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1、2003年10月欧盟药品评价管理局（EMEA）起草了直接接触塑料包装材料指导原则（GUIDELINEONPLASTICIMMEDIATEPACKAGINGMATERIALS），并和2005年12月1日发布。该指导原则根据风险级别，对于直接接触原料药或制剂塑料包材应进行哪些研究，如何在申报资料中呈现，提供了指导意见。这一指导原则对于我国直接接触药品塑料包材研究具有很高借鉴意义。因此笔者进行了翻译，特此供业界参考研究。以下为指导原则正文。 目录1介绍1.1目标1.2概述1.3一般原则2在申请上市文件中位置3应提交数据3.1总体信息3.2质量标准4提取研究5相互作用研究5.1迁移（浸出）研究5.2吸
2、附研究6毒理学资料/文献7术语解释附件1申报资料决策树附件2塑料包装材料申报资料决策树附件3提交信息对照表1介绍1.1目标制定本指导原则旨在替代医药产品管理办法3AQ10a“直接接触塑料包装材料指导原则”，同时进一步强调在原料药和制剂申请上市时，应针对其直接接触药品塑料包装材料提供相关信息。本指导原则涉及人用药品和兽药所用直接接触药品塑料包装材料申请。对于人用药品，本指导原则涉及欧盟法规2003/63/EC（法规2001/83/EC修正版）附录I第一部分第3单元章节3.2.1.6、3.2.2.2和3.2.2.7；对于兽药，则涉及欧盟法规2001/82/EC附录I第二部分章节A、C和G。1.2概
3、述本指导原则囊括了对直接接触药品塑料包装材料具体要求。对于其他包装材料或容器密封系统特性，如包材性能，本指导原则不会考虑为它们制定一个合适总体要求。本指导原则范围仅限于直接接触药品塑料包装材料，也就是和原料药或制剂发生直接接触包装材料，它们可能只是容器密封系统中容器、封盖或其他部件某一部分。弹性体、天然和人工橡胶不在本指导原则范围之内。本指导原则不适用于对采用已批准包材上市药品进行回顾性研究。但是，对于新注册申请，或者引入新直接接触药品塑料包材变更申请，无论该包装材料是首次应用，还是已经用于原料药或制剂，都必须符合本指导原则要求。1.3一般原则为塑料包装材料提供什么样数据由具体情况而定，对于原
4、料药，取决于其物理状态（具体见附件I决策树），对于制剂，则取决于剂型和给药途径（具体见附件II决策树）。以什么样格式提供数据呢？对于人用药品，应根据欧盟医药产品管理办法2B卷注册通知中CTD第3单元章节3.2.S.6、3.2.P.2.4和3.2.P.7规定标准格式提供数据；对于兽药，则应根据欧盟医药产品管理办法6B卷注册通知中第二部分章节A、C和G规定标准格式提供数据。附件III对照表比较了欧盟CTD格式和较早版本人用药品（注册通知2B卷，1998年版）数据要求及当前版本兽药（注册通知6B卷，2004年版）数据要求。本指导原则理解和掌握需要和一些其他方面指导原则同步进行。对于人用药品，这些指导
5、原则包括：药物制剂研发指导原则（CPMP/QWP/155/96）、稳定性试验：新原料药和新制剂稳定性试验指导原则（CPMP/ICH/2736/99）-CPMP/ICH/380/95修订版、稳定性试验：已上市原料药及其制剂稳定性试验指导原则（CPMP/QWP/122/02）。对于兽药，这些指导原则包括：药物制剂研发指导原则（CVMP/315/98）、新原料药和新制剂稳定性试验指导原则（CVMP/VICH/899/99）、已上市原料药及其制剂稳定性试验指导原则（CVMP/846/99）。同时，对于欧盟关于接触食品塑料材料及制品立法规定（特别是关于接触食品塑料材料及制品委员会法令2002/22/EC
6、），当出现在本指导原则中时，应予以充分考虑。2在申请上市文件中位置为便于阅读，人用药品CTD规定了申请上市文件格式和内容，本指导原则仅提供CTD格式下相关研究内容放置位置。对于兽药，相关信息放置位置参考附件III对照表。原料药容器密封系统3.2.S.6这份资料需提供原料药容器密封系统所用塑料材料信息，包括：章节3.1中材料类型和性质总体信息；塑料材料质量标准（见章节3.2）根据情况需要，提供提取研究和相互作用研究结果（见章节4和章节5），和/或毒理学资料（见章节6）；药物制剂研发3.2.P.2.4应提供制剂研发过程中相关研究数据，以证明所选择塑料材料支持药品稳定性、质量一致性和相容性，并和给药
