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1、Four short words sum up what has lifted most successful individuals above the crowd: a little bit more.-author-dateMHRA-OOS调查译文MHRA-OOS调查译文第1页Out Of Specification Investigations.OOS调查MHRA：英国药品和健康产品管理局第2页怎么使用OOS调查流程图？导航：这个文件使用幻灯片浏览。点击流程图幻灯片里这些带有粗边的工艺步骤框，会带你到一个新的幻灯片有更详细的有关步骤。每走一步都有链接返回到浏览幻灯片。这将向上滑动。这将
2、下滑到下一张幻灯片第3页实验室分析符合要求的 超标结果/超趋势结果 阶段Ia 调查 阶段Ib 调查 生产调查 阶段Il 调查 阶段Ill 调查产品影响评估 批量处理第4页实验室分析OOS/OOT典型结果调查必须在以下情况中：-批次放行检验和原材料的检验。-过程控制测试：如果数据用于批量计算/决定，以及档案和分析证书。-对成品和或原料药销售批次的稳定性研究，正在进行/跟进的稳定（无压力测试）-先前放行的在OOS调查中作为参考样品的批次，显示出有OOS或可疑结果。-临床试验批次。所有溶液和试剂必须被保留，直到所有数据都被第二个人确定为是在已定义的验收标准范围内。药典对特定的测试的附加分析有具体的标
3、准（即S1，S2和S3测试的溶解级规范； 20个附加试验的剂量均匀度单位规范；无菌检测）。然而，如果样品测试标准通常是第一级的测试，以及一个样品必须在新的水平测试，这应该是它没有按照正常的发展趋势进行调查。当努力达到生产过程的终点即生产过程的调整（如PH值，粘度）时，OOS过程不适用于过程测试。并进行可变参数的研究，检查变化（工艺验证中的可变参数）的影响。第5页OOS/ OOT结果OOS结果-测试的结果不符合预先规定的验收标准（例如，提出申请，药物主文件，经核准的营销提交，或官方药典或内部验收标准）。-测试结果超出了药典或公司文件规定的验收标准（即，原料规格，过程中/最终产品测试等）。超趋势（
4、OOT）结果-通常是一个稳定的结果，不遵循预期的趋势，无论是与其他批次的稳定性或相对于先前稳定性研究收集的结果相比较。然而起始原料和过程样品的趋势也可能产生趋势外的数据。其结果不一定是OOS，但看起来并不像一个典型的数据点。应考虑环境的趋势分析，如可行的和非可行的数据（行动限制或警告限趋势）非典型/异常/反常的结果 - 结果还是在规定范围内，但却是非预期的，可疑的，不规则的，不正常的或异常。例子将是展现非预期的色谱峰，稳定性测试点非预期的结果等。第6页阶段Ia 调查明显的错误 没有发现错误文件和纠正 初始阶段Ib 实无效的结果 验室研究 没有进一步调查的要求第7页阶段Ia 调查定义：调查是为了
5、确定是否由于外部环境造成了清晰明显的错误，例如电源故障或分析员在产生数据之前已检测到的错误如溢出样品，将否定进行阶段Ib调查的要求。对于微生物分析，调查可能是在分析完成后进行，以及在读取样本期间审查。可以预计这些问题的趋势，即使实验室调查Ib或II没有被提出。第8页阶段Ia 调查-明显的错误例如：计算错误- 分析员和管理者审核，初次和日期校正。停电-分析员和管理者记录这个事件，在所有相关的分析文件标注为“停电；重复分析”。设备故障-分析员和管理者记录这个事件，通过相关维修记录标注“设备故障；重复分析”。测试错误例如，溢出的样品，样品的不完全转移；分析员必须立即记录。对于微生物，可能生长在平板上
6、而不是在所测试的样品区域，阴性或阳性控制着失败。不正确的仪器参数例如在错误的波长设置检测器，分析员和管理者记录这个事件，在所有相关的分析文件上标注为“不正确的仪器参数；重复分析”。 如果没有错误被指出，并且上述条件都没遇到，那么阶段IB的调查必须发生。第9页阶段IB调查分析师和主管的调查未指明原因或错误的 指明原因（根本原证据仍然不清楚 因确定）联系：- 生产/QA/合同 测试数据无效 产生CAPA委托方/ MAH/ QP 重复分析 记录结果 阶段二 调查 结束调查第10页阶段 Ib调查 定义规范一个规范定义为一系列试验，涉及分析程序，和适当的验收标准，这些标准是数值限度，范围，或描述测试的其
