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1、美沙拉嗪剂型及其疗效的研究进展【摘要】炎症性肠病（IBD）是病因尚未明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病(CD)。该病在西方国家比较多见。因其病因不明，一直是消化科较为棘手的疾病。有关点认为IBD的病因可能与免疫、遗传、感染及精神因素有关,目前多认为与免疫调节异常有关。近年来IBD在国人中的发病率有升高的趋势。5-氨基水杨酸是临床治疗IBD并预防其复发的最常用的氨基水杨酸类药物。应用最早的柳氮磺胺吡啶是5-氨基水杨酸前体药物，早在上世纪30年代即由斯堪的纳维亚风湿病专家Suary发现并用于类风湿关节炎治疗。上世纪40年代该药试用于UC治疗取得良好疗效，因而半个世
2、纪以来一直是IBD患者广泛应用的药物。从20世纪30年代以来, 柳氮磺胺吡啶（SASP）就一直是治疗IBD的有效药物,经口服后在结肠内被细菌分解为美沙拉嗪和磺胺吡啶,但由于磺胺过敏、胃肠道反应、肝肾功能损害、胰腺炎和精子动力异常等不良反应而影响了临床应用近年来新型5-氨基水杨酸前体药物的研究有了较大进展，本文简要综述其进展情况。1.1 SASP的代谢及其临床应用 SASP口服后，在上消化道一般仍保持完整，在小肠可有部分被吸收，但约90经肠、肝循环，并以未被代谢的形式排入胆汁；抵达结肠后，连接水杨酸与磺胺吡啶的偶氮键在肠内细菌偶氮还原酶（Azoreductase）作用下分裂，从SASP分子内释放
3、出的磺胺吡啶大多在结肠被吸收，进入肝内被乙酰化后，以游离磺胺，乙酰化、羟化或葡萄糖醛酸衍生物等形式从尿液排出3。肝内乙酰化速度决定了SASP的乙酰化速度及血清中游离磺胺吡啶与乙酰化磺胺吡啶的比例。遗传学上，乙酰化速度慢者，其血清中游离磺胺吡啶水平较高，从而极易引发SASP的不良反应。磺胺吡啶单独口服时，在小肠很快被吸收，而以大便形式排出很少。 在结肠内，从SASP中释放的5ASA仅小部分被吸收，约80最后以大便形式排出。肠腔内的5ASA在肠上皮细胞内被乙酰化，并以乙酰5ASA（Acetyl5ASA）的形式再排入结肠；乙酰5ASA不再被粘膜重吸收，而主要随大便排出。肠腔内的5ASA也有小部分可由
4、细菌进行乙酰化。吸收后的5ASA，约20在肝内乙酰化，最后从尿液中排出使血清中5ASA与乙酰5ASA浓度的比值为尿液中比值的1/10。在结肠通过时间加快（如腹泻）时，该清除比值可发生改变，因此时细菌的偶氮键还原作用降低，使直肠内未裂解的SASP浓度增高，而尿液中SASP代谢物质排出减少。单独口服5ASA后，其在胃、肠道近段即被迅速而完全地吸收。5ASA的治疗作用与SASP相似，而无磺胺类不良反应。 SASP对治疗急性溃结及已获稳定的溃结维持缓解均有效，自其用作溃结的维持治疗药物以来，患者复发率降低了4倍，并极大改善了多数患者的生活质量。此外，SASP对轻、中度结肠克罗恩病（Thecolonic
5、Crohnsdisease）也有效（对小肠病变疗效可能不稳定），但对其维持缓解是否有效尚不肯定。然而，在应用其症状改善后的克罗恩病患者中，停用后有症状复发，多数患者服用后，在其发挥疗效之前即可能因出现的不良反应而停药。1.1.1 替代性氨基水杨酸盐的开发及其临床应用 一项现代水杨酸疗法的决定性实验证实，SASP具有在结肠内代谢、其分解出的磺胺吡啶主要从尿液排泄及分解出的5ASA主要以大便形式排出3大特点，明确了5ASA与SASP疗效相当，且明显优于磺胺吡啶，从而促进了5ASA疗法新制剂的开发。随后，多种5ASA输送系统，包括直肠局部应用、改良偶氮键载体的化合物，及通称为美沙拉命（Mesalam
6、ine）的缓慢或延迟释放型5ASA制剂陆续研发成功，从而达到了防止5ASA在近段胃、肠道吸收，实现肠内靶向输送的目的1.1.2 新的口服5ASA输送系统其在治疗中应考虑2个前提：（1）必须在肠道炎症局部有较好的生物利用度，即5ASA仅在粘膜内发挥局部作用，而无明显的全身性作用；（2）以5ASA作为一种有效的“粘膜”疗法，须“保护”其游离分子不在近段胃、肠道被吸收，而在远段小肠或结肠内具有活性。在上述前提下，目前已研发成功的输送系统如下：将5ASA与另一代替磺胺吡啶的载体，通过偶氮键相连，制成双水杨酸盐化合物，如奥沙拉嗪。通过该方式制成的偶氮键性前药的优点是采用了无磺胺吡啶毒性的载体，其活性取决
