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1、详解仿制药研发具体流程 目录一、综述2二、仿制药研发项目汇总3三、仿制药研发具体步骤：5(一)产品信息调研5(二)前期准备(约一个月完成)：51、参比制剂采购52、原料采购53、色谱柱及对照品采购54、辅料采购：65、包材采购：6(三)处方工艺研究61、原辅料及参比制剂检验62、处方工艺摸索63、初步验证工艺84、中试生产及工艺验证8(四)质量研究91、质量研究项目选择及方法初步确定92、质量标准方法学验证103、质量对比研究124、质量标准制定14(五)稳定性研究(中试产品)14(六)药理毒理研究16(七)申报资料撰写、整理16(八)申报临床及申报现场核查17(九)临床研究17(十)申报生产
2、17一、综述根据药品注册管理办法附件二规定，仿制药即是已有国家药品标准原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。如今新法规对仿制药提出了新要求，主要是以下几点：1、规范对被仿制药品选择原则，即参比制剂选择问题。2、增加批准前生产现场检查。3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致重要方法之一。5、强化了工艺验证，目是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定产品。6、提出了晶型要求，晶型不同，溶解度和稳定性不同。分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论:仿制药研发目是
3、做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。1.安全性“同”：对于安全性，口服固体制剂控制主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响物质进行控制。因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。研究内容：静态上应包括杂质谱对比，单个杂质对比，杂质总量对比。动态上对比为影响因素试验、加速试验对比，即稳定性对比研究。2.有效性“同”：对于口服固体制剂，口服混悬剂(包括干混悬剂)，溶出曲线是主要控制指标1;对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂选用非常重要，控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象;对于局部用制剂(如鼻
4、喷雾剂)，粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。研究内容：分别进行溶出曲线对比;粒度分布对比;渗透压及黏度对比。3.晶型：晶型不同，药物溶解度及稳定性有可能不相同，从而导致生物利用度不尽相同。而某个药物晶型，文献资料很少;制剂中原料晶型测定有一定难度;在做成制剂过程中，又不能保证晶型不产生变化。但是，鉴于仿制药研究特点，溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明;稳定性方面可通过影响因素试验和加速试验对比来说明。二、 仿制药研发项目汇总(从立项到申报，时间为1012个月)项目项目内容所需时间（一）产品信息调研质量标准、工艺处方等一周（二）前期准备1、参比制剂采购2、原料采购3、色谱柱及对照品采购4、辅
5、料采购5、包材采购（可放置中试之前）一个月（三）处方工艺研究1、原辅料及参比制剂检验2、处方工艺摸索2.1辅料相容性试验2.2处方筛选3、初步验证工艺3.1三批小试3.2样品检验3.3确定处方工艺。4、中试生产及工艺验证4.1中试批量4.2中试生产4.3工艺验证一周两个月半个月半个月（四）质量研究1、质量研究项目选择及方法初步确定2、质量标准方法学验证2.1质量标准初步验证（在中试之前）2.2系统方法学验证（中试产品）3、质量对比研究4、质量标准制定一周中试产品后一个月一个月（五）稳定性研究1、影响因素试验2、加速试验3、长期试验4、中间条件试验5、稳定性研究结果评价另：包材相容性试验半个月与
