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1、耐药性妇科肿瘤个体化治疗的重要性主要内容妇科恶性肿瘤多采用手术、化疗、放疗为主的综合治疗，多数患者通 过综合治疗可以获得比较好的治疗结局。化学治疗是妇科恶性肿瘤治疗的 主要方法之一，在手术后应用化学治疗(辅助性化疗)，可以有效地控制 亚临床的微小病灶，能够有效地提高妇科肿瘤治愈率。近年来研究结果也 显示，术前化疗(新辅助化疗)可以增加宫颈癌、卵巢癌等多种妇科肿瘤 的手术切除机会，同时对减少手术损伤、尽量保证机体的功能起一定的作 用。但是有一部分妇科肿瘤患者由于对化疗不敏感，或经过治疗后发生化 疗耐药，使得治疗效果不理想。尤其卵巢癌患者，大约有超过50%的卵巢 癌患者在经过手术化疗后会发生急性的
2、化疗耐药并死亡1 。如何提高 这部分耐药患者的疗效是提高妇科肿瘤患者生存率的关键问题。1耐药性妇科肿瘤的治疗现状化学治疗有效地弥补了手术治疗以及放射治疗只针对于局部治疗的缺 陷，对于一些转移或者残留的微小病灶有很好的杀伤作用，大大降低了肿 瘤的复发以及转移率。目前对于耐药性妇科肿瘤多选择其他类化疗药物进 一步的治疗，对于药物的选择往往依据国际肿瘤临床实验的循证研究结果 推荐选择新的化疗药物。如在卵巢癌的治疗方面，目前对于粕类耐药卵巢 癌的治疗并没有一个标准化的有效的治疗方案2 。美国国立综合癌症 网络(National Comprehensive Cancer Network ,NCCN)卵巢
3、癌治疗指 南指出，对于伯耐药的卵巢癌患者应考虑参加临床试验或使用非铀类药物 化疗，可选择的药物包括多烯紫杉醇(docetaxel )、口服依托泊昔(etoposide ) s吉西他滨(gemcitabine )、月旨质体多柔比星(liposomal doxorubicin)、紫杉醇周疗(weekly paclitaxel)或拓扑替康(topotecan)。 另外，对于无法耐受细胞毒性药物的复发性卵巢癌患者和肿瘤对细胞毒性 药物无反应的复发性患者，可接受内分泌治疗，可用药物包括他莫昔芬、 阿那曲嗖、来曲理、醋酸甲地孕酮和醋酸亮丙瑞林。虽然药物的可选择种 类繁多，但每种药物单药治疗的缓解率低，如拓
4、扑替康20%、吉西他滨 19%、脂质体多柔比星26%、口服依托泊甘27%、多烯紫杉醇22%、紫 杉醇周疗21%。目前对于粕类耐药的卵巢癌的最佳治疗方案的制定较为复 杂。控制症状和良好的姑息治疗是治疗方案的重要组成部分。同样对于耐药性子宫内膜癌的治疗也存在类似问题。子宫内膜癌的治 疗以根治性手术联合放化疗和激素治疗为主。然而，术后化疗过程中产生 的多药耐药现象是限制子宫内膜癌治疗成功的一个重要因素。对于化疗耐 药的子宫内膜癌主要推荐使用激素治疗及多药联合化疗。其中激素治疗包 括孕激素类、他莫昔芬、芳香化酶抑制剂、甲地孕酮/他莫昔芬(两者可交 替使用)等，但是激素治疗仅适用于部分分化好、雌激素孕激
5、素受体阳性 的子宫内膜样腺癌。在患者能耐受的情况下，化疗推荐多药，但大多治疗 效果不佳，并且药物的选择没有特异性。再如，关于耐药性宫颈癌的治疗。化疗已逐步成为宫颈癌综合治疗中 一个重要的组成部分。尽管宫颈癌治疗早期以手术为主，中晚期以放射治 疗为主，但手术以及放射治疗都为局部治疗手段，难以消灭潜在的亚临床 病灶和微转移灶。合理有效的化疗有助于缩小宫颈肿瘤体积，降低手术级 别，增加手术机会，并减少肿瘤组织中的乏氧细胞，提高放疗疗效，消灭 亚临床病灶，减少复发和转移。对化疗耐药不仅影响宫颈癌新辅助化疗的 效果，并且增加宫颈癌复发和转移的风险。虽然对于对粕类耐药的宫颈癌 NCCN指南推荐贝伐单抗、多