7、他标准。它建立了一套药物物质、药物产品或在其生产的其他阶段的材料应符合被认为是可以接受的预期用途的标准。“符合规范”是指药物物质和药物产品，当按照所列出的分析方法进行测试时，将符合验收标准。规范是至关重要的质量标准，被制造商提出并论证，以及经监管部门批准。监管批准的规范 - 出厂检验规范。如果没有已经建立的出厂规范，则内部规范成为出厂规范。验收标准 - 数值限制，范围或分析程序验收结果的其他合适的措施，药物物质或药物产品或其生产其他阶段的材料都应满足其要求。内部规范 - 也是监管规定范围内的行动限制。第11页指明原因-获得OOS或异常结果的一个确定的理由。未指明原因-当原因不明。无效的测试 -
8、 当调查已经明确了指明原因，这个测试被认为是无效的。报告的结果-是最终的分析结果。这个结果从原始样本开始，是适当的定义在书面批准的检验方法中，并从这种方法的完整的执行中推断出的。警告级别或趋势波动-如果两个或多个连续的样品超过警告限（警告），或如果计数不断增长，或已识别的相同生物，在短期内被确定。应该考虑将这些结果作为行为水平的偏离。第12页阶段 Ib调查 后续定义假设/调查测试-是指帮助确认或者排除在检验中可能产生的一切可能根源的检验：例如，包括进一步检验关于样品的筛选，降解/提取；潜在的设备故障等等。多个假设可以探索。第13页分析员和管理者的调查阶段Ib的调查 -分析员和主管使用实验室调查
9、清单所进行的初步调查。联系生产/合同委托方/QP /MAH为宜。对于微生物分析，在可能的情况下，一旦可疑的结果被确定，确保试验失败的所有相关项被保留，如其他环境的平板、稀释液、产品的安瓿/小瓶、温度数据、自动吸液管、试剂-培养基。没有牵连的环境试验平板应在调查完成之后摧毁。分析员和主管的调查应仅限于数据/设备/分析审核在分析员和主管调查完成后，一旦仅为支持该次调查测验的假设方案被记录，重新测量便可以开始。这个最初的假设测试可以包括原来的工作储备溶液，但不应该包含原始样品的另一个制备样（见：重新测试）。第14页分析员和管理者的调查续该清单可能没有包含一切，但应该是一个涵盖了任何实验室调查都需被包
10、含的相关领域的很好的指南：-遵循正确的测试方法，如版本号。-测试正确的样本（S）（检查标签是源于正确的地方）。-保持样品的完整性，正确的容器和产销监管链（以防有不寻常的事件或问题发生）。-在使用前如何存放样品的容器。-遵循正确的抽样程序，如版本号。-测试/重新测试过程中发生了样品污染的可能性的评估（例如样品敞开在空气中或无人值守）。-试验中使用的所有设备都在校准日期内。-审查设备记录簿。-在分析中使用适当的标准。-标准（S）和/或控制（S）按预期执行。-符合系统适用性条件（在分析之前和分析期间）。-使用正确的、干净的玻璃器皿。-使用正确的吸液管/容量瓶量。-应用正确规范。第15页分析员和管理者
11、的调查续-根据程序制备媒介/试剂。项目均在效期内视觉检查（固体和溶液）显示正常或异常的表象-符合数据验收标准-分析员受过该检测方法的培训。-面试分析员以评估正确的程序知识。-原始数据的检查，包括色谱和光谱；任何反常或可疑的峰或数据。-有关这个试验的以前的任何问题。-发生在测试时的其他潜在干扰测试/活动。-测试操作区域内的任何环境温度/湿度的问题。-审查同一分析员分析的其他批次的其他数据。-考虑测试的这批材料获得的任何其他的OOS结果-方法验证评估。第16页分析员和管理者的调查续微生物分析的其他注意事项：-分离株按预期位于-手套DAB标志、SAS“凸起”、过滤膜等地方。-样品介质是完整的 - 即
12、平板无裂纹。-同一时间进行其它测试（或相关测试）时出现的污染情况，包括环境控制。-令人满意的阴性和阳性对照。-使用正确的媒介/试剂。-完整的样品（不泄露）-正确存放样品（冷藏）-在测试前的正确时间内保存样品。-在使用前正确地存储媒介/试剂-令人满意的繁殖（培养）条件-读取样品时拍照记录（包括平板，革兰氏染色和可能相关的其他任何东西）。第17页第二阶段调查偏差升级/故障调查 开展实验室故障调查生产调查指明的原因 未指明的原因 批处理 5454545454545454545454545454545454545454545454545454545454545454545454545454545454
13、545454545454545454545454545454545454545454545454545454545454545454545454545454545454545454545454545454545454545454545454545454545454第18页第二阶段开展故障调查依据批准的方案执行调查（假设检验）获得的OOS结果 未指明的原因 指明的原因确认为OOS 报告所有结果 初始结果无效不需复验 批处理报告复验结果 产生 CAPA第三阶段调查 影响评估/批处理第19页未知原因未指明的原因假设检验 取平均值复验 离群值测试重新取样稳定性微生物第20页第三阶段调查如果该批不合格，