6、加速及长期同步6个月6个月（六）药理毒理研究1、药理毒理资料进行整理归纳总结2、试验委托资料整理时用中试产品（七）申报资料撰写、整理1、综述资料3、药学研究资料3、药理毒理研究资料4、临床试验资料稳定性试验完成后1个月内（八）申报现场核查1、将资料和电子申报表报省局，准备现场核查。2、动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复检。一个月（九）临床研究1、固体口服制剂做生物等效性2、溶液剂一般可免临床3、局部用制剂一般需做临床试验（十）申报生产临床试验完成后，整理资料，申报省局。一至两个月三、 仿制药研发具体步骤：(一) 产品信息调研(约一周完成)是否有合法原料提供;临床资料、不良反应资料及产品说
7、明书等相关资料;国内及进口制剂剂型及规格;产品质量标准(原研标准、国内首仿标准、药典标准);原研处方组成及工艺研究资料;药品稳定性资料;专利情况;生产注册情况(产品原研厂家、国内生产申报厂家数情况);参比制剂来源等。(二) 前期准备(约一个月完成)：1、 参比制剂采购1)首选已进口或本地化生产原研产品;2)如果无法获得原研产品，可以采用质量优良在发达国家上市药品，如在ICH成员国上市同品种，即美国、欧盟或日本等国同品种仿制产品。如果上述国家产品已经进口中国，可采用进口品。3)如果无法获得符合上述要求对照品，则应在充分考虑立题合理性前提下，采用多家国内上市主流产品，进行深入对比研究，所申报产品质
8、量应能达到其中最优产品质量。4)如果确实无法获得符合要求已上市对照品，在充分考虑立题合理性前提下，应按照新药研究技术要求进行相应研究。2、 原料采购可选用几个厂家小样进行对比后，采购质量较好(需提供原料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同及长期供货协议等证明性文件)。3、 色谱柱及对照品采购在对原料质量标准、查询到制剂质量标准分析基础上，拟定标准草案。向原料供应厂家充分了解产品色谱条件后，再对色谱柱及对照品进行采购。包括：色谱柱型号，规格，生产厂家;对照品种类(含异构体);对照品规格;对照品用途(UV或含测用);对照品采购量(注明价格)。4、 辅料采购：根据国内辅料应用情况，对原研药处方组
9、成进行合理分析后确定辅料采购(厂里已有辅料不采购、需提供辅料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件)。辅料选用标准：首选药用级;无药用级，口服制剂及局部用制剂可选用食用级。若也无食用级，考虑更换辅料。5、 包材采购：在参比制剂购买以后，参考参比制剂包装材料，结合公司情况，拟定包材种类(厂里已有包材不采购、需提供包材厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件)：包材种类(口服或注射级);包材规格(包装规格);包材药用标准(药典标准或是注册标准);采购量。此项工作可放缓。(三) 处方工艺研究1、 原辅料及参比制剂检验(约一周完成)：确定原辅料合法来源;参照药典标准或其他相关
10、标准对原、辅料进行检验;出具检验报告书。对参比制剂进行全面检测，检测项目应不仅限于拟定制剂质量标准。如固体口服制剂应对参比制剂进行溶出曲线测定，对PH值敏感药物制剂测定5%混悬液PH值;液体制剂应加测黏度、渗透压及PH值等。检验结果汇总。通过这一项目，可以基本了解制剂要达到基本性能。2、 处方工艺摸索2.1 辅料相容性试验(1)口服固体制剂：通过前期信息调研中，得知原料性质比较稳定，对辅料及保存条件没有太多要求时：若能查到原研药处方组成，而拟定辅料种类与原研药一致情况下，可不做此试验;若在原研药处方基础上，增加辅料种类，只需做增加辅料相容性试验;若查不到处方组成，需做辅料相容性试验。具体做法:
