均温度间的差值应不超过1。 注意：温度探头不能接触固体外表，不应放置在任何容器内。 4、热穿透试验 1目的 确认灭菌柜对某品种灭菌程序的有效性 了解某灭菌条件对不耐热产品的适用性2探头位置 蒸

11、汽入口处 高温点 “冷点位置 待灭菌产品内5、隧道式干热灭菌器空载验证工程 热分布温差可承受标准 15 (空载热分布测试过程中温度传感器至少 10 支以上)6、 隧道式干热灭菌器满载验证工程 热分布温差可承受标准 15 第七讲 清洁卫生管理与验证1、同一设备连续加工同一无菌产品时，每批之间要清洗灭菌；同一设备加工同一非无菌产品时，至少每周或每生产3批后进展全面的清洗。2、清洁方法的种类手工清洗、自动清洗、半自动清洗3、残留量限度百万分之十、MTDD的1/1000、4、残留溶剂指南将溶剂分为3个级别5、清洁验证定义：通过科学的方法采集足够的数据,以证明按规定方法清洁后的设备等,能始终如一地到达预

12、定的清洁标准。6、清洁验证需确认时间 生产完毕至开场清洁的最长时间也称：待清洁设备保存时间； 已清洁设备用于下次生产前的最长存放时间也称：干净保存时间； 连续生产的最长时间。7、取样点确实定依据：* 设备最难清洗部位* 关键部位* 最有代表性部位* 构造材料的不同部位* 取样点的方便性和重现性* 设备的总尺寸8、取样方法1化学取样* 棉签取样擦拭取样* 冲洗溶剂取样* 最终冲洗水取样* 抚慰剂取样2微生物取样* 棉签取样* 最终冲洗水取样9、擦拭取样最小取样面积通常设定大于25cm2第八讲 空气净化系统的设计与风险管理1、干净区与非干净区之间、不同等级干净区之间的压差应不低于10帕斯卡，一样干

13、净度等级不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污染和穿插污染。2、A B:2024；45 60CD：1826；45653、生产操作全部完毕，操作人员撤离生现场并经1520分钟指导值自净后，干净区的应到达 “静态标准。4、新风应取以下的最大值：* 1)补偿室内排风量和保持室内正压所需新鲜空气量* (2)室内每人新鲜空气量不小于40m3/h* 3乱流干净室总送风量的10%30%，层流干净室总送风量的24%。5、风管安装质量检查* 1-5级干净环境的风管应全部进展漏风试验* 检查方法：漏光试验、漏风试验6、高效过滤器检漏检漏方法* 气溶胶作尘源，与气溶胶光度计、配合光度计扫描法* 常用气溶

14、胶：邻苯二甲酸二辛酯DOP，因其具有致突变性, * 现多采用聚烯烃PAO)。* 大气尘作尘源，与粒子计数器配合计数扫描法 7、高效过滤器检漏光度计扫描法* 采样头离过滤器距离约24cm，速度约在35cm/s之间。扫描按直线来回往复地进展，线条间应重叠。8、高效过滤器检漏检漏的范围* 过滤器的滤材。* 过滤器的滤材与其框架内部的连接。* 过滤器框架的密封垫和过滤器组支撑框架之间。* 支撑框架和墙壁或顶棚之间。9、测试状态与前提条件* 静态；已完成风量/风速测试，结果符合规定；9、高效过滤器检漏判断标准* 由受检过滤器下风侧测得的泄漏浓度换算成穿透率，对于高效过滤器，不应大于过滤器出厂合格穿透率的

15、2倍，对于D级高效过滤器不应大于出厂合格穿透率的3倍。10、温度与湿度测试* 检测要求：* 检测前，净化空调系统应连续运行24小时以上。* 测试方法：* 所有测点离地面0.8m，距外外表大于0.5m，按面积布点。* 根据温湿度波动范围要求，每次读数间隔不大于30min。* 对没有恒温要求的房间，温度仅测房间中心1个点即可11、风量测试* 风量罩直接测定法* 合格标准：各风口送排风量与设计值的偏差为15%。12、干净室换气次数* D级 20 次/小时* C级 25 次/小时* B级 45次/小时13、干净度5级及以上的干净室，需要测试“开门效应来说明气流保护的效果14、GB /T 1629220

