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1、案例2-2王某是一个药物化学老师。因她花了两周的学时讲授胆碱激烈剂，但在测验中间有很多学生仍不能画出胆碱的构造式。使她自责，焦虑而精神病发作，被人送进了你所在的医院急诊室。王某多年试图在4个学分的学时中，教会学生她所知道的全部的药物化学的根底学问，导致她长久的心动过速，她的病历记录显示：她具有色素分散综合症（易患青光眼的体质）。作为药剂师的你被询问，请提出对这老师的开场治疗方案，并从下列多个吩噻嗪类（或相关的）构造中选择。1 2 31.开场治疗时，你选择上述三个药物中的哪一个。用你的药物的化学学问说明理由。 开场治疗时，盼望能较快地限制病症。可选择第三个药物，替沃噻吨。替沃噻吨属硫杂蒽类，因1
2、0位氮原子被碳原子取代，是上述三个药物中极性最小的药物，易于穿过血脑屏障，课快速起作用，缓解病人的狂踩病症。替沃噻吨的侧链有双键，药用的顺式体能与多巴胺分子部分重叠；吩噻嗪类的侧链为单键，可自由旋转，仅在适宜的构象起作用。故硫杂蒽类的作用较吩噻嗪类强。药物1，2均属吩噻嗪类，分别为氟奋乃静和三氟拉嗪。吩噻嗪类的药物，以氯丙嗪探讨较多。氯丙嗪类药物可能有抗胆碱能药物的一些作用，如使眼内压上升，青光眼患者禁用。2.该老师素好争论，在她治疗时候常不与医生协作。在后期治疗中，你如何选择用药？ 可以选择一些长效的抗精神并药物，它们大都是一些酯类的前药，在肌内注射后，逐步分解成原药发挥作用。如氟哌噻吨的葵
3、酸酯。可2-3周注一次。案例 2-3李某，28 岁的一个单身母亲，是一个私立小学的交通车司机。她因近6个月越来越恶化的抑郁症去看医生。病历说明她常用地匹福林（dipivefrine）滴眼（治疗青光眼）和苯海拉明（防过敏），她的血压有点偏高，但并未进展抗高血压的治疗。现有下面4个抗抑郁的药物，请你为病人选择。抗抑郁药1 抗抑郁药2 抗抑郁药3抗抑郁药4 地匹福林 苯海拉明1、 在该病例中，其工作和病史中有些什么因素在用药时不应无视？病人是汽车司机，留意力高度集中。即所用药物不应有嗜睡的副作用；病人现运用拟肾上腺素的地匹福林和抗组胺药苯海拉明，需避开药物的互相作用，此外还应留意病人的血压。2、 上
4、述药物中，每一个抗抑郁药的作用机制是什么？抗抑郁药1是地昔帕明，是去甲肾上腺素重摄取抑制剂；抗抑郁药2是氟西汀，是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂；抗抑郁药3是苯乙肼，其作用机制是抑制单胺氧化酶；抗抑郁药4是阿米替林，是去甲肾上腺素重摄取抑制剂。3、 你选择举荐哪一个药物，为什么？氟西汀。为选择性地抑制中枢神经系统5-HT的再摄取，延长和增加5-HT的作用，从而产生抗抑郁作用。本品不影响胆碱受体，组胺受体或a肾上腺素受体功能。本品的副作用较轻，适用于大多数抑郁患者。4、 说说你不举荐的药物和理由？地昔帕明，它是丙咪嗪脱甲基的代谢产物，是三环去甲肾上腺素摄取抑制剂。因患者运用肾上腺素的衍生物地匹福林
5、治疗青光眼，地匹福林是肾上腺素的前药，选用此药有可能干扰地匹福林的作用，削减地匹福林代谢的速度，倒置药物的互相作用，故不宜选用。此外该药也可能有嗜睡的不良反响。苯乙肼，它属单胺氧化酶抑制剂。单胺氧化酶抑制剂因对肝脏和心血管系统毒副作用严峻，大多数已被淘汰。苯乙肼为该类药物中保存下来的毒副作用较小的品种，但不是一线药物，在本病例中，运用单胺氧化酶抑制剂可能会对拟肾上腺素的地匹福林的代谢有影响，故不相宜。阿米替林，其状况与地昔帕明类似。案例4-1患者王某，女，62岁，她母亲于两年前死于一次车祸，享年82岁。同年，她66岁的哥哥做了冠状动脉搭桥手术。王某不抽烟，无糖尿病、甲状腺功能减退、肾性综合病、
6、堵塞性肝脏病等病史，在过去两个月连续两次的血脂检查报告显示，LDL和胆固醇浓度都偏高：总胆固醇 = 280mg/dL LDL = 170mg/dL HDL = 75mg/dL 甘油三酯 = 175mg/dL王某服用卡托普利以限制其高血压，50mg/次，三次/日。最近她又患了心绞痛，医生给她每天服用硝酸甘油（皮下释放药物，0.4mg/h）。她坚持低盐、低脂肪饮食，并在两年内减去了15磅，但医生信任，王某单纯的饮食疗法不可以到达使血清中LDL浓度降低到低于100mg/dL的目的，于是确定开场采纳降脂药进展治疗，并向你询问采纳哪种降脂药为好 1. 请探讨下列被选择用于治疗高血脂的药物的作用机理，以举