11、选若干种辅料，将辅料与主药按一定比例混合，取一定量，参照药物稳定性指导原则中影响因素实验方法，在高温60度、强光、高湿(RH75%、RH92.5%)试验。分别于0天、5天、10天取样。重点考察性状、含量、有关物质等，必要时，可用原料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身变化还是辅料影响。对原料性质完全不了解，或通过信息调研，得知原料性质不稳定，对辅料及保存条件有特殊要求时：即使查到原研药处方组成，仍建议做一辅料相容性试验，因为原辅料生产厂家不同，稳定性也不同，杂质种类也可能有差别。在这种情况下做法可以相对简单一些。例：经过查找原研药处方，所用辅料为：XXX XXX XXX，在此基础上，
12、将原料和所有辅料按一定常规用量混合，用原料及空白辅料做平行对照，在高温60度、强光、高湿(RH75%、RH92.5%)试验。分别于0天、5天、10天取样。重点考察性状、含量、有关物质等。(2)液体制剂：液体制剂可不进行此项试验。2.2 处方筛选(一般采用单因素试验方法，必要时候可采用正交法)通过上述辅料相容性试验，对主药稳定性有了基本认识。(1)固体口服制剂：先按照辅料常规用量和常规工艺，以制剂基本性能(如口服固体制剂颗粒可压性、流动性及药片硬度、脆碎度、水分等)为指标进行初步筛选。选出两到三个基本性能合格处方样品，进行溶出度曲线测定，与原研制剂进行比较，找出差距，调节辅料用量，使溶出曲线达到
13、一致。确认两个或三个最佳处方工艺，分别作出小样，和原研产品对比进行影响因素研究，研究项目根据辅料相容性试验结果来确定，基本上选用主药敏感因素即可!不要求全部因素都做。初步确定处方工艺。(2)液体制剂：根据参比制剂基本性能如黏度、口感、渗透压、PH值等来进行辅料用量选择。对于防腐剂用量，若可以在原研说明书或质量标准中查询到用量，可直接参照原研药用量。若没有文献资料，需做一抑菌性试验，选用最低有效量。具体做法：首先参考该防腐剂常规用量，然后设定三至四个浓度，可以用等比浓度。例如X常规用量为0.2%1.0%，可选用0.1%、0.2%、0.4%、0.8%四个浓度来进行试验。试验操作和判定标准参照中国药
14、典附录。选出一至两个基本性能合格处方样品，与原研进行影响因素试验，实验项目可适当简化，如只进行高温60度这一条件即可，初步判定稳定性。初步确定处方工艺。3、 初步验证工艺3.1 三批小试用拟定处方工艺放大生产三批，样品规模片剂可为1000片/批，液体制剂可为500g/批。并填写生产批记录。3.2 样品检验检验标准为参照原研、国内首仿或国内主流产品、药典等拟订本品质量标准草案，草案应不低于被仿标准。产品合格，确定处方工艺;产品不合格，则重新进行处方工艺筛选。检测结果符合质量标准，并与参比制剂一致，出具检验报告单。3.3 确定处方工艺在证实拟定处方工艺可行性后，确定处方工艺。4、 中试生产及工艺验
15、证根据公司条件及相关指导原则，拟定中试生产和工艺验证同时进行。因此，要求上一阶段工作必须扎实，检测结果必须准确无误。4.1 中试批量：根据法规要求和公司现状，拟定每批批量为：口服固体制剂投料量为10公斤左右，根据此重量来折算万片数;液体制剂也为10公斤左右。法规要求：中试产品必须在GMP车间进行生产;所用设备应和将来大生产所用设备相同或原理及设备参数相同;批量为不少于以后大生产1/10。4.2 中试生产：用确定工艺在车间生产三批中试产品;填写生产批记录。4.3 工艺验证：收集、评估整个工艺设计阶段及生产全过程数据资料，确立工艺能持续一致地生产出符合质量要求产品有科学依据证据。资料内容包括：工艺
16、验证立项、方案、审批、报告、评价和建议、工艺验证证书。(四) 质量研究在药品研发中，质量研究是重点。参考指导原则，现将质量研究分成四个部分：质量研究项目选择及方法初步确定;质量标准方法学验证;质量对比研究;质量标准制定。1、 质量研究项目选择及方法初步确定可称为“质量标准草案初步建立”，此项工作应在辅料相容性试验之前完成。1.1 遵循“就高不就低”原则。结合所查询产品质量标准(原研标准、ChP、EP、BP、USP、JP等，如何查询?)和药典对具体剂型要求，确定出质量标准草案。静脉注射剂处方中加有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增(助)溶剂等，眼用制剂处方中加有防腐剂等，应对相应辅料进行定量研究。对于国
