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1、高血压药物治疗和非药物治疗进展 一、概述 （一）高血压流行病学相关知识 高血压是全球死亡率排名第一的危险因素，这张图（ PPT2 ）可以看出，高血压的死亡率超过吸烟、高胆固醇血症、体重过轻、不安全性活动、高体重指数缺乏运动和酗酒。 （如 PPT3 所示） 高血压的发病率在全球大约10亿人，亚洲大概有2/3在发展中国家，中国的高血压的患病率在7.2%，在东南亚有1/3的成人患有高血压，每年大概有150万人死于与高血压相关的疾病。 亚洲的血压控制率也不理想，对比土耳其、泰国以及中国的情况（如 PPT4 所示 ），在中国知晓高血压的治疗人群中血压的控制率只有19%，从全体高血压的人群来说，它这个控制
2、率就更低了。 高血压与脑卒中、冠心病的死亡率是成正相关的关系，根据61项关于血压与死亡率的前瞻性的观察研究显示（如 PPT5 所示 ），左边显示的是脑卒中不同的年龄组，从50-59岁，60-79岁，70-79岁，80-89岁，血压和脑卒中构成正相关的关系，卒中的死亡率呈线型的正相关系；右边的是冠心病和血压相关的关系，也是随着年龄的增加，随着的血压的增加，不同年龄组，缺血性心脏病，也就是冠心病的死亡的风险是呈线型的增高。 （如 PPT6 所示 ）上图显示的是全球的情况，亚洲的人群的风险也是一样的。 （二）降压药的应用原理 降压治疗对心血管疾病的预防是非常重要的，因为高血压是心血管危险因素最重要的
3、一个危险因素，根据前瞻性的流行病的研究，预期结果对147项随机试验进行荟萃分析，可以看到随着血压的下降，我们通过降压的治疗，血压的下降，不同的年龄组，其冠心病和脑卒中的发病率明显下降 - 血压降到140/90mmHg是高血压治疗的最重要目标，这可能解释了超过80%的治疗后获益，也就是说，高血压的治疗的获益80%来源于血压的降低。 降压药的研发，是基于发病机制的研究，高血压的发病机制目前认为最重要的有三方面的因素，一个是交感神经系统；第二是肾素血管紧张素神经系统，这个导致血管的收缩；第三个发病机制是全身钠的含量增加。不同的患者可能这三个因素占的比例不一样，有的可能是交感神经系统兴奋性增高占优势，
4、占主要的发病原因；有的是肾素血管紧张素系统活性增高，占主要的发病因素；有的是由于钠的摄入过多，根据病理生理的研究，血压与每搏输出量、心率以及外周阻力等因素有关，我们如果降低了抑制的交感神经系统，它可以降低血压；如果抑制了肾素血管紧张素醛固酮系统，也可以降低血压，减少了钠的含量也可以降低血压。针对这三种机制，分别有不同的降压的药，抑制交感神经系统的有 - 受体阻滞剂；抑制肾素血管紧张素醛固酮系统的有 ACEI ，或者叫血管紧张素醛固酮，肾素血管紧张素系统的抑制剂，或 ARB, 直接肾素抑制剂， CCB 、阻滞剂。减少全身钠含量的主要有限制盐的摄入，利尿剂等等。 二、 药物治疗 （一）常用降压药
5、目前常用的降压药有五大类，利尿剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂，-受体阻滞剂。这五类降压药是目前被认为最重要的“一线”的降压药。 利尿剂类降压药，从研究显示，小剂量的利尿剂，比如说氢氯噻嗪 12.525.0mg/d ，可以使患者获益，氢氯噻嗪和吲哒帕胺是目前我国临床常用的利尿剂药物。利尿剂治疗高血压的机制是通过利尿减少血容量，尤其适用于合并心竭、水肿的高血压患者。由于长期应用大剂量利尿剂可增加电解质紊乱及糖脂代谢异常的风险，高血压患者使用利尿剂应用小剂量，同时应当监测不良反应，如氢氯噻嗪、吲哒帕胺可导致的低钾血症、高尿酸血症等等，应当天天进行检测、给予关注；严重的