14、则仍需进行调查。明确：其他批次或产品是否受影响。纠偏和预防措施的鉴定和实施。第21页第二阶段调查第二阶段调查当阶段一的调查没有查明实验室的错误时开展。第二阶段的调查是由书面批准的反对假设的指令。在进一步对生产调查之前，应该先确认是否有生产上固定原因存在的可能。如果还没有通知合同委托方/MAH/QP（按照TA中责任），则应该告知他们同一生产现场的产品和质量。当考虑进行附加检验时，重要的是使用预定义的复验计划，其包括由另一位分析人员进行操作而不是最初的操作者。进行复验的第二位分析人员至少应该在此项目上具备最初分析人员的经验和资格。通过相关分析人员使用同样的技术，调查确认是分析人员的错误，应该进行复
15、查。第22页第二阶段调查定义假设/调查检验：是指帮助确认或者排除在检验中可能产生的一切可能根源的检验：例如，包括进一步检验关于样品的筛选，降解/提取；潜在的设备故障等等。多个假设可以探索。复验：使用原始样品的合成物再次进行测试，if it has not been compromised and/or is still available. If not, a new sample will如果它没有被破坏或仍然是可用的。如果不是，则需使用新的样品。重采样：当遇到剩余的原始样品合成物的材料不充足时，或者需要证明原始样品的完整性时，在可能的情况下使用原来容器中的新样品。最可能的原因：科学地判断，
16、确认结果是实验室差错。第23页第二阶段调查未知原因/未指明的原因假设检验（适用于a阶段和阶段）应该作为a阶段的部分开始进行，如果发现未指明原因，则需继续开展。在调查检验发起前，检验的描述应该是书面的，并经过了QA/合同委托方/QA或与其相当的人的批准。描述必须完全记录：对被调查根源检验的假设需要检验的样品检验的确切执行数据的评价这个假设的检验可以从最初准备工作的重新测量中继续开展。调查检验可能不会代替最初可疑的分析结果，而仅是用来确认或者排除一个可能的原因。第24页第二阶段调查未知原因/未指明的原因如果未指明的原因可以解释在生产调查或实验的故障调查中鉴别出来的结果，那么应该考虑进行复验。调查的
17、部分可能涉及复验原始样品的一部分。复验：检验原始样品，而不是不同的样品。可以是来自于最初出现问题的同一样品的第二份样。如果留下的原始样本数量不足以进行进一步的检验，那么获取一个重采样的过程必须讨论，并由QA/合同委托方/与QA相当的人批准。获取重采样的过程应该记在实验室调查中。复验的决定应基于合理科学的判断。检验计划必须在批准后才能重新测试。复验的最小数量应记录在过程中，并依据可靠的科学原则。任何关于RSD的统计回顾和重复性应与方法验证过程中获得的值（精度，精密，中间精密度）协调。复验的次数在统计学上应是有效的；文件建议是5，7或者9。在可能的情况下，复验应该由不同的分析人员进行。第二个分析人
18、员至少应该具备最初分析人员的经验和资格。第25页第二阶段调查未知原因/未指明的原因平均值：平均值的有效性取决于样品及其目的。使用平均值能provide more accurate results. For example, in the case of microbiological assays, the提供更准确的结果。例如，在微生物检测的情况下，由于微生物学检测系统的固有的可变性use of averages because of the innate variability of the microbiological test system. The使用平均法。威尔斯个人的kinet
19、ic scan of individual wells, or endotoxin data from a number of consecutive动态扫描，或从许多内毒素测量的连续数据measurements, or with HPLC consecutive replicate injections from the same preparation，或源于同一制备的高效液相色谱法的连续进样 (the determination is considered one test and one result), however, unexpected variation（计算被认为是一次试验