17、家药品标准中收载项目，首先应考虑选用标准中收载检测方法。1.2若有关物质检测方法多种并存时，建议初步对比研究来确定方法。如有杂质对照品，用杂质对照品来确认方法可行性;如没有杂质对照品，可做一强制降解试验(需要特别注意是降解程度为5%10%左右，在此情况下判定物料平衡才有意义)，来初步判定检测方法可行性。判定标准：有杂质对照品时，系统适用性、分离度、有效检出、精密度及重现性。无杂质对照品时，系统适用性、降解杂质有效检出、物料平衡。1.3 质量标准草案初步建立。2、 质量标准方法学验证具体分为两个方面：方法初步验证和系统方法学验证。2.1 质量标准初步验证(在中试之前完成)在配合处方工艺筛选检验时
18、，就是质量标准初步验证过程。例如辅料相容性试验、参比制剂与小试产品对比检验、小试产品影响因素试验等，就可以对方法可行性进行一个初步判断。在这时，方法学研究偏重于验证国家标准中检测方法和条件是否适用，重点考察方法专属性和准确度。如方法学研究结果显示方法不适用，应首先分析原因，通过调整处方工艺等以使方法适用;在原因无法确认一些极端条件下，才考虑建立新检测方法，但新方法首先要按照化学药物质量控制研究相关指导原则进行研究，还需通过比较研究证实与原方法具有同等控制程度。因此，原则上不要更换已有国家药品标准色谱条件。当分离度达不到时，可适当调整流动相比例。讨论：在前期处方筛选中，质量标准并没有真正建立，最
19、终确定质量标准可能不一样。这种情况下，认为处方筛选数据仍然可以放入申报资料中，这和处方筛选目并不背离，同时也反映出质量研究开展过程。出具三批小试样品检验报告书。2.2 系统方法学验证在初步验证基础上，需对质量标准进行系统方法学验证。方法学验证所用样品应采用中试产品。验证项目(品种及剂型不同检测项目不同)：性状;鉴别(理化鉴别和光谱鉴别);一般检查项(按中国药典制剂通则);微生度检测(需进行完整方法学验证试验);溶出度，有些可以和含量一起验证;有关物质(需进行完整方法学验证试验);含量测定(需进行完整方法学验证试验)、卫生学方法学验证。其中重点是有关物质和含量方法学验证。有关物质验证内容有：系统
20、适用性：取样品，按照有关物质供试品浓度配制溶液，进样，记录图谱。理论板数应符合规定，分离度应大于2.0或符合规定、拖尾因子应0.8-1.2或符合规定。有已知杂质并且杂质对照品可获得：杂质对照品溶液连续进样峰面积相对标准差应不大于 2.0%，保留时间相对标准差应不大于1.0%。另外，理论板数应符合规定，分离度应大于 2.0或符合规定、拖尾因子应0.8-1.2或符合规定。专属性：空白溶剂干扰试验、空白辅料试验、强制降解试验(高温、强光、强氧化、强酸、强碱等)、已知杂质定位试验、峰纯度检查(二极管阵列检测、质谱检测)。检测限与定量限：一般采用信噪比法。有已知杂质并且杂质对照品可得，须用已知杂质对照品
21、同时做。信噪比10：1，为定量限;信噪比为3：1，为检测限。线性范围：一般做57个浓度，如40%、60%、80%、100%、120%、150%(相对于自身对照浓度)系列溶液。取该系列溶液进样，记录色谱图，计算回归方程。若有已知杂质并且杂质对照品可得，则取已知杂质对照品另作线性关系试验(以定量限为起始浓度点)，供试品中已知杂质峰面积，应在线性范围内。精密度：包括重复性和中间精密度。重复性：6份供试品;中间精密度：不同时间、不同人员、不同仪器，6份供试品，与重复性试验6个数据一起进行比较。溶液稳定性：准确度：一般以回收率试验进行验证。无已知杂质，可不做。有已知杂质，须做加样回收试验验证准确度。讨论
22、：有关物质检测中，要检测是杂质，而不是原料。因此，认为在有已知杂质对照品，并且在标准中对此杂质进行了单独控制时候，方法学验证内容应围绕着已知杂质展开，不可以用原料来代替。当无已知杂质对照品时，才用原料代替(自身对照，如1%对照，0.5%对照，0.1%对照)。在做强制降解试验时，同时用空白辅料平行做强制降解试验，特别是含有特殊辅料，如防腐剂等在紫外有吸收辅料。关于强制降解试验，不仅是方法学验证内容，而且是对产品降解途径、杂质谱及产品稳定性判定过程。仿制药相关指导原则要求仿制品与原研药应比较杂质谱、杂质量及降解途径。因此，建议把研试品与原研药平行进行强制降解试验(均约510%)，这样可以直观比较两