6、重肾功能不全的患者应当使用襻利尿剂，如托拉塞米、呋塞米等等。 钙拮抗剂是我们目前使用最广泛的降压药，长效的钙拮抗剂 (CCB) 副作用较少，对代谢没有不良影响，更适合用于代谢综合征 / 胰岛素抵抗的高血压患者。左心肥厚、稳定型冠心病、脑血管病、颈动脉内中膜 (IMT) 厚度增加以及老年高血压患者可以首选 CCB 。 CCB 并没有绝对的禁忌证，但降压疗效显著，可以与其他四类基础降压药物联合使用。目前推荐长效、血管选择性较高的 CCB 作为高血压患者降压治疗的基本药物。 血管紧张素 I 转换酶抑制剂 , 它适用于伴有冠心病、左心功能不全、糖尿病、慢性肾脏疾病或蛋白尿的高血压患者。对低肾素高血压老
7、年患者的降压效果可能较差。转换酶抑制剂 (ACEI) 对心率和心排血量没有明显影响，也不影响代谢，副作用较少。主要的副作用是咳嗽、皮疹等，少部分患者可出现味觉异常、肾功能恶化，血管神经性水肿罕见，但可危及患者生命。 血管紧张素受体拮抗剂 , 它的降压作用与转换酶抑制剂 (ACEI) 相似，但出现咳嗽的副作用较少，可以用于不能耐受转换酶抑制剂 (ACEI) 咳嗽等副作用的患者。 - 受体阻滞剂 , 虽然近年对 - 受体阻滞剂在降压治疗中的地位存在争议，但是对于合并心肌梗死、心绞痛、心力衰竭的高血压患者（包括老年患者）仍然应该使用此类药物。 - 受体阻滞剂禁用于 II 度及 II 度以上房室传导阻
8、滞、支气管哮喘的患者，长期大量使用可引起糖脂代谢紊乱。老年人常存在心动过缓、窦房结功能异常，应根据适应证决定是否使用 - 受体阻滞剂。 - 受体阻滞剂 , 由于 - 受体阻滞剂容易使老年高血压患者出现体位性低血压，一般不作为老年高血压患者的首选用药。由于 - 受体阻滞剂对老年男性前列腺增生有治疗作用，合并前列腺疾病的老年高血压病患者可以优先选用 - 受体阻滞剂。治疗时应从小剂量开始睡前服用，并监测其立位血压以避免体位性低血压的发生，根据患者的治疗反应逐渐调整剂量。 其他的类型降压药还包括血管扩张剂，比如说肼屈嗪，米诺地尔，地巴唑，二氮嗪，硝普钠；中枢降压药，如可乐定，甲基多巴，莫索尼定；交感神
9、经末梢递质释放抑制剂，有利血平，复方利血平，降压O号；肾素抑制剂有阿利吉仑等等。 （二）难治性高血压 1 、概念 难治性高血压是指高血压患者如果应用改善生活方式和至少3种降压药的治疗，仍然不能将收缩压和舒张压控制在目标水平（小于140/90mmHg）以下，这时候称为难治性高血压。这三种药物治疗至少要包含一种利尿剂，而且这三种药已经用到足量，这时候如果仍然不能把血压降到140/90mmHg以下，就称为难治性高血压。难治性高血压大概占高血压人群的5% 30%。各个国家报道不一。 2 、预测病因 有些因素可以预测难治性高血压，比如说Cr133mmol/l(1.5mg/dl)，慢性肾病(CKD）的患者
10、，此类患者较为难治，因此可能会出现难治性高血压；糖尿病、肥胖、过量饮酒、吸烟、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停等，这都是预测收缩压和舒张压比较难以控制达标的一些危险因素。 3 、高血压治疗效果不佳的原因 （1）假性难治性高血压 包括四个方面：其一血压测量不准确，实际血压不太高，由于测量的技术的问题使得测的不准确，从而偏高；第二测量血压前没有充份的休息，我们要求患者被测血压的时候，应该至少休息5到10分钟；第三血压计的袖带太小，如果我们用小袖带来测量比较粗的前臂的血压的时候，它就可能会造成测量血压就高于实际值；第四个原因是有严重的肱动脉硬化或者钙化，袖带需要充气的时候，即使很高的、超过患者血管实际的