7、于肠内细菌偶氮键还原酶活性。临床研究证明，该药仅有不到2可被小肠吸收，98由结肠细菌偶氮键还原酶水解，而提供2分子5ASA，因此，其用药剂量为SASP的1/2该药应用后约对4080的患者有效，且一般在2wk4wk内发挥疗效。不能耐受SASP治疗的患者80可耐受奥沙拉嗪或美沙拉命，但奥沙拉嗪治疗活动性溃结的疗效尚未最后肯定，因其可能引发与用药剂量相关的腹泻反应。但以往认为仅可由SASP引发的某些变态反应，现在也有报道显示其可见于口服的新氨基水杨酸盐制剂。5ASA在结肠内的代谢类似于SASP所提供的5ASA，主要由肠上皮乙酰化，并以粪便形式排出。1.1.3 不良反应 在临床应用中，应严密观察并控制
8、SASP的不良反应，包括脱敏及减少变态反应等方法的运用。SASP所致不良反应，包括剂量相关性表现，如恶心、呕吐、厌食、叶酸吸收不良、头痛、脱发、肌痛，及非剂量相关性表现，如过敏性皮疹（偶伴有光敏反应）、溶血性贫血（可见Heinz小体）、粒细胞缺乏症、肝炎、纤维性肺泡炎（Fibrosingalveolitis）、肺嗜酸细胞增多症、男性不育症、结肠炎等，发生率为530。但有报道显示6，其在IBD患者及健康对照组中不良反应发生率分别高达45及80，其大多数不良反应均为剂量相关性反应，多发生在口服剂量大于4g/d时；当剂量减少到23g/d时，不良反应症状大多可得以减轻2。其所引发的绝大多数不良反应与磺
9、胺吡啶成分的乙酰体表型有关，最常见但不严重的不良反应表现为恶心、呕吐、消化不良、厌食与头痛；全身性变态反应如各种皮疹、胰腺炎、肺炎、肝毒性、药物性结缔组织疾病及神经毒反应则并不多见；更严重的血液系统反应表现为骨髓抑制、溶血性贫血及巨幼细胞性贫血等；此外，使精子计数、动力及形态异常而致可逆性男性不育症的不良反应，也可能与磺胺吡啶成分及膳食中叶酸吸收受抑制有关。1.1.4 美沙拉嗪 其所引发的不良反应表现有胰腺炎、肝炎、心肌心包炎、肺炎、Kawasaki样综合征及结肠炎等，可能均与水杨酸成分所致的罕见并发症有关。采用不含磺胺的水杨酸制剂可避免许多SASP所致的药物不耐受性反应。事实上，这类药物的优
10、点主要在于较SASP有更大的耐受性，而并非是有更佳的疗效。美沙拉嗪的不良反应发生率仅相当于SASP的50。约80对SASP不耐受的患者均能耐受其它氨基水杨酸盐类制剂，但约有20的患者在使用上述2类药物后均可发生类似的不良反应。以往认为，系由磺胺所致的变态反应表现，如严重的结肠炎，也可能由美沙拉命引起。因此，服用SASP导致结肠炎加重或引发胰腺炎、肝炎与肺炎的患者则不宜再予应用美沙拉命。不含有磺胺的氨基水杨酸盐可能发生2种应用SASP时不常见的并发症：（1）肾毒性反应。由于5ASA是水杨酸制剂，因此有可能发生动物实验中水杨酸诱发肾脏损伤的并发症。动物接受5ASA治疗后，肾毒性可能发生在相当于人体
11、应用4.0g以上剂量的情况下因此，人类应用4.04.8g/d控释或缓释性美沙拉嗪时，罕见引发肾毒性反应；在相同剂量的对照试验中，也并未发生过任何明显的肾功能及尿沉渣改变。但患者长期应用高于2.0g/d剂量时，应监测肾功能与尿沉渣，尤其是既往有肾脏疾病史或同时服用肾毒性药物者。偶氮键类制剂则似乎不会引发肾毒性反应，因5ASA吸收率较低。（2）小肠分泌增加。仅见于应用奥沙拉嗪后，而SASP与美沙拉命则并无此不良反应，主要系小肠重碳酸盐分泌增加所致。一般情况下，正常结肠尚能适应回肠部位液体负荷的增加，但在广泛或活动性结肠炎患者则可能发生腹泻或溏便。据报道，约15以上患者使用奥沙拉嗪后可能引发腹泻，但
12、仅约6患者在应用奥沙拉嗪维持疗法中因腹泻而要停药。因此，采用餐间服药或逐步提高剂量的方法可能减轻症状。活动性结肠炎，尤其是广泛性结肠炎患者一般不宜应用该药，因促分泌的不良反应可能限制患者最后需应用30g/d的剂量。1.1.5 妊娠与哺乳期的应用 已有大量资料证实，新生儿血清SASP浓度可达母体的50100；母血与脐带血中磺胺吡啶的浓度相同，但5ASA浓度则极低（可忽略不计）。虽然其它含磺胺抗生素有引发胎儿核黄疸的可能，但应用SASP并无导致胎儿危害的证据。妊娠期氨基水杨酸盐应用经验相对较少，但由于用药后血液浓度较低及应用SASP的长期安全性经验，在妊娠期发生意外的情况一般不常见。 服用SASP