7、荐给负责王某治疗的医师。A. 考来烯胺（4-1）B. 洛伐他汀（4-2）和新伐他汀（4-3）C. 氯贝丁酯（4-5）D. 结合雌激素（4-4）A. 考来烯胺是一种强碱性的阴离子交换树脂,在正常状况下,体内的胆固醇 在肝脏转化为胆酸,并随胆汁进入消化道,参加脂肪的汲取后,大部分胆酸在肠道又被汲取再利用.考来烯胺可以在肠道通过离子交换作用,与胆酸结合而排出.胆酸的排出增多促使胆固醇转化为胆酸,最终使血清中的胆固醇含量降低. B. 血浆中内源性的胆固醇在肝脏合成,由乙酸经26步生物合成步骤完成.其中羟甲戊二酰辅酶A复原酶是该合成过程中的限速酶,能催化羟甲戊二酰辅酶A复原为甲羟戊酸,为内源性的胆固醇合
8、成中的关键一步.Lovastatin和Simvastatin均为羟甲戊二酰辅酶A复原酶抑制剂,能有效降低血浆中内源性胆固醇程度. C. 氯贝丁酯能降低甘油三酯和VLDL,对LDL的降低较少.作用机制尚不完全清晰,已知其能抑制肝分泌脂蛋白(尤其是VLDL),抑制甘油三酯的合成,还具有降低腺苷环化酶的活性和抑制乙酰辅酶A的作用等. D. 结合雌激素是以雌酮硫酸单钠盐,马烯雌酮硫酸单钠盐为主要成份(分别占50%63%及22.5%32.5%),含少量17-雌二醇,马萘雌酮,马萘雌酚及它们的硫酸酯单钠盐的一种口服的雌激素药物.雌酮和马烯雌酮均是弱雌激素物质,对脂质的代谢有很好的促进作用.综合上述的机理,
9、采纳Lovastatin和Simvastatin治疗王某的高胆固醇血症,应当是一种较好的选择.2. 综合考虑王某其它的疾病和用药状况，说明为什么王某不能选择高剂量的烟酸进展治疗。王某有高血压和心绞痛,同时服用了卡托普利和硝酸甘油,若再服用大剂量的烟酸治疗其高血脂的话,由于烟酸的严峻副作用,如胃肠道刺激,肝毒性,血糖上升及血浆尿酸浓度增加等,最终可能会影响其它药物的汲取和治疗效果.3. 胆汁酸结合树脂类药物能与另外两种药物发生严峻的互相作用吗？能还是不能？为什么？胆汁酸结合树脂类药物能与另外两种药物发生严峻的互相作用,因胆汁酸结合树脂如Cholestyramine 是一种强碱性的物质,卡托普利具
10、有酸性,两者合用可发生酸碱中和反响,影响卡托普利的汲取; 而硝酸甘油在碱性下很不稳定,可快速发生水解,失去药效(各种分解产物在教材P134),故胆汁酸结合树脂类药物不能与卡托普利及硝酸甘油合用.4. 问题1的哪一组药物属于前药？用构造式来表示它们在体内是如何被活化的？Lovastatin 和 Simvastatin 属于前药.它们是羟甲戊二酰辅酶A复原酶抑制剂,需在体内将内酯环水解为开环的-羟基酸衍生物才具有活性,此开环的-羟基酸的构造正好与羟甲戊二酰辅酶A复原酶的底物羟甲戊二酰辅酶A的戊二酰构造相像,由于酶的识别错误,与其结合而失去催化活性. Lovastatin(无活性) 开环-羟基酸代谢
11、物(有活性) 羟甲戊二酰辅酶A案例4-2患者李某，男，63岁，三年前被诊断患有高血压，医生给他服用依那普利（4-6）后，李某的血压得到了很好的限制。孙先生和孙女士过去也连续多年服用依那普利，但均被其产生的两种副作用所苦恼，其中的一种副作用通过服用非处方抗炎药，就很简单被克制，但另一种副作用对非处方药和处方药均无反响，李某对此特别苦恼，并将其苦恼在最近的门诊中向医生反映，但医生对李某的埋怨并不感到惊异，并建议李某将依那普利改为咪达普利（4-7），一种和依那普利有相像的作用机制的降压药，但没有依那普利的副作用，同时为了能更好的限制李某的血压，医生还建议他每天再服多一种最近被批准的新药氯沙坦（4-8