11、压力，因为动脉硬化，不能压迫肱动脉，所以测得的血压偏高，比实际的要高。 （2）药物治疗的依从性差 药物治疗的依从性差是指患者没有好好服药，这些患者大概约占2/3左右，患者的适应性依从性差，它主要的原因一个是患者对高血压药物的治疗的知识缺乏，比如对高血压的危害性、降压达标及或长期平稳控制血压的必要性认识不够；第二是由于药物的副作用，或者对副作用的顾虑，由于药物的副作用影响他的连续的服药，或者患者基于对药物副作用的顾虑没有用药或不敢用药，以及对长期服药的顾虑，经济方面也是一方面原因，比如药价昂贵。 （3）白大衣高血压 20% 30%的“白大衣高血压”，“白大衣高血压”是指患者对环境因素的反应性增高
12、，若干年以后这些人可能会成为真正的高血压患者，所以“白大衣高血压”的患者在家里实际血压不高，安静的情况，放松的情况都不高，到医院一紧张，血压就会升高，所以此类患者对环境的因素的反应性增高，从而导致血压不正常。 （4）没有改变不良的生活方式 有些高血压患者没有减肥，同时40%的顽固性高血压合并有肥胖，高血压合并有肥胖的患者可以适当的减肥，要限制食盐摄入量，我们要求高血压的患者盐的摄入应6g/d。盐对老年人、黑人和慢性肾病（CKD）的患者及患者影响较大，所以高血压患者如果未限盐的话，可能会造成降压效果不好， 不良生活方式还包括 未限酒，过度饮酒、重度饮酒的患者戒酒后可使血压下降7.2/6.6mmH
13、g,高血压患病率从42%下降到至12 % ，因此高血压的患者未限酒也是降压效果不好的主要原因之一。 （5）如果某个高血压患者，在降压的同时服用了非甾体抗炎药（NSAIDs），可以使其动脉压平均升高5mmHg，非甾体抗炎药，也可以使ACEI、ARB、受体阻滞剂的降压疗效下降，易感人群服用非甾体抗炎药可抑制肾脏前列腺素合成（特别是前列腺素E2和前列腺素I2），导致水钠瀦留、血压升高或急性肾脏疾病。 （6）糖皮质激素和盐皮质激素如果联合应用，可以在易感人群（特别是老年人、糖尿患者和CKD患者）中导致水钠潴留、血压明显升高。 （7）由于高血压的患者可能在降压的同时使用了可使血压升高的药物，这些药物包括
14、麻黄素、缓解鼻粘膜充血的缩血管药物，促红细胞生成素，某些中药如甘草、人参等等，都可以使血压升高。 （8）由于有些降压药或有些药物产生相互作用，从而降低的疗效，这方面的比例大概占2%，比如说：非洛地平/硝苯地平降压药，一些肝酶诱导剂，比如说利福平、巴比妥等联合用药，都可能使得非洛地平/硝苯地平的疗效降低，美托洛尔，如果加上肝酶诱导剂/NSAIDs（吲哚美辛）合用的话，它有可能使得降压的疗效减低，ACEI+NSAIDs的抗炎或者阿司匹林(ASA)，或者三环类抗抑郁药，氯沙坦+NSAIDs（吲哚美辛等）的抗炎药，利血平/肼屈嗪/甲基多巴/胍乙啶+氟西汀，氟西汀是一种抗抑郁的药，利尿剂合用NSAIDs
15、的抗炎药，这些药物之间都可能有药物的相互作用。 （9）继发性高血压 大概占顽固性高血压的10% 30%，继发性高血压包括比如说睡眠呼吸暂停，肾实质病变，肾动脉狭窄，肾动脉样硬化引起的肾血管性的高血压，原发性醛固酮增多症，嗜铬细胞瘤，库兴综合征，甲状旁腺功能亢进，主动脉缩窄，颅内肿瘤。 （10）治疗方案不合适 大概50%的顽固性高血压是由于治疗方案不合适或者由于剂量不足，治疗中没有联合使用有协同作用的降压药，或降压药的剂量不够，或没有使用长效的降压药，亦或没有使用足够的利尿剂。 4 、血压控制不佳的评估 血压控制不佳的患者我们要进行评估，首先要根据以上那些难治的高血压的原因确定是否为真正的难治的