13、后，母乳中浓度从极微到母血浓度的30不等；母血中磺胺吡啶浓度可达口服的50，但5ASA浓度极低，可忽略不计。因此，在妊娠与哺乳期时，仍可应用推荐剂量的SASP及其它氨基水杨酸盐制剂。此外，以SASP控制病变的患母，其胎儿并发症发生亦不多。1.2 新型美沙拉嗪研究的理论依据1977年以来大量临床试验证实SASP的有效成分为5-ASA,磺胺吡啶主要是作为5-ASA的载体,但大部分不良反应由磺胺吡啶产生。如果没有特殊的包膜,美沙拉嗪将很快在十二指肠和上部空肠吸收而不能到达作用部位。因此含新型载体的5-ASA制剂使IBD的治疗又取得了很大的进展。新型5-ASA制剂主要有2种:一种含肠溶包膜,可使药物延
14、迟释放,如艾迪莎;另一种为缓释剂型,如颇得斯胺(Pentasa)。无论是控释还是缓释剂型,其结肠内药物浓度均明显高于小肠内药物浓度。艾迪莎的核心为美沙拉嗪和赋形剂颗粒,包被控释材料Eudragit-L和Eudragit-S使美沙拉嗪得以通过上消化道以有效浓度到达远端肠管。其特点之一为逐步溶解,聚甲基丙烯酸酯在进入小肠后(pH5.5)开始溶解,在空肠和结肠处(pH7)进一步溶解,释放美沙拉嗪;特点之二是艾迪莎为细小颗粒,每个颗粒均为包被缓释剂型,相对于片剂具有更大的优势,可更广泛地分布于肠管,扩大美沙拉嗪与病变粘膜的接触面积,更好地发挥局部治疗的作用;特点之三是服用方便。5-ASA治疗IBD机制
15、目前仍未完全清楚,可能包括抑制自然杀伤细胞活性、抑制抗体形成、抑制白三烯和前列腺素样物质生成、清除氧自由基和抑制脂肪酸过氧化等。柳氮磺胺吡啶是磺胺吡啶和5-氨基水杨酸以偶氮键相结合的产物，口服给药大部分以原形通过小肠，到达结肠后在细菌还原酶的作用下，其偶氮键裂解为磺胺吡啶和5-氨基水杨酸，前者仅起载体作用，5-氨基水杨酸大部分滞留在结肠内与结肠黏膜直接接触发挥治疗作用，直到随粪便完全排出体外。该药作用机制为抑制自然杀伤细胞的活性、抑制花生四烯酸代谢产物环氧合酶和脂氧化酶的活性，使前列腺素、白三烯水平降低、抑制各种炎性细胞的活化，保护肠道黏膜免受破坏等。75% IBD患者口服柳氮磺胺吡啶后临床症
16、状和结肠镜检结果会改善，不良反应有头痛、关节痛、胃痛、恶心、皮疹、轻度溶血等，甚至是严重高热、白细胞减少及粒细胞缺乏等较严重不良反应，发生率约为15%20%。研究表明，该药不良反应的发生多与其所含的磺胺吡啶有关，而且脱敏治疗无效。对血液系统疾病患者更属禁忌，因此临床应用受限制。然而，传统5-氨基水杨酸制剂口服直接在胃和小肠吸收，无法到达IBD的病灶部位。因此，人们不断寻求无磺胺吡啶毒副作用的安全、有效的新型氨基水杨酸类药物及其制剂。近年来从结构改造和剂型改进方面寻找到许多有效的新型氨基水杨酸衍生物，作为前体药物治疗UC取得了较好的疗效。目前解决氨基水杨酸类药物的肠道选择性释放问题主要有两种方法
17、，一是将5-氨基水杨酸类制成前体药物制剂，使其在小肠不被吸收而直接进入结肠；二是在5-氨基水杨酸类药物外包被被膜，起到定位释放的作用。此外，4-氨基水杨酸结构与5-氨基水杨酸相似，具有疗效高、不良反应小、在溶液中比较稳定、兼有抑菌作用和比较强的抗炎作用等优点，也逐渐引起人们重视。美沙拉嗪是治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病的药物。该药的一般制剂口服后大部分被小肠吸收，以致到达结肠病变部位的药量减少、丧失疗效。其药效取决于他对肠壁表面的作用，由于它在口服时遇酸易变性，在近端小肠迅速吸收，在肝或小肠粘膜代谢，经肾排泄，大约摄入量的90%以乙酰化形式存在于尿中，而在远端小肠或结肠炎症区则达不到治疗浓度，可能
18、造成急性肾中毒。因此，有必要将其制成肠溶型的缓释片剂，限制其在近端小肠的吸收，药物运转到远端小肠或结肠病变区发挥疗效。因此有必要改进美沙拉嗪的剂型。1.3 口服结肠定位给药系统随着药物制剂技术向高效、低毒方向发展，靶向或定位释放技术是主要手段之一。口服结肠定位给药系统(oral colon-specific drug delivery system,OCDDS)是通过口服达到结肠定位释放的目的，其主要意义有治疗结肠局部疾病而避免药物引起的全身性副作用，如结肠炎、结肠癌、结肠性寄生虫病等。利用结肠对药物择时吸收治疗如晨僵、哮喘等时辰性疾病。利用结肠吸收避免胃肠道对多肽蛋白类药物的破坏而提高疗效。