20、一个结果），然而，重复测定结果中出现的异常的变化in replicate determinations should trigger investigation and documentation requirements.应进行调查和记录。当检验是用来测量产品的变异性时，不能使用平均值。例如，粉末混合的均匀度或制剂含量的均匀度。依赖于平均值有隐藏个体间测试结果的变化的缺点results. For this reason, all individual test results should normally be reported as。因为这个原因，所有个人测试结果通常应该报告为separ
21、ate values. Where averaging of separate tests is appropriately specified by the test单独的值。当单独测试的平均值在检验方法中被合理地指定，一个单一的平均结果可作为最终的测试结果。在某些情况下，a statistical treatment of the variability of results is reported. For example, in a test for报告结果的可变性需要统计处理。例如，在一个dosage form content uniformity, the standard dev
22、iation (or relative standard deviation) is制剂含量均匀度的测试中，标准偏差（或相对标准偏差）被报告为个别单位剂量的试验结果。第26页第二阶段调查未知原因/未指明的原因平均值续：在OOS调查期间执行的额外测试中，取原始测试结果的平均值使得调查和额外的复验或重新取样的结果不合适，因为它隐藏了个别结果之间的变化。当有些结果是OOS偏差，而其他结果是在规范内的时候，依靠这些数据的平均值尤其受误导。实验室提供所有个别的评估结果和QA（合同者/ QP）的考虑是至关重要的。 所有的测试结果都应该符合规范(注:每一批必须按配方制造，其目的是提供至少是100%已贴标签的
23、或已确定的大量活性成分。)求平均值必须在检验方法中规定。在使用平均值时，考虑95%置信区间(CL95%)会显示其变化。第27页第二阶段调查未知原因/未指明的原因平均值续：在使用平均值时，考虑95%置信区间(CL95%)会显示其变化。置信区间计算公式：CL =样本均值t95%样本标准偏差/n t:从表中查得 n:样品数量 表：n t95%2 12.713 4.304 3.185 2.786 2.577 2.4510 2.2620 2.09120 1.98 1.96第28页第二阶段调查未知原因/未指明的原因重新取样：应该要很少发生！如果留下的原始样本数量不足以进行进一步的检验，那么获取一个重采样的
24、过程必须讨论，并由QA/合同委托方/与QA相当的人批准。获取重采样的过程应该记在实验室调查中。重采样应该用与最初样品相同的合格的方法操作。然而，如果调查确定初始取样方法是错误，应该发展、授权、记录一个新的准确的抽样方法。它包括收集同一批次样品中的新样品。当原始样品不具备该批次的代表性或者在制备中存在记录的/跟踪的实验室错误时，应该重采样。证据表明样品被破坏或无效。采取重新取样必须要有健全科学的理由。第29页第二阶段调查未知原因/未指明的原因离群值测试：一个异常值可能起因于规定测试方法中出现的偏差，也可能是样品变化的结果。宁愿假定异常值出现的原因是被测样品固有的可变性，也不能假定其在测试过程中是
25、错误的。离群值测试结果统计分析可以作为调查和分析的一部分。然而，对于已验证的相对差异较小的化学测试和均匀的样本，它不能用来证明数据的舍弃。虽然OOS指导不是直接用于生物测定分析，但它可以作为调查的起点。概略如BP，PhEur和 USP，提供关于这些类型的异常值分析的指导。第30页第二阶段调查未知原因/未指明的原因微生物调查：由于须在分析后12周才会有结果出来，而该批次在几周后就已经生产出来，所以这是很难执行的。仔细评估试验条件和确定样品/产品/生产区域的边界是很重要的。如果不能确定可疑结果的边界，也就很难确认一个或更多批次是否受影响。实验室和生产需要深入调查。调查应写明假设和鉴定任务的负责人。
26、是预期的生物类型，确定其可能的来源有可能发现是在哪里吗？回顾媒介房间里的准备或事先购买的物品，供应商历史，灭菌历史。使用的设备/工具验证、维护和清洁状态。测试区域和支持区域的评估区/环境趋势。第31页第二阶段调查未知原因/未指明的原因微生物调查续：测试环境的清洁和维护。使用的消毒剂使用适当的根本原因分析，集体研讨所有可能性。很可能不仅是一个根源。回顾根据任何新的信息采取的决定和行为。不要由于微生物结果的可变性而限制了调查特定的批次，应该是更广泛的审查历史结果和趋势不寻常的事件应被包括在内去理解潜在影响。重复分析样品(剩下的样品)；重新测试或重新取样的理由任何鉴别可能需要在DNA/RNA的水平（