16、高血压，第二要寻找治疗效果不佳的原因，包括有没有继发性高血压，第三要评估这些患者的评估靶器官损伤的程度，心、脑、肾、血管这些靶器官损伤的程度。 5 、诊断标准 诊断某 患者是不是真正的难治的高血压，首先第一个要考虑降压药剂量是否足够？是否包含了一种利尿剂？或利尿剂的剂量是否足够？ 患者是不是没有按时服药？是否有白大衣高血压？可以通过用动态血压监测（ABPM)，家庭自测血压来进行评估，是否是假性顽固性高血压？即一造成假性高血压的原因，以及是否进行了治疗性生活方式干预，即限盐，限酒，减肥等因素？是否进行了这样的干预，对难治性高血压要进行这六方面的评估。 6 、治疗策略 针对难治性高血压的治疗策略，
17、第一是要去除难治的原因，比如肥胖、继发性高血压、不良的生活方式，治疗方案的调整、不合理的调整；第二，现有的降压药的联合治疗，增加现有降压药的剂量，增加现有降压药的种类，比如说二联、三联、四联等等，第三个方面研发新的降压药，有些可以找到一些新的降压药，一些非药物治疗，目前新的降压药有待于研发，还没有上市，非药物治疗，下面还要介绍，主要是对难治性高血压集中在可治疗的策略，集中在前两个方面。 难治性高血压的治疗，首先我们要提高患者的对高血压治疗的依从性，提高患者对高血压危害性的认识，加强宣教，鼓励患者积极参加到控制血压中来，要鼓励患者自测血压，鼓励患者家属参与治疗计划，由家属来督促患者服药，以改变不
18、良的生活方式，第四要尽量精简治疗计划，使得治疗计划比较简单，服药最好一天一次，患者能够不容易忘记，第五要选用长效药物，每日服药一次，第六要选用固定复方制剂，可以减少服药的片数，第七要选用价格较低的药物，尽量减少患者的经济负担，这些措施都可以帮助提高患者的服药的顺应性。 治疗性生活方式的改变，包括减轻体重，体重减少10kg，可使血压降低6.0/4.6mmHg，第二有规律的体育锻炼，可以使血压降低4/3mmHg，低盐每天6g，限盐的措施可以使收缩压下降5 10mmHg,舒张压下降/2 6mmHg，此外低脂，高纤维素，限酒，男性每天酒精的摄入1盎司,女性0.5盎司。 利尿剂的应用对难治性的高血压的是
19、非常重要的，联合治疗的方案应当包含一种利尿剂在内，噻嗪类利尿剂中氯噻酮优于氢氯噻嗪，慢性肾病患者可用襻利尿剂呋噻米，或托拉噻米,一般降压只用小剂量利尿剂，如所用的利尿剂剂量较大，应该考虑补充钾盐和纠正糖、脂和尿酸代谢紊乱。 调整联合治疗方案，应当考虑不同作用机制的降压药联合，每种药应从低剂量开始，增至常规剂量，最后增至大剂量,ACEI/ARB+CCB+利尿剂是较好的联合,如需用第4种降压药，可考虑螺内酯或阿米洛利,每日2次服药有利于晚间血压及晨峰血压的控制,采用固定剂量复方制剂可以减少服药片数。 要警惕药物不良反应，增加剂量可以导致药物不良反应增加，大剂量CCB可能使踝部水肿和齿龈增生发生率增
20、加，ACEI/ARB+螺内酯或者阿米洛利时应用的时候应当警惕高钾血症，特别是有慢性肾功能不全患者和老年患者尤其应当注意，同时使用较大剂量受体阻滞剂和利尿剂可能导致糖、脂及尿酸代谢异常。 （如 PPT37 所示）根据 2013年欧洲高血压指南对治疗策略的推荐，左边是07年的指南，右边是最新的2013年的指南，它针对轻中度高血压，低中位心血管风险的，它推荐先是单药治疗，然后如果单药治疗血压不能达标的话，可以改成两药的联合治疗，也可以把单药治疗加量，然后再联合治疗，对于明显的血压增高，中度及以上的高血压，或者是心血管风险很高的话，则推荐一开始就两药联合治疗，如果血压不能达标，把联合治疗的各自的药量增