19、所以OCDDS不仅有重要的临床意义，也有广阔的市场前景。口服结肠定位给药系统是近年制剂研究的热点之一，不但可用于治疗结肠炎等疾病，且在生理节律性疾病的治疗和多肽蛋白类药物的口服给药方面具有广阔的应用前景。该给药系统主要可分为pH敏感型、时间控制型和酶控型等。其中时间控制型系统依据制剂在小肠转运时间较恒定(一般为34h)的特征，使药物达到结肠定位释放。它不但可用于治疗结肠炎、结肠癌等局部性肠道疾病，还可通过延迟释药方法用于生理节律性疾病的治疗，而且在蛋白、多肽类药物的口服吸收上有广阔的应用前景。5-氨基水杨酸虽是治疗溃疡性结肠炎、节段性回肠炎的有效药物，与柳氮磺胺吡啶相比有疗效高、不良反应少等优
20、点，但5-ASA口服后只有以原型到达结肠病变部位才能发挥作用，否则在胃肠道上部吸收而代谢失活。尽管国外已有几种5-ASA口服制剂上市，但都是缓释制剂或肠溶包衣制剂，都有结肠靶向性差的缺点。因此研究5-ASA结肠定位释药系统有重要意义。以聚合物水分散体作为包衣材料在近10多年得到迅速发展，因其克服了使用有机溶剂的易燃、易爆、毒性大和防护要求高等缺点。结肠定位传递系统理想的释放行为呈双模式，即在上部胃肠道尽量减少释放，一进入结肠药物迅速释放。1.3.1 口服结肠定位给药系统-结肠的解剖及生理特点结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，可分为升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠四部分。乙状结肠是多种疾病的易发区
21、，临床上极为重视，一般也是口服结肠定位给药的部位。结肠不能主动吸收糖、氨基酸和小分子肽等物质。但其内容物在结肠内滞留的时间较长，可发挥其吸收功能，一些药物也可通过被动扩散而吸收。在结肠大量的消化酶均已失活，结肠丰富的淋巴组织为口服大分子药物特别是多肽蛋白类药物的吸收提供一条有效途径。结肠内有大量的细菌，细菌可占固体总量的20%30%，其中无芽胞厌氧菌、杆菌占99%以上，某些细菌可产生-葡萄苷酸酶、-葡萄苷酶、纤维素酶、硝基还原酶、偶氮还原酶、-脱羟酶、胆固醇脱氢酶等致癌物质。1.3.2 口服结肠定位给药系统-OCDDS的药剂学方法及其特点1.3.2.1利用时滞(lag-time)效应设计的OC
22、DDS药物经口服吸收依次经胃、小肠到达结肠需时间约6 h即所谓的时滞。如利用控制释放技术使药物在胃、小肠不释放，而到达结肠开始释放达到结肠定位给药的目的。Ishbashi等通过-闪烁技术研究一种特殊胶囊在胃肠的转运情况，发现药物通过小肠的时间较固定，平均为(22455) min。在胃的排空时间和胃中食物的类型、药物微粒的大小有关，变异较大。如空腹时药物胶囊在胃的排空时间为(4120) min，在服用标准早餐后药物胶囊在胃的排空时间为(276147)min。但考虑到结肠较长对药物吸收较慢，且结肠疾患的易发区在乙状结肠，所以利用时滞(lag-time)控制药物在结肠释放还是可能的，但必须控制食物的
23、类型，做到个体化给药，否则可能影响药物的生物利用度，所以利用时滞设计的口服结肠定位给药有一定难度。 1.3.2.2 利用胃肠道pH差异而设计的OCDDS一般在消化道内胃的pH为0.91.5，小肠为6.06.8，在结肠为6.57.5。所以口服结肠定位的体外研究方法一般以0.1 mol。L-1 HCl模拟OCDDS在胃中的情况，pH6.8 磷酸盐缓冲液(PBS)模拟OCDDS在小肠的情况，pH7.2PBS模拟OCDDS在结肠的情况。丙烯酸树脂(eudragit S100)在pH7.0的环境中溶解，引起药物释放，所以eudragit S100可以作为OCDDS的载体材料。Rodriguez 等利用疏
24、水性材料醋酸丁酸纤维素和布地奈德一起形成疏水性内核，外用eudragit (R)S进行包衣形成多核系统。体外实验表明在pH7的条件下药物不释放。eudragit(R)S是一类无毒、价廉及pH敏感的聚合物，作为OCDDS有很好的应用前景。有学者对壳聚糖进行人工改造，半合成琥珀酸-壳聚糖及邻苯二甲酸-壳聚糖，体外实验表明两种材料均可阻止药物在胃的酸性环境中释放，改善药物在碱性环境中的释放，可作为OCDDS材料。 1.3.2.3综合时滞效应及胃肠的pH差异设计的OCDDS药物在胃肠的转运过程中胃的排空时间在不同情况下有很大差异，但通过小肠的时间相对稳定，平均约为4 h。另外胃肠的pH除在胃中pH较低