23、者降解途径是否一致;降解物是否有差异;检查方法对两者专属性差别(由于拟定方法多是原研药检测方法)。平行对比破坏性试验研究，是评价研制药和被仿药质量是否相同重要手段。关于强制降解试验中物料平衡问题：首先，降解强度为5%10%左右。有杂质对照品时，计算出校正因子，将校正因子代入计算。做峰纯度检查(二极管阵列检测)，二极管阵列检测作用不仅是峰纯度检查，另外，还反映出杂质及主药总体紫外吸收情况。可以计算在不同波长处物料平衡情况(按具体品种而定)。计算方法：通过与正常样总峰面积对比。具体做法：建议取一定量样品溶解，作为母液，分别从母液中取一定量进行个因素降解试验，再与此母液做正常样进行对比，这样做出结果
24、才可靠。3)出具三批中试样品检验报告书。3、 质量对比研究(采用中试产品)质量对比研究是判断仿制药与被仿制药质量 “一致性”或“等同性”重要方法，可以全面了解产品质量特征，为仿制药注册标准建立提供依据。3.1 溶出曲线对比研究：一般采用在四种溶出介质(如pH1.2、pH4.5、pH6.8和水)中溶出曲线对比方法，用f2因子法(f250)来比较原研药和仿制品曲线相似性。(溶出介质选择可参考谢沐风文献)注意事项：用于比较两种制剂含量差值应在 5%以内。计算时所选取时间点间隔无需相等，但两制剂所取时间点必须一致;且计算时间点应不少于 3个;由于该计算结果有依赖于比较时间点个数特性，故在溶出率 85%
25、(缓释80%以上)以上时间点应不多于一个。溶出量应按累计溶出量来计算。除 0时外，第一选取时间点溶出结果变异系数应不得过 20%，自第二时间点至最后时间点溶出结果变异系数应不得过10%。如超出，应从仪器适用性或样品均一性角度考虑予以解决。3.2 杂质对比研究(此项内容可与方法学验证同做)：对于有关物质检查，由于原料药制备工艺、制剂处方工艺不同，仿制药杂质种类和被仿制药可能不同，因此要求进行对比研究，分析仿制药和被仿制药中杂质种类和含量情况。可通过强制降解试验及影响因素试验对比研究，来比较仿制药与原研药杂质种类、降解途径及杂质大小。对于复方制剂来讲，首先应对杂质进行归属。采用方法：分别做单个原料
26、、空白辅料及制剂强制降解试验。要求如下：a. 研制产品中杂质种类和含量实测值均不高于参比制剂。b. 如果某一杂质含量高于参比制剂，须不高于标准限度(一般为原研药品质量标准限度)。c. 如果研制产品中含有参比制剂中未含有新杂质，则建议首先通过改进处方工艺降低杂质含量或种类，使不超过鉴定限度，否则需进行杂质结构鉴定，分析杂质安全性并提供有关数据，必要时应进行相关安全性试验。3.3 检测方法对比研究(与方法学验证同时进行)：如果研究发现国家药品标准中一些检测方法不适用于研制产品，为进一步验证是检测方法存在问题，还是研制产品自身存在质量问题，可以采用被仿制药进行对比研究。4、 质量标准制定(结合对比研
27、究结果、稳定性研究结果制定)：4.1 可在国家药品标准基础上，参考国外药典及参考文献，增加必要检测项目。4.2 检测方法：如新建方法与国家药品标准中收载方法相比无明显优点时，因国家药品标准已经过较长时间和多家单位验证，建议仍采用国家药品标准中收载方法。4.3 限度：有多种方法可参考时，限度制定遵循“就高不就低”原则。4.4 分别制定货架期标准及放行标准，即注册标准和内控标准，写入申报资料。(五) 稳定性研究(中试产品)1、 影响因素试验：取中试一批和参比制剂，除去内包装，分散为单层置适宜条件下进行。一般包括高温(60或40度)、高湿(92.5%、75%)、光照试验。分别于第5天和第10天取样检
28、测，重点考察性状、含量、有关物质，高湿试验增加吸湿增重项。以上为影响因素稳定性研究一般要求。根据药品性质必要时可以设计其他试验，如考察pH值、氧、低温、冻融等因素对药品稳定性影响。对于需要溶解或者稀释后使用药品，如注射用无菌粉末、溶液片剂、干混悬剂等，还应考察临床使用条件下稳定性。2、 加速试验：取拟上市包装三批样品进行，建议在比长期试验放置温度至少高15条件下进行。一般可选择 402、RH75%5%条件下进行 6 个月试验。在试验期间第 0、1、2、3、6个月末取样检测考察指标。如在 6 个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化，则应在中间条件 302、RH65%5%同法进行 6个