21、加，或者增加第三种药物，以进行调整治疗方案。 （如 PPT38 所示） 这个是联合治疗的一个图形，六类常用的降压药，它的蓝的实线的部分是它推荐的联合，比方钙拮抗剂和ARB和ACEI和利尿剂，都有很好的联合，ACEI和利尿剂也是很好的联合，虚线的部分是理论上是可行的，白色的虚线理论上是可以联合，但缺少研究的证据。那么红线，图中只有一条红线，即ACEI和ARB最好不联合治疗，因为很多的证据证明它这两类药的联合治疗，弊大于利。 （三）新型降压药 新研发中的降压药，主要是有比如说双重血管肽酶抑制剂，醛固酮合成酶抑制剂，内皮素拮抗剂，能够提供一氧化氮供体的一些制剂，这些制剂都处于临床研发阶段，大家了解一
22、下就行了。 目前比较有希望的双重血管肽酶抑制剂，（脑啡肽酶和脑啡肽酶抑制剂）。脑啡肽酶是钠尿肽的降解酶，抑制脑啡肽酶可以增加高血压患者内源性钠尿肽的利尿、排钠和血管扩张效应，因此有降压作用。但单独应用脑啡肽酶抑制剂可引起一些血管收缩，肽的水平增高（如血管紧张素 II 和内皮素 I ），因为这些血管收缩肽也是由脑啡肽酶降解的，所以可以抵消它的降压作用。但如果把脑啡肽酶抑制剂和 ACEI/ARB 一起就有协同降压的作用。这是目前有前景的研究方向。 比如说像 LCZ696 （如 PPT41 所示），至今未上市，仍处于 III 期临床实验。这是它的第一个血管紧张素 II 的 1 型受体和脑啡肽酶的双重
23、抑制剂，它包含了缬沙坦分子基团和脑啡肽酶抑制剂的前体药物 AHU377 ，按照 1:1 的比例混合，口服进入人体后形成缬沙坦和有活性的 AHU377 （脑啡肽酶抑制剂）；目前正在进行治疗心衰和高血压的 III 期临床研究；在一项 1328 例轻中度高血压患者的随机双盲安慰剂及活性药物对照的临床研究中， LCZ696 比缬沙坦有更好的降压效果， 8 周治疗期间没有一例血管性水肿发生，但是这个研究，黑人的比例较少（只包括 8% 的黑人），而黑人患者中引起血管性水肿比例远高于白人，所以该药是否真能减少血管性水肿，待于在黑人患者中的证据。 作用于醛固酮靶点的药物，目前作用于醛固酮靶点的药物，有螺内酯，
24、螺内酯的受体选择性比较差，容易导致孕激素及睾酮相关的不良反应，比如男性乳房发育，它可能引起高钾血症，反应性的醛固酮浓度增加。第二种醛固酮受体的拮抗剂有依普利酮，它受体的选择性较高，但是仍可引起高钾血症和反应性的血浆醛固酮浓度增加，第三类是目前正在寻找选择性更高的醛固酮受体拮抗剂。 一类新的降压药是内皮素拮抗剂，内皮素 1 是强效的内皮源性血管收缩肽，作用于内皮素受体 A 和 B ，分别介导血管的收缩和炎症。属于内皮素拮抗剂的有波生坦 , 它是用于治疗胆汁型的，这个目前已经上市了，可以用于治疗顽固性的高血压。 达卢生坦也是内皮素拮抗剂，目前已经进入 III 期临床，还没上市。 提供一氧化氮供体（
25、 NO ），比如说有亚硝基钴胺，一氧化氮 (NO) 释放物 / 氯沙坦、 NO 释放物 / 替米沙坦、萘普西诺等。 其他处于临床前期的药物有：比如说肾素 - 前肾素的阻断剂，可以阻断肾素和前肾素；血管紧张素转化酶 II 激动剂，产生有心脏保护作用的血管紧张素 1 7 。 目前有抗高血压的疫苗，有血管紧张素 I 疫苗，血管紧张素 II 疫苗，目前都之处于 II 期的临床实验阶段。 其他一些新的降压药，比方说双重血管紧张素IIAT1受体和内皮素受体拮抗剂，双重血管紧张素IIAT1受体和部分PPAR激动剂等，兼有降压和抗糖尿病及抗动脉硬化作用。还 有一些像晚期糖基化终末产物降解剂和抑制剂。 （四）小