27、初始染菌的失败）所有需要考虑的潜在污染的来源从样品存储到测试环境的流程。使用基于科学决策/理由和风险的分析。第32页第二阶段调查未知原因/未指明的原因微生物调查续：调查可能包括与生产队伍紧密合作。在调查中，观察污染发生的地方是有益的。在发生点询问车间是如何进行清洗，完整性的测试，耐久性的检查，材料的适用性的检查和维护，也许会揭露可能的原因。有可能的话，直接与员工交流一些可能被错过的信息，即使不是从化学家/微生物学家的观点出发。寻找其他的文档，如涉及领域的偏差和工程通告（适用于实验室以及制造业）。趋势可以有物种漂移，这可能也值得限制调查的类型。微生物的统计分析可以包括大量为零的结果，所以可能必须
28、要使用回收率或类似的数据。如果样品是无效的，剩余水平的保证需要被仔细考虑，他们的剩余信息是足够的吗？纠正措施可能适合一个以上的根源。第33页第二阶段调查未知原因/未指明的原因稳定性OOS/OOT：OOS/OOT稳定性情况应该在可疑结果被发现时马上升级。按照如上所述的阶段和阶段开展调查。由于潜在的召回，OOS情况监管机构将会要求在发现的短时间内就要告知。如果在任何稳定区间发现有异常值，这些值预示着下一次测验间隔之前的测试结果可能是OOS，那么在下一次计划的测试间隔之前需要制定额外的检验计划。这将有助于更好地确定合适的行为。OOS稳定性应该与产品召回程序联系起来。OOT为了便于及时识别潜在的问题，
29、并确保数据质量，使用目标（通常是统计）方法快速检测潜在的OOT稳定性数据是非常有利的。为了帮助确定一个适当的尝试调查，OOT警报可以分为三个类别。OOT稳定性警报被称为：分析过程控制符合性警戒当警报级别从分析级别提高到过程控制级别，再到符合性警戒，调查的深度应该随之增加。第34页第二阶段调查未知原因/未指明的原因稳定性：符合性警戒定义了一种情形，在相同产品相同稳定性研究（或其他研究）的截止日期之前，一个OOT结果暗示着可能性或者发生OOS偏差的可能性。OOS稳定性应该与产品召回程序联系起来。识别OOT警报需要用到历史数据。当一个单独的结果是异常的但在规范限制之内（也就是说，外部正常的分析或者抽
30、样的差异和随时间发生的正常变化），被观察为分析警报。第35页第三阶段调查第三阶段的调查应该审查完整的生产调查，并将实验室调查与可疑的分析结果相结合，以及/或者将可能原因的方法验证与获得的结果相结合。所有调查结果的推断必须进行评估。调查报告应该包含执行的调查总结，和一个详细的结论。对于微生物调查，在适当情况下，使用风险分析工具来支持所下的决策和结论。它可能不能确定实际根源，因此必须给予一个最有可能是根源的原因。批质量必须确定，批处理决定必须实施。一旦一个批次不合格，没有限制其进一步测试来确定失败原因，可以采取纠正措施。是次品的决定不能被进一步测验的结果所逆转。OOS偏差对其他批次的影响，进行中的
31、稳定性研究，验证的流程和检测规程，应该由QC和QA决定，并连同适当的纠正和预防措施记录在总结里。第36页批处理如果在阶段和阶段没有识别出实验室或计算的错误，那么也就没有科学的依据使初始的OOS结果无效，复验结果无法通过。所有的测试结果，通过的和可疑的，都应该被报告（在所有的QC文件和任何分析的证书中），而且所有数据都应被考虑在批放行的决定中。如果调查确定最初的采样方法存在固有的不足，由负责放行的QA开发、记录、审查和批准一个新的准确的抽样方法。应该考虑其他许多通过相同方法取样的情况。最初的OOS结果并不一定意味着批量失败和认定为次品。应该对OOS结果进行调查，调查的发现，包括复验结果，应该用来
32、评估该批次并达成关于放行或拒绝的决定，这些应该完全记录下来。第37页批处理总结续： 在调查表明一个OOS结果是由影响批质量的因素引起的情况下（也就是，OOS结果被证实），这个结果应被用于评估该批或更多批产品的质量。证实过的OOS结果表明了该批次不符合建立的标准或者规范，应该拒绝该批次的放行并做适当的处置。不确定的调查在这些情形，调查：（1） 没有揭示OOS检测结果的原因（2） 没有证实OOS结果在QP做批或很多批处置决定时应该给予OOS结果（确定的最可能的原因）充分的考虑，一个批次特定的潜在变化也应考虑在内。尽管最初的OOS结果没有失效，也应该只有在一个完整的调查显示，OOS结果并不能反映该批的质量时才能做任何批放行的决定。在做这样的决定时，QA/QP应该相当谨慎。第38页OOS调查这是一个指导性文件，详细说明了英国药品和健康产品管理局预期。注：本指南是关于美国食品和药物管理局在2006年10月所做药物生产中不合格（超标）结果调查的补充性说明。更新包括微生物的期望值。第39页2013年版权-