7、方法相适应，如果生产过程中有灭菌步骤，还应和灭菌工艺相适应。具体研究数据应包括：根据需要，提供提取研究和相互作用研究（见章节4和章节5），和/或毒理学资料（见章节6），以证明塑料材料和药品相容性。应对塑料材料光敏感性进行研究，以判断材料因光照产生降解产物是否对包材和药品相容性产生显著影响。根据情况，提供塑料材料受药品生产工艺影响，如灭菌条件。药物制剂容器密封系统3.2.P.7在CTD第3单元所需提供信息应包括如下内容：描述所采用容器密封系统，明确所有塑料组件。提供所选择塑料材料概括说明，例如按本指导原则章节3.1所述。每一个塑料材料质量标准，例如章节3.2所述。3应提交数据3.1总体信息和原料
8、药或制剂直接接触包装中所有塑料材料，都应提供以下信息：材料化学名称。所有单体化学名称。除此之外，对于和非固体原料药或非固体制剂直接接触塑料材料，还应提供以下信息：用于非固体原料药包装塑料材料：如果包材未被欧洲药典或其成员国药典收载，并且供应商也无法证明包材符合相关食品法规，那么就需要提供塑料材料中所有定性组成，包括各种添加剂，例如抗氧剂、稳定性、增塑剂、润滑剂、溶剂和/或干燥剂。用于非固体制剂包装塑料材料：当制剂属于吸入制剂、注射剂或眼用制剂时，应提供包装材料供应商。当制剂属于吸入制剂、注射剂或眼用制剂时，如果包材未被欧洲药典或其成员国药典收载，并且即便所用添加剂由药典专论中批准中添加中选取且
9、用量在其规定限度之内，都应提供塑料材料中所有定性组成，如上所述，包括各种添加剂，例如抗氧剂、稳定性、增塑剂、润滑剂、溶剂和/或干燥剂。如果非固体制剂用于口服或局部给药（不包括眼用），当采用非药典收载包装材料时，如果供应商无法证明包材符合相关食品法规，那么也需要提供材料定性组成。3.2质量标准对于直接接触原料药或制剂塑料包装材料，当为其制定质量标准时，应参照欧洲药典或其成员国药典相关专论。当参照药典专论制定质量标准时，应证明其方法适用性。如果所用塑料材料未被欧洲药典或其成员国药典收载，那么应考虑采用药典收载一般方法，按照下列要求为其制定一份内部专论：材料描述。材料鉴别。特性说明，如力学参数、物理
10、参数等。对于直接接触非固体原料药或非固体制剂塑料包装材料，其内部专论需要在上述基础上进一步丰富，例如增加以下信息：主要添加剂鉴别，特别是容易迁移入内容物添加剂，例如抗氧剂、增塑剂、催化剂、引发剂等。着色剂鉴别。基于提取研究（见章节4）结果，说明可提取物性质和数量。当非固体制剂用于口服或局部给药（不包括眼用），或者非固体原料药材料供应商可以证明其包材符合相关食品法规时，那么上述信息可不列入内部质量标准。为证明材料是否符合其内部质量标准，应提供一批具有代表性样品检验报告。4提取研究提取研究目为确定哪些添加剂可以通过和制剂或原料药接触而被从材料中提取出来。对于容器密封系统中塑料材料，当直接接触物为非
11、固体原料药或口服及局部（不包括眼用）给药非固体制剂时，如果该塑料材料未被欧洲药典及其成员国药典收载，或材料供应商无法证明其符合相关食品法规，则应进行提取研究。但是，当直接接触非固体制剂为吸入、注射或眼用给药途径时，即便该材料被证明可用于食品包装，也需要进行提取研究。提取研究一般方法为将材料样品置于一种合适溶剂系统中，在苛刻条件下进行加速提取。提取研究中所用溶剂性质应尽量和实际盛装原料药或制剂相同或相似。对于制剂而言，优先选择制剂本身或不含药空白制剂。在包材质量标准中应列出提取物性质和数量。5相互作用研究为了评价所选择包材多大程度上适合于其用途，一项重要研究内容就是揭示包材和原料药或制剂相容性。
12、相容性研究实验材料可能会是塑料材料本身，或者是塑料部件，也可能是包装容器本身。研究材料和原料药或制剂相互作用时，研究程度和方法视原料药或制剂物理形态而区分，具体如下：对于固体原料药和固体制剂：药物和包材发生相互作用风险较低，一般情况下无需进行相互作用研究。但是，对于吸入给药或注射给药固体制剂，例如冻干制剂，建议根据情况研究包装材料和制剂处方组分相互作用。对于非固体原料药和非固体制剂：相互作用风险较大，对于每一种原料药或制剂，都应当进行有针对性、全面充分相互作用研究。研究应着重于评价包装容器/给药系统关键功能属性，并且应保证没有发生导致原料药或制剂质量下降重大变化。相互作用研究一般由迁移研究和/