26、结 药物的治疗，目前新药的研发仍然围绕着RAAS的阻断，包括老药的联合，单片复方制剂，ACEI/ARB+CCB,ACEI/ARB+利尿剂等等；第二类的是新的降压药，比如说ACEI/ARB+脑啡肽酶双重抑制，内皮素+脑啡肽酶双重抑制，ARB+内皮素受体拮抗剂，ARB+PPAR激动剂，ACE2激动剂，ACE-2的激动剂，提供一氧化氮NO受体的，肾素前肾素的拮抗剂，高选择性醛固酮合成酶抑制剂，血管紧张素III疫苗。 三、非药物治疗 （一）关于持续气道正压呼吸（ CPAP ） 这种措施对于阻塞性睡眠呼吸暂停的患者，通过专用的面罩和泵保持上呼吸道内持续正压，可以消除患者慢性缺氧引起的交感神经激活有一定的
27、降压作用，它可以使收缩压 (SBP) 降低 5mmHg ，和醛固酮拮抗剂合用效果最好。 （如 PPT52 所示）这是 CPAP 呼吸机的图。 CPAP 的 作用机制，主要是通过消除呼吸暂停，晚上的睡眠呼吸暂停，来改善患者的血压，降低患者的血压。 （二）肾动脉支架 这个主要就是肾动脉狭窄导致高血压，就是肾血管性的狭窄，同时伴有静脉肾素水平升高的患者，对这些患者外科血管搭桥手术是标准的治疗；近年用肾动脉的支架来代替外科手术搭桥。但是荟萃分析和随机研究显示，在肾动脉粥样硬化的高血压患者中，通过植入支架来降低血压和保护肾功能，几乎没有获益，所以这个目前还再继续的研究和评价之中。 （三） 颈动脉窦的刺激
28、装置 它利用颈动脉窦的压力反射来降低过高的血压。在2013年，欧洲高血压指南中用这个方法用于难治性高血压的建议是IIb的建议，C级证据。 （如 PPT56 所示） 这是颈动脉窦的位置。 （四） 经导管肾脏去神经疗法（RSDN） 这个方法目前是研究的比较热门的，交感神经经过肾动脉血管壁进入肾脏，因此在动脉腔内就可以用射频能量将其消融（包括传入和传出神经），而不引起肾动脉壁的损伤（因为神经对热以及对血管壁其他部分更敏感），所以血管壁能够不至于过度损伤而发神经，交感神经可以毁损；那么消融肾脏的传入神经不仅会减少大脑的交感输出，使血浆中总体去甲肾上腺素水平降低，同时传往骨骼肌肉血管系统的交感信号也有所
29、减少。在终末期肾病的患者中，从肾脏传出神经到中枢神经系统的刺激，在激活交感神经和高血压中起着重要作用；那么消融肾脏传出神经可以明显降低血压，由于肾脏传出神经很少再生，因此消融的降压效果可以维持很久。 （如 PPT58 所示）这是肾脏交感神经的分布情况。 肾脏的交感神经分布大多数都是在0.5-1.5mm管壁的部位，大部分，它的管壁的厚度大概是在2.-2.5mm，所以它有适当的能量把血管壁的神经消融，而不至于损伤到整个肾动脉的血管壁。 （如 PPT59 所示） 这是肾动脉交感消融的示意图。 （如 PPT60 所示） RSDN 消融靶点。 有关肾动脉交感消融的一些临床研究，有一项随机的研究显示，6个月的时候可以使诊室血压平均下降32/12mmHg(P0.001)，明显差别。一项研究显示，在进行2年的随访时候，血压仍可以降低32/14mmHg，说明它的降压疗效可以长期维持。2013年欧洲高血压指南对于这项技术用于难治性高血压的建议是IIb的建议，C级证据水平。近期2014年1月7日公布的SYMPLICITY-HTN3这项研究是迄今为止设计最严格的随机对照研究，结果：安全性终点达到，就是说这项技术是安全的，而有效性的终点它还没有达到。所以肾脏去神经化的治疗在降低血压方面的安全性已得到证实，下一步需要进一步的临床研究，观察其有效性。 16 / 16