25、外，在小肠和结肠的pH差异较小，由于结肠细菌的作用以及在病理情况下可能出现结肠pH比小肠还低的情况，所以单纯利用时滞效应或pH差异设计的OCDDS难以达到设计的目的，可能出现药物不能到达结肠或药物根本不能释放的情况。为此，综合时滞效应和pH差异而设计的OCDDS为比较合理的构思。Ishibashi 等制成的一种特殊胶囊即利用这一构思，胶囊外层依次包以酸溶解聚合物eudragit E,亲水性聚合物HPMC，最外层以eudragit L包衣，此胶囊在胃液中10 h不崩解，在pH 6.8的人工肠液中2.5 h后开始崩解，1.5 h崩解完全，即恰好到达结肠，152Sm -闪烁也显示药物到达结肠。Toz
26、aki 等制备了外层包以邻苯二甲酸-羟丙甲纤维素(HPMCCP)的甲壳胺胶囊，胶囊内装胰岛素或水溶性模型物5，(6)-羧甲基荧光素(CF)，大小3.6 mm1.6 mm。CF体外释放表明，在pH1.2的人工胃液中2 h基本不释放，在pH6.8的人工小肠液中4 h释放约20%，在pH7.0 的人工结肠液中4 h基本100%释放。胰岛素胶囊在Wistar 大鼠体内结果表明，灌胃7 h后可观察到胰岛素的峰浓度，生物利用度为5.73%，在口服624 h内可观察到低血糖现象，由于胰岛素在胃和小肠不能被吸收，这就表明胰岛素胶囊能够到达结肠并释放出胰岛素。Lorenzo-lamosa 等将壳聚糖和双氯芬酸钠
27、(SD)通过喷雾干燥法制成微球，再通过溶剂挥发法在微球外表包以eudragit L100或eudrigit S100的衣层，形成大小为1.82.9 mm的小丸，在酸性环境中无药物释放，当达到eudrigit溶解的pH时，壳聚糖开始溶胀，药物SD开始释放。释放速度可通过壳聚糖分子大小及成盐类型加以调节，达到口服结肠定位的目的。对综合时滞效应和胃肠pH差异设计的OCDDS只要求载体在胃的酸性环境中稳定，不释放药物，在小肠的pH环境载体能够缓慢水化，保证其水化的时间内载体能够通过小肠，携带药物进入结肠释放。Aiedeh等合成的琥珀酸-壳聚糖及邻苯二甲酸-壳聚糖，均可抵抗胃酸的作用，在小肠的pH环境缓
28、慢水化，形成水凝胶，如调节壳聚糖的胺基取代度及可调节其水化程度，即可达到口服结肠定位释放吸收的目的。综合时滞效应及胃肠pH设计的OCDDS具有工艺相对简单，给药受胃肠道环境影响相对较小等优点。 1.3.2.4自调式和脉冲式OCDDS 由于结肠有许多独特的 细菌产生独特的酶系，以及结肠的疾病形成许多独特的细胞株，可成为OCDDS的独特手段。利用结肠独特的酶系设计自调式OCDDS结肠细菌能产生许多独特的酶系，许多高分子材料在结肠被这些酶所降解，而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解，这就保证药物在胃和小肠不释放。如果胶、瓜耳胶、偶氮类聚合物和，-环糊精均可成为结肠给药体系
29、的载体材料。Wakerly等用果胶和乙基纤维素的混合物对对乙酰氨基酚片进行包衣，体外实验表明，在无结肠酶的情况下8 h药物释放20%，当在结肠酶的作用下8 h药物可释放50%。 Fernandez-Hervas等以果胶(壳聚糖)分别对难溶性药物吲哚美辛和水溶性药物对乙酰氨基酚片进行包衣，在pH 1.1的人工胃液中2 h均不释放药物，在pH 7.4的人工肠液中2 h均释放约30%，在pH 7.4的人工结肠液中药物释放明显加快。 Rubinstein等以水不溶性果胶钙和吲哚美辛一起压片，体外实验表明，在有结肠液或盲肠液中药物释放比对照组明显加快。果胶为一种酸性多糖，在结肠-葡萄苷酶的作用下降解，而
30、显示出结肠定位释放的功能。 偶氮类聚合物是一种含有氮氮双键类材料，在偶氮还原酶的作用下氮氮双键断裂，聚合物降解。Saffran 等用偶氮类聚合物作为胰岛素及其它肽类药物的载体，材料能将药物有效运转到结肠。Van den Mooter等合成偶氮类聚合物对模型物酮洛芬进行包衣，在人工结肠液中19h可释放98.7%的药物，而对照液仅释放26.2%，显示出偶氮类聚合物的结肠定位性。但是偶氮类小分子化合物是一种强的致癌物质，偶氮类聚合物是否有致癌性值得研究，其次偶氮类聚合物在结肠内降解较慢，一般6 h以上，所以药物能否全部释放值得研究。Ghandehari 等针对偶氮类聚合物降解较慢的情况，合成了通过偶