6、烯紫杉醇、氟尿口密咤（5-FU）、吉西他滨、 异环磷酰胺、伊立替康、丝裂霉素、拓扑替康、培美曲塞、长春瑞滨作为 化疗药物。但是对于这些二线药物的选择存在一定的困难，用药的疗效也 都不确定。总之，目前对耐药性妇科肿瘤患者化疗的疗效不佳。如何为耐药性妇 科肿瘤制定合理、有效的治疗方案及新的治疗方法的开发是耐药性妇科肿 瘤治疗当下迫在眉睫的问题。2耐药性妇科肿瘤介体化治疗个体化化疗药物选择近年来，随着药物遗传学/药物基因组学在化疗药物作用机制等方面的 研究获得了突破性进展，发现化疗药物对肿瘤细胞的杀伤效应与特定的一 种（一组）基因的表达和（或）多态性显著相关。通过相关基因的检测, 预测化疗药物的疗效
7、，选择合适的药物进行个体化化疗，已经成为提高疗 效、减少无效治疗的合理选择。个体化化疗是根据癌症患者药物遗传学和个体化化疗可以帮助患者选择合适的化疗药物，提高治疗的针对性，最大 程度地延长患者的生存期。随着对于妇科恶性肿瘤研究的深入，越来越多 的耐药相关的基因陆续被发现。如发现多耐药基因（multidrug resistance 1 , mdr-1）的多态性与多熔紫杉醇的耐药密切相关4 。携有MTHFR C677T多态性的卵巢癌患者对于甲氨蝶岭（methotrexate ）有较好的化 疗反应。多耐药相关基因（MRP2 ）的多态性与甲氨蝶岭、顺你cisplatin ）等多种药物的耐药密切相关5
8、。随着研究的深入，将会有更多的肿瘤 药物敏感基因被研究发现。对耐药性妇科肿瘤进行遗传相关分析将有助于 我们判断肿瘤的个体化特点以及对药物的敏感性，进行个体化的治疗有利于我们高效准确地选择合适的化疗药物，避免无效治疗。2.1 靶向治疗除了基于药物遗传学/药物基因组学为基础的个体化化疗药物的选择 外，随着肿瘤基础研究的进展，肿瘤临床的应用型研究也有了崭新的内容, 尤其靶向药物（targeted medicine ）的临床应用。靶向药物是通过与癌 症发生、肿瘤生长所必需的特定分子靶点的作用来阻止癌细胞的生长，促 进肿瘤细胞凋亡。靶向药物治疗因其具有高度选择性地杀死肿瘤细胞而不 杀伤或仅很少损伤正常细
9、胞的特点，毒副反应相对较小，有效地改善了患 者的生存质量和治疗效果。高效、低毒的靶向药物的陆续问市，促进了对 耐药性妇科肿瘤的治疗向慢性疾病的治疗模式的改变，使耐药性妇科肿瘤 的治疗出现了新的曙光。然而，由于靶向治疗是为攻击特异性靶分子而设 计，所以用药前，必需检测患者是否存在对应的靶向分子，才能发挥其疗 效。如针对于血管内皮生长因子（VEGF ）的单克隆抗体贝伐单抗（bevacizumab ）治疗卵巢癌、子宫内膜癌以及宫颈癌的研究提示，对于 耐药性妇科肿瘤有较好的治疗效果，贝伐单抗对大约21%卵巢癌患者有治 疗效果（包括对于柏敏感和耐药的卵巢癌）1,6。贝伐单抗与其他化 疗药物组合治疗的HI
10、期临床研究目前正在进行中，部分已经完成并提示有 很好的治疗效果。进一步的研究还提示，贝伐单抗对于含有高表达白介素-8 (interleukin-8 )基因的卵巢癌患者治疗无效7 0另外，近来研究 还发现 聚腺昔二磷酸核糖聚合醵PARP加p制剂Olaparib(AZD2281) 不但对粕敏感患者具有显著的活性，而且对部分化疗耐药卵巢癌患者有效(与BRCA阴性患者相比，该药对具有BRCA-1和BRCA-2突变的患者 更为有效)8。另外，目前还有很多信号传导通路中的抑制剂也都可 能成为靶向治疗的分子，如上皮生长因子受体抑制剂(epidermal growth factor receptor inhi