13、或吸附研究组成。迁移研究用于监测从塑料材料中浸出并进入原料药或制剂之中物质。吸附研究用于评价由吸附或吸附作用可能引发药物质量下降情况。5.1迁移研究在药物研发阶段就应当对原料药或制剂早期处方进行迁移研究，以期为原料药或制剂选择一种合适包装材料。当提取研究结果显示有一个或多个可提取物时（见章节4），就有必要在研发阶段进行迁移研究。在这种情况下，应当证明在反映包装材料拟定用途条件下，浸出物数量不会改变原料药或制剂有效性和稳定性，并且不至于产生毒性风险。应至少选择一批原料药或制剂进行此项研究。采用其他介质（例如食品）进行模拟研究仅被认为是一种预实验，不能代替采用原料药或制剂本身研究。研究所用分析方法
14、应考虑采用药典所列常规方法，并在文件中详细描述。非药典收载分析方法需进行方法学验证。建议对浸出物制定含量上限。仅当基于提取研究结果，原料药或制剂中可能出现每一种浸出物最大量被证明是安全时，迁移研究才可以豁免。如果认为迁移研究没必要并且因此未进行研究，那么应该证明其合理性。当塑料包材是由多层不同塑料材料组成时，应该根据其特点和拟定用途，评价处于外表面几层材料发生迁移可能性。并且，还应当证明用于容器/密封系统表面墨水或添加剂不会迁移进入药品之中。在某些情况下，药品研发阶段没有进行过迁移研究，那么就应该在药品正式稳定性研究中，在长期试验和加速试验条件下进行浸出物监测。5.2吸附研究建议在药品研发阶段
15、进行包材和制剂处方相互作用研究，以考察是否发生主药吸附或某种辅料吸附于包装材料，从而导致制剂质量改变。当在药品稳定性研究过程中观察到制剂稳定性发生变化，并且原因可能是主药吸附或辅料吸附于包装材料时，应进行吸附研究。对于盛装非固体原料药塑料包材，一般不需要考虑进行吸附研究。6毒理学资料/文献对于盛装原料药或制剂容器密封系统上塑料材料，应根据提取物和浸出物风险级别和化学结构提供相应毒理学数据。当所用塑料或添加剂已收入欧洲药典或其成员国药典，或已被批准用于食品包装时，可能不需要再提供毒理学数据。但是，如果塑料材料和添加剂未收入药典，并且该容器密封系统盛装药物为吸入、注射或眼用给药，那么即便该塑料材料
16、或添加剂已被批准用于食品包装，也应提供毒理学信息。7术语解释相容性Compatibility证明容器密封系统和内容物之间没有发生严重相互作用，导致药品有效性和稳定性发生改变，或者产生毒性风险。容器密封系统Containerclosuresystem用于盛装和保护原料药或制剂全部包装组成，包括直接接触药品包材和发挥额外保护作用次级包材组成。提取研究Extractionstudies一项针对性试验，一般方法为将材料样品置于一种合适溶剂系统中，在苛刻条件下最大化获得材料中可提取物。相互作用研究Interactionstudies研究塑料包装组成和产品之间相互作用，考察在正常贮藏和使用过程中，哪些相互
17、作用会导致产品或包材质量发生不可接受变化。迁移（浸出）Migration在拟定用途条件下，从塑料组成中迁移（浸出）进入内容物物质。包材组成Packagingcomponent容器密封系统中任何一个组成，包括容器（例如安瓿、管制瓶、输液瓶），密封件（例如螺纹、瓶塞），瓶塞密封圈，容器内密封圈，辅助给药装置和容器标签。塑料材料Plasticmaterial由一种或几种有机高分子化合物制成材料，这些有机高分子材料一般由小分子经聚合反应，或缩聚反应，或加聚反应，或其他类似反应，或由天然高分子经化学反应制备而得。弹性材料、天然及人工橡胶不在本指导原则要求之内。吸附Sorption溶质和塑料包装材料发生结合物理化学现象，这种结合和包装材料性质、制剂处方中主药或其他溶解物化学性质有关。质量标准Specification质量标准由一系列试验、有关分析方法和认可标准组成，这些认可标准以限度值、范围或其他描述来表示。适用性Suitability就保护能力、安全性、相容性和性能（功能）这些方面对容器密封系统进行评价。