31、氮键交联的N-异丙基丙烯酰胺、丙烯酸、N-甲基丙烯酰-胺酰-甘氨酸-对硝基苯酯的共聚物和N，N-二甲基丙烯酰胺，通过控制偶氮键的交联度可控制聚合物水凝胶的形成及其降解速度。总之偶氮聚合物作为药物载体还有许多问题值得研究。 结肠的糖苷酶可降解多糖及环糊精，所以利用多糖和环糊精可设计OCDDS的前体药物及其药物载体系统。多糖和环糊精具有无毒、生物相容性好等优点。葡萄糖-类皮质激素和葡聚糖形成的复合物可阻止小肠的酯酶对其的降解，而在糖苷酶丰富的结肠可快速被降解释放出皮质类激素。环糊精在结肠液中可被细菌发酵，在胃和小肠只有轻微的水化，而不被吸收，可作为理想的前体药物载体。Uekama 等制备的联苯乙酰
32、(BPAA)-环糊精复合物和联苯乙酰氨环糊精复合物，二者在人工胃液、小肠液中1224 h几乎不释放药物，而在人工盲肠液或结肠液中1224 h释放50%100%的模型药物，药动学数据显示前体药物具有较高的生物利用度。利用结肠酶系所设计的OCDDS具有自调式的优点，但是所用载体材料在结肠降解速度一般较慢，可能导致药物生物利用度较低的问题。 利用结肠的特有细胞株设计自调式的OCDDS结肠的特异细胞株如结肠的肿瘤细胞产生的特异单克隆抗体能和结肠肿瘤细胞结合。Wirth 等用顺乌头基偶联麦芽凝集素和阿霉素制成前体药物，通过流式细胞术测定对caco-2及MOLT-4细胞的结合及抗增殖情况，结果表明前体药物
33、和结肠癌caco-2细胞的结合率为正常结肠细胞或淋巴MOLT-4细胞的4.5倍，对caco-2细胞的抑制率为39%，而对MOLT-4细胞的抑制率仅5%，前体药物对caco-2细胞的抑制率为游离药物的1.6倍，显示出前体药物对结肠癌细胞有较好亲和性。Smith等发现结肠癌细胞抗原Ep-Cam的抗体(anti-Ep-Cam)与在268位经人工修饰后的人羧肽酶A1(ChCPA1-T268G)的偶联物(anti-Ep-Cam-ChCPA1-T268G)能水解甲氨蝶呤的前体药物：甲氨蝶呤-3-环丁基苯丙氨酸和甲氨蝶呤-3-环酪氨酸。如将前体药物与anti-Ep-Cam-ChCPA1-T268G和结肠癌H
34、T-29细胞一起孵化，结果显示甲氨蝶呤前体药物有非常好的杀灭HT-29细胞的活性，而对其他正常细胞无明显的细胞毒性，此方法即是利用羧肽酶和结肠癌细胞结合再水解前体药物，游离药物再杀灭癌细胞。利用结肠的特异细胞株设计的自调式OCDDS有较高的特异性，在降低抗癌药物毒性和结肠癌的治疗方面有广阔的前景。 脉冲式的OCDDS利用电磁、超声波设计的脉冲式释药体系已有许多报道，但这种方法设计的OCDDS还未见报道，可能是由于临床应用的复杂性，限制了它的发展。随着临床治疗手段的进步及用药个体化的发展，这类制剂应有很好的前景。将药物、示踪物、对电磁或超声波敏感的材料及相应的高分子材料制成微球等类型，使其在胃肠
35、道稳定。口服后通过体外监控，待其到达部位后，再在体外用电磁或超声波的诱导，使其释放药物，即作到所谓的点控释放，这种方法特别适应于结肠癌的治疗，由于结肠对药物的吸收能力较差，这样就可能从根本上控制化疗药物对正常胃肠及全身的毒副作用。1.4 新型氨基水杨酸衍生物的研究进展氨基水杨酸盐现已开发多种制剂(颗粒剂、混悬剂、液体或泡沫性灌肠剂及栓剂等)，成为治疗轻中度IBD、尤其是UC的诱导治疗与维持缓解的一线药物。1.4.1 5-氨基水杨酸类前药类制剂 1、巴柳氮 巴柳氮（basalazine，Colazide，贝乐司，塞莱得）是5-氨基水杨酸经偶氮键与P -氨基苯甲酰丙氨酸连接而成。口服用药后，巴柳氮
36、原形药物可一直到达结肠，在结肠处经细菌酶的作用使偶氮键断裂，释放5-氨基水杨酸产生抗炎作用。本品不良反应少，易于耐受，有利于长期维持治疗。常规服用剂量为一日412 g，平均一日6.7 g。McIntyre等针对79例UC患者进行的对照研究显示，本品有效率略优于奥柳氮，且具有减少夜便的效果。 2、奥柳氮 奥柳氮（olsalazine，Dipentum，畅美）系2分子5-氨基水杨酸借偶氮键相互连接而构成偶氮二水杨酸，在小肠中不易吸收，进入结肠后在细菌作用下，裂解为2分子5-氨基水杨酸发挥治疗作用。奥柳氮具有一定的刺激小肠分泌(主要是重碳酸盐)作用，可使肠内液体负荷增加，软化粪便，甚至有一定的致腹泻