29、月试验。具体温度，可以参考原研药说明书中贮藏一项。讨论：关于稳定性试验对比研究，法规要求研制产品稳定性不得低于已上市产品稳定性。在通过强制降解试验和影响因素试验对比以后，对两者稳定性有了一定程度了解。若产品本身比较稳定，参比制剂可只取0月和加速6月时样品来进行对比。若产品本身就不稳定，建议参比制剂和三批中试制剂同步进行对比。3、 长期试验：长期试验是在上市药品规定贮存条件下进行，目是考察药品在运输、保存、使用过程中稳定性，能直接地反映药品稳定性特征，是确定有效期和贮存条件最终依据。取三批中试样品在 252、RH60%10%条件进行试验，取样时间点为0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月
30、、36月。长期试验时间选择应依据产品稳定性情况、与被仿制药稳定性比较情况、拟定有效期等综合考虑。申请注册时，一般应提供不少于6个月长期稳定性研究资料。4、 中间条件试验302、RH65%5%(若长期试验采用此条件，则可不再进行中间条件试验)。5、 稳定性研究结果评价根据稳定性研究结果，结合原研药情况，确定包装材料、贮藏及有效期。另注意：包材相容性试验：包材选择参考原研制剂，最好与原研材质相同。对于口服固体制剂，用拟定包装做加速试验及长期试验即可;对于液体制剂和半固体制剂，需考察包材材料中成分(尤其是添加剂成分)是否会渗出至药品中，引起产品质量变化(如力百汀塑化剂事件)。就公司现有条件来讲，这项
31、是难点，只有通过与包材商沟通，请包材商进行自我控制。备注：2013年2月6日，CDE发布了化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则征求意见稿。(六) 药理毒理研究1)大多数仿制药研究只需要提供药理毒理文献研究资料即可，这中情况下可以查阅国内外文献数据，找到该药物药理毒理资料进行整理归纳总结。2)局部用制剂应在GLP实验室，根据品种需进行刺激性、过敏性、溶血性试验。如丙酸氟替卡松鼻喷剂需进行刺激性试验。(七) 申报资料撰写、整理(稳定性试验完成后1个月内)1、 综述资料1)药品名称。2)证明性文件。需注意科技查新报告委托查询，一般在稳定性试验中期委托查询。3)立题目与依据(有国家局颁布撰写
32、技术指导原则，可以在查询资料后即可撰写)。4)对主要研究结果总结及评价(有国家局颁布撰写技术指导原则，可以在进入稳定性考察后撰写)。5)药品说明书、起草说明及相关参考文献(根据原研药说明书)。6)包装、标签设计样稿。2、 药学研究资料(附件2为715项)仿制药(六类)，必须按照国家局颁布CTD格式来撰写。其他类，推荐按CTD格式撰写。1) CTD格式申报主要研究信息汇总表2) CTD格式申报资料撰写要求3、 药理毒理研究资料16)药理毒理研究资料综述(根据相关技术指导原则)21)局部用制剂提交：过敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮肤、黏膜、肌肉等)刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。4、 临床试验资料28)国内外相关临床试验资料综述。29)临床试验计划及研究方案。30)临床研究者手册。31)知情同意书样稿、伦理委员会批准件。32)临床试验报告。后两项为报生产时所需资料。(八) 申报临床及申报现场核查1)将资料连同电子申报表报省局，准备现场核查。2)动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复检。(九) 临床研究固体口服制剂做生物等效性;溶液剂一般可免临床;局部用制剂一般需做临床试验。(十) 申报生产临床试验完成后，整理资料，申报省局。