16、21 医药工业干净室(区)悬浮粒子的测试方法 * 采样点的数目不得少于2个，总采样次数不得少于5次。每个采样点的采样次数可以多于1次，且不同采样点的采样次数可以不同。 * 布点位置的风险：静态应力求均匀，不得少于最少采样点数* 采样点少于5个时* -离地面高度的水平面上均匀布置 * 采样点多于5个时 * -离地面0.8高度的区域内分层布置 * 动态测试根据生产及工艺关键操作区设置。 15、微生物动态监测方法* 1沉降菌法* 2定量空气浮游菌采样法* 3外表取样法如棉签擦拭法和接触碟法 * 新版GMP更强调动态测试，测试时间为4小时 ，单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟

17、连续进展监测并累积计数。* 培养皿90mml5mm* A、B级环境验证采样量/(L/次) ：1 000 L第九讲物料管理1、主要物料供给商应是通过了企业质量管理部门牵头的“物料供给商质量体系评估，并且是列入了“主要物料供户名单内的单位；2、物料发放原那么* 未收到物料检验结果“符合规定的检验书及物料发放单的物料，不得发放；* 超过按规定使用期的物料,无复验结果“符合规定的检验报告书，不得发放；* 每件物料上应贴有“合格证；* 处理后使用的物料，应经质量管理部门批准后，才能发放。 *第十讲过滤除菌工艺验证1、过滤器完整性试验试验* 目的 证明安装正确性、膜完整性、密封良好性、孔径分布率* 试验工

18、程:* 起泡点试验* 气体扩散试验* 保压试验第十一讲 制药用水1、根据GB /T 162922021测试方法，在尘埃粒子检测时对于取样点数为29个的取样点，应遵循95%的置信限度要求2、验证文件有关简写：VP：表示验证方案；PV：表示产品验证或工艺验证GVR：表示验证总报告；P:表示方案或方案R:表示报告；S:表示小结3、水系统运行控制标准戒备水平、纠偏限度4、工艺用水系统验证的一般性要求 一般是参照FDA 的观点进展验证，采用以下两类方法，验证系统的可靠性： 定期检测微生物学指标。 在特定的监控部位安装监控装置，对水系统的有关部位取样检测，以确保整个系统始终达标运行。5、水处理系统的变更新

19、建或改建应由QA部门及使用部门评估、批准，变更后应进展再验证，变更包括：用水点增删、取样点增删、管材变化、设备变化包括滤器、灭菌周期、预防维护方案6、 水系统的性能验证的初始验证阶段的验证周期分3周期；验证对象为主要配置单元；验证指标为化学分析、微生物测试 。取样频率为 1纯化水贮罐：在3个周期内天天取样，并记录水温2总回水口：在3个周期内天天取样，并记录水温 3总送水口：在3个周期内天天取样，并记录水温 4各使用点：每个验证周期取水一次，共3次重新取样除外，记录使用点水温7、延长期验证阶段时间：一年；验证目的为确定水质戒备参数、确定水质纠偏限度 8、在生产过程中使用自动或电子设备的，应当按照

20、操作规程每年一次进展校准和检查，确保其操作功能正常9、在进展非最终无菌药品生产时，培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进展3次合格试验。10、A/B级干净区内消毒剂和清洁剂配制的用水应当符合注射用水的质量标准。11、三级溶剂在用作为清洁剂，在下批生产中允许的溶剂残留浓度不得超过初始浓度的0.5% 12、在设定验证合格标准时，应遵循哪些原那么？ 凡我国?GMP标准?及药典有明确规定的，验证合格的标准不得低于法规及标准的要求。 应参照国家标准或行业标准制订。 国内尚无法定标准而世界卫生组织WHO已有明确要求或国际医药界已有公认的，可作本企业设定验证标准的参考依据。 根据实际生产产品工艺要求制订。