37、作用。因此，本品宜从低剂量开始，一般以一日2 g为限，维持剂量为一日1 g。本品裂解时间集中，血药浓度偏高，胃肠道不良反应较大，因而似有渐被巴柳氮取代的趋势。1.4.2 5-氨基水杨酸被膜剂 口服和局部氨基水杨酸制剂联合应用能改善IBD患者的临床预后。在氨基水杨酸药物外包被被膜，可以起到定位释放的作用，有助于提高口服制剂的治疗效果。目前主要的被膜制剂有两种：一为时间依赖性缓释被膜制剂，当药物在消化道内前行时，随着时间推移不断释放出活性氨基水杨酸成分；第二种为pH依赖性缓释/树脂包被制剂，在药物到达回肠末端和结肠时，一旦pH值呈碱性，被膜即溶解，释放出5-氨基水杨酸。1、时间依赖性缓释被膜制剂
38、由乙基纤维素制成包被的美沙拉嗪控释微小胶囊剂商品名颇得斯安（Pentasa），服用后在小肠中开始释放5-氨基水杨酸，其释放量随着时间的推移和肠道pH值的升高而增加。服药后60 min可从小肠检测到溶解的本品，280 min时可在结肠检测到。4 h后血中乙酰化美沙拉嗪达到高峰。本品在回肠造口术患者和正常志愿者中均易于耐受，口服后约50%释放入小肠，随后吸收入血并随尿液排出，其余50% 在结肠随粪便排出，提示其在小肠和结肠中均能达到有效治疗浓度。研究表明，本品对广泛性结肠炎或左半结肠炎的疗效相似。2、pH 依赖性缓释/树脂包被制剂聚丙烯酯树脂Eudragit也可用来包被5-氨基水杨酸以延缓其释放。
39、 莎尔福(Salofalk)是利用Eudragil-L包裹的美沙拉嗪肠溶片。本品服用后在小肠上端开始溶解，但主要在回肠末端和结肠释放。 安萨科(Asacol)是利用Eudragit-S包裹美沙拉嗪，其外衣厚80120m，当pH值升高到7以上时崩解并释放美沙拉嗪。研究表明，本品在回肠末段已开始释放活性药物，但大部分可至结肠再释放。由于肠道通过时间及肠内pH值的差异，本品个体间生物利用度差异较大，差异约介于15%30%之间。艾迪沙（Etiasa）系法国进口的美沙拉嗪缓释颗粒剂，同时利用Endragit-S与-L包裹美沙拉嗪，其通过控制2种多聚体的配比，准确控制美沙拉嗪的释放部位。本品进入胃肠道后逐
40、渐膨胀溶解，虽有部分吸收，但在结肠仍保持足量的剩余有效剂量。SPD476（美国商品名Lialda；欧洲商品名Mezaant；其他国家为MMX美沙拉嗪）是一种新型、一日1次用高浓度美沙拉嗪制剂，利用多基质系统（MMX）技术使活性药物在整个结肠释放。类似药物还有Lpocol和Mesren 等。 与各种美沙拉嗪缓释及控释制剂相比，巴柳氮等偶氮键类前药制剂具有减少5-氨基水杨酸吸收，提高进入结肠的药物浓度的特点，但因其并不会在小肠发挥作用，因而无治疗回肠炎症的作用。结肠内细菌对5-氨基水杨酸及乙酰5-氨基水杨酸代谢的影响尚未见充分的研究报道。药物在结肠的通过时间，患者个体差异较大，制剂间也有差异。目前
41、，不同制剂临床疗效的差异性尚无明确定论，不过一些研究提示，不同制剂临床效果差别不大。1.4.3 5-氨基水杨酸的其他制剂 临床上使用的还有一些5-氨基水杨酸其他制剂，包括5-氨基水杨酸灌肠剂及5-氨基水杨酸栓剂等。5-氨基水杨酸灌肠剂适用于轻、中度结肠远端UC患者，尤其适用于病变部位距离肛门60 cm以内的UC患者，其耐受性良好，不良反应小。5-氨基水杨酸栓剂适用于病变在直肠者，对治疗活动性溃疡性结肠炎、末段结肠炎效果也较好。1.4.4 4-氨基水杨酸缓释制剂 4-氨基水杨酸是5-氨基水杨酸的同分异构体，也是传统的抗结核药物，Campieri等先后报道其对UC治疗有效。国内学者徐子鹏首先使用4
42、-氨基水杨酸缓释制剂口服和灌肠治疗UC患者，取得肯定疗效，提示4-氨基水杨酸的疗效起码不低于5-氨基水杨酸。4-氨基水杨酸同时具有以下优点： 具有较稳定的理化性质，在制剂加工的过程中对水、热、光等及制剂贮藏、时限、pH 值等减效、失效影响均低于5-氨基水杨酸；具有很好的耐受性，而5-氨基水杨酸具有较强的刺激性，尤其是5-氨基水杨酸灌肠剂，几乎50%以上的UC患者不能耐受其激惹性，终因腹痛、腹泻、里急后重不能缓解或加重等不良反应而被迫放弃治疗。4-氨基水杨酸治疗UC虽在实践中受到承认，但尚未在药理生化实验中得到支持，目前临床应用尚有争议。1.4.5 在研制剂1、5-氨基水杨酸甘氨酸盐 5-氨基水