11、bitors , EGFR inhibitor )、酪氨酸激酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitors). EGFR单克隆抗体，这些都陆续用于耐药 性妇科肿瘤治疗的研究。相信在未来，针对于肿瘤治疗的特异的靶向作用 药物将越来越多，这也更需要我们对妇科肿瘤患者进行个体化的评估，筛 选正确的用于治疗的药物，提高妇科肿瘤的治愈率，尤其对于耐药性妇科 肿瘤。2.3 个体化放射治疗放射治疗是妇科恶性肿瘤综合性治疗的重要方法之一，尤其对于耐药 性宫颈癌、子宫内膜癌。放射治疗的理想状态是消灭肿瘤，但又不对周围 正常组织造成严重的损害。这就需要放射治疗前预测个体肿瘤和正常组织 的放射敏感
12、性，以制定个体化的合理放疗方案。近年来的研究表明，妇科 肿瘤的放射敏感性也同一系列的基因表达状态密切相关，例如p53、pl6、 ras等基因的状态。含有获得功能型突变的p53基因表达的卵巢癌、宫颈 癌、子宫内膜癌对于放射治疗不敏感。ras基因过度表达与放射治疗不敏 感密切相关。针对于患者基因的表达、激活、突变情况，给予个体化的放 射治疗方案，将有利于提高妇科恶性肿瘤的治疗效果，减少并发症的发生。2.4 个体化生物治疗近年随着分子生物学、免疫学及基因工程学的迅速发展，研究者能在 分子水平认识肿瘤的发生、发展及机体的抗肿瘤免疫机制，从而研究出许 多新的治疗方法，包括体细胞、细胞因子治疗，单克隆抗体
13、、核酸等生物 大分子治疗。目前许多的免疫刺激剂、生物反应调节剂和基因治疗已经进 入临床或正在临床试验中。这些新的治疗方法可以通过调节抗肿瘤免疫反 应或者调节肿瘤生物学行为（生长、凋亡、分化、转移、血管生成等）而达 到抗肿瘤的目的9 。生物治疗多作用于特异性靶点发挥抗肿瘤作用，同时肿瘤细胞也表现 出高度的异质性（如靶点表达水平的异质性、肿瘤细胞对靶点相关信号通路 依赖性的异质性、肿瘤微环境的异质性等）。因此，生物治疗本身就是一种 个体化”的治疗。相信在未来，在卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌等妇科恶性肿瘤治疗过 程中辅以生物治疗将为患者带来莫大的益处。3耐药性妇科肿瘤个体化治疗的必要性妇科恶性肿瘤尤其
14、是耐药性妇科肿瘤即使是同一分期、同一病理类型、 采用同一治疗方案，其效果即生存期也有明显的不同。如何准确、高效地 选择化疗方案，提高治疗效果，避免无效治疗是耐药性妇科肿瘤治疗的关 键性问题。近几十年来的肿瘤临床学及生物学的研究都提示，目前以病理 -临床分期为基础的治疗药物选择方法并不能准确地为肿瘤患者提供指导 性治疗，妇科恶性肿瘤同其他肿瘤一样存在异质性。耐药性妇科恶性肿瘤 对各种化疗药物存在着明显的个体差异。即不同的肿瘤类型或同一类型的 不同患者，甚至同一患者在不同的发病阶段，对化疗的敏感性并不完全相 同，治疗效果差别也很大10 。至今还没有一种化疗药物或几种化疗药 物的联合应用能对某一种肿
15、瘤100%有效，耐药性妇科肿瘤的单药治愈率 尤为低。因此，如果能准确地对于耐药性妇科肿瘤患者实施个体化的治疗 将有希望明显提高这些患者的治愈率，避免无效治疗。另外随着新的靶向 治疗和生物学治疗手段的开发应用，将可能大大地改善耐药性妇科肿瘤的 治疗效果，这些治疗方法本身就是建立在个体化靶点上的，所以未来个体 化治疗将成为一种必然的发展趋势。综上所述，完善的化疗前个体化的分子评估为耐药性妇科肿瘤治疗的 药物选择提供了指导。针对于基因以及分子特性来进行化疗药物的筛选, 新的靶向药物的研发，以及生物治疗应用为基础的个体化治疗将给耐药性 妇科肿瘤的治疗带来新的曙光。个体化治疗不仅将提高肿瘤治疗的疗效、 减少无效治疗，而且将会是耐药性妇科肿瘤治疗的必然发展趋势。