43、杨酸甘氨酸盐是由Kim等合成并评价的一种新型潜在结肠特异性前体药物。将本品与大鼠胃、近端小肠或远端小肠的组织匀浆和内容物在37下孵化，结果未检出5-氨基水杨酸，说明本品在肠道上段是稳定的，不易发生分解。将本品在大鼠盲肠和结肠内容物中孵化后，5-氨基水杨酸的释放量分别为65%和27%，说明本品在大鼠盲肠处（此处细菌计数与人类结肠十分相似）更易发生活化作用。故本品是具有希望的潜在5-氨基水杨酸结肠特异性前体药物。2、5-氨基水杨酸谷氨酸盐、天冬氨酸盐 5-氨基水杨酸谷氨酸盐和天冬氨酸盐是2种新型5-氨基水杨酸氨基酸衍生物，都是结肠特异性前药，可以不依赖于微生物的偶氮键还原酶或肠道适宜pH的作用而释
44、放5-氨基水杨酸。Jung等的研究发现，两种衍生物在胃和小肠不会分解。与5-氨基水杨酸谷氨酸盐相比，柳氮磺胺吡啶5-氨基水杨酸的释放在小肠高、结肠低。5-氨基水杨酸甘氨酸盐可有效缩小三硝基苯磺酸诱导结肠炎的肉眼可见的病变并降低其组织学分数，对减少二十碳烯酸类的合成也有一定作用。多数5-氨基水杨酸天冬氨酸盐可以传递到结肠，其中约一半在24 h内被激活而释放出5-氨基水杨酸。比较5-氨基水杨酸天冬氨酸盐和游离5-氨基水杨酸，前者结肠内可供利用的5-氨基水杨酸更多。研究结果说明这两种都是有前途的治疗IBD的药物3、ATB-429 ATB-429是美沙拉嗪H2-S释放衍生物，已进入 期临床研究。针对雌
45、性Bal b/c小鼠的动物模型试验表明，ATB-429在减轻黏膜损伤及疾病活动度（血便、腹泻、体重减轻）方面均较美沙拉嗪优越，其可显著减少慢性粒细胞的浸润（MPO活性）和几种重要炎症细胞因子mRNA 的表达。2.1 展 望氨基水杨酸盐（Aminosalicylates）用于炎症性肠病（IBD）的治疗已有多年的历史，可追溯到20世纪40年代。当时，有人将抗生素（磺胺吡啶）与水杨酸（5ASA）结合成水杨酸偶氮磺胺吡啶（SASP），后将其成功送达关节周围滑液中，并观察到其在治疗类风湿性关节炎，发挥抗菌（当时认为关节炎系链球菌感染所致）、抗炎作用的同时，所伴随的结肠炎也得到改善，SASP从而被用于IB
46、D的治疗，这是溃疡性结肠炎治疗进展的重大里程碑。迄今，SASP仍是治疗IBD的常用药物SASP虽然为治疗UC的有效药物，但约20%的患者因磺胺类过敏或不能耐受而停用。其最大剂量为4-6g/d，而美沙拉嗪最大剂量为4g/d，相当于SASP10g。美沙拉嗪缓释制剂外膜为聚丙烯树脂包裹，进入小肠和结肠时，通过乙基纤维素半透膜缓慢释放，半衰期为12h;其吸收率较低，吸收后40%以原形与血浆蛋白结合，故美沙拉嗪治疗过程中不良反应少，病例组治疗过程中不良反应的发生率均低于对照组，除皮疹副作用无显著性差异外，白细胞下降、肝功能异常及恶心、呕吐等胃肠道副作用有显著性差异。因此，美沙拉嗪相对安全、高效，其发展前
47、景广阔，值得临床推广使用。由于美沙拉嗪的这种良好效果，使其成为目前市场上广泛应用的治疗结肠炎的药物，但我们需要找出更好的具有针对性的前提药物及其结构上的衍生物，或通过给药系统的改进，来提高它的治疗效果，为将来的IBD治疗提供更为行之有效的方法和途径。从各类OCDDS的定位性能、工艺的难易程度、生物相容性及生物利用度来看，综合时滞效应和胃肠道pH差异设计的OCDDS，自调式和脉冲式OCDDS3种方法必将成为OCDDS的主流。单纯利用时滞效应和胃肠pH差异设计的OCDDS其定位性还值得探讨。利用结肠酶设计自调式OCDDS时，如何使载体材料在结肠能快速降解及寻找无毒的结肠酶降解的高分子材料可能成为这种方法的核心，相信通过人们的努力将有一大批理想的材料面市。利用结肠特异细胞株设计的OCDDS具有特异性强、生物相容性好等许多优点，对结肠的肿瘤治疗将有重要的意义。脉冲式OCDDS可达到点控式释药的特点，目前虽无文献报道，相信不久将会成为OCDDS的研究热点。总之由于OCDDS在治疗结肠局部疾病、时辰发作性疾病及多肽蛋白类药物的口服给药均具有诱人的市场前景和临床意义，OCDDS已经引起人们的广泛注意与研究，相信将会有OCDDS产品陆续上市。