12、），并向李某说明，加服氯沙坦可以扶植他更好地限制血压。 1. 说明依那普利的作用机制，并说明该类药物为何可以用于治疗高血压。依那普利是口服的ACE抑制剂,也是卡托普利的构造改造产物,与卡托普利相像,依那普利构造也能与 ACE构造匹配,故和ACE结合的方式与卡托普利相像,可参考教材P128图4-11,Captopril与ACE互相作用示意图.依那普利与ACE结合后,ACE即失去活性,不能将Ang转化为Ang,内源性的Ang削减,导致血管舒张,醛固酮分泌削减,导致血压下降;另一方面,ACE抑制剂能抑制缓激肽降解,也可使血管扩张,血压下降,故ACE抑制剂在临床上可用于治疗高血压.2. ACE抑制剂的
13、哪一种特有的副作用不可以通过对症服用非处方药和处方药来加以克制何种生化途径可引起此种副作用非处方药和处方药均克制不了的是ACE抑制剂引起干咳的副作用,这是由于ACE除了可以将血液中的Ang转化为Ang之外,还有促进缓激肽的降解失活的功能.因此, ACE抑制剂在抑制内源性Ang合成的同时,亦可削减缓激肽的失活,导致缓激肽在部分积聚,而缓激肽除有扩张血管作用外,还有收缩支气管的作用,故用ACE抑制剂来降压时,就会产生干咳的副作用.3. 阐述氯沙坦的作用机制，并说明加服氯沙坦能更好限制李某的血压的缘由。氯沙坦是第一个非肽类的Ang受体拮抗剂,它能阻断Ang与受体的结合,阻滞Ang的生理作用,而且不管
14、Ang是从Ang经ACE转化而来,还是经旁路(胃蛋白酶)催化而来,都能从受体程度上阻滞Ang的生理作用,使血管扩张,使血压下降,这与ACE抑制剂削减内源性的Ang的浓度不同.氯沙坦对各种组织中的AT1受体(Ang受体亚型)的亲和力和选择性均较高,而对肾上腺受体,阿片受体,M胆碱受体,多巴胺受体和5-HT受体均无作用,副作用微小,是一种良好的抗高血压药.因此,增加服用氯沙坦可以更好限制李某的血压.案例5李某，女，58岁，自从三年前丈夫去世后就服用地西泮扶植睡眠。最近因胃溃疡，医生处方用西咪替丁。最近李某到你工作的药房购置处方药地西泮时，埋怨她如今早上起来锻练时感到困难。 1.确定是否属于用药的问
15、题。属于用药问题。西咪替丁的咪唑环与P450酶结合可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性，可能影响很多药物的代谢速率。例如延缓地西泮、华法林钠、吲哚美辛、萘妥英钠、茶碱、普萘洛尔等药物的消退。李某服用西咪替丁后，延缓地西泮的作用时间。所以会觉得早上起来熬炼比拟困难。2.在你作为药剂师，为病人依据处方出售地西泮的时候，你对病人的医师有什么建议？并说明出售地西泮时，建议医师把抗溃疡药西咪替丁改用成雷尼替丁。雷尼替丁的作用较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高。且有速效和长效的特点。副作用较西咪替丁小，与P450酶的亲和力仅为西咪替丁的1/10，故与其他合用药物的互相作用也较小。案例6-1张某是一名5
16、9岁的邮政局职员，在你的药房买了Maalox片剂(氢氧化铝和氢氧化镁的混合物)，以治疗由于工作压力引起的胃痛。这位健谈的人告知你，他从杂志中已经得知有关阿司匹林在抑制人们“中风和心脏病发作”方面的优点。他认为他的老板将会造成他患有中风或心脏病，但他由于胃肠道的苦痛，而不能服用阿司匹林。因此，“出于全部解热镇痛药都相像”的道理，他始终在服用对乙酰氨基酚。 阿司匹林对乙酰氨基酚1、 阿司匹林降低心血管疾病危急性的作用机制是什么？可抑制血小板中血栓素的形成2、 阿司匹林的那个（些）官能团对这种作用机制起着关键性作用？乙酰氧基3、 你给这位病人的建议是什么？停顿服用对乙酰氨基酚，改用其他抑制血小板中血
17、栓素合成的药物预防。案例6-3一个两岁的小孩被她心神错乱的母亲送到急诊室，她告知急诊室大夫她的孩子大约吃了半瓶的对乙酰氨基酚片，洗胃后，你举荐口服5%的乙酰半胱氨酸。对乙酰氨基酚乙酰半胱氨酸1、 对乙酰氨基酚的代谢途径是什么？基于这种代谢方式，对这小孩应服用何种急救药物？对乙酰氨基酚在体内代谢时主要是结合反响：55-75%与葡萄糖醛酸结合，20-24%与硫酸结合；少许与(乙酰)半光氨酸结合(巯基与酚的-位结合)，生成有害的N-乙酰亚胺；过量服用Paracetamol，使肝脏中贮存的谷胱甘肽70%被消耗，毒性代谢物（乙酰亚胺醌）可与肝蛋白质形成共价加成物，导致肝坏死。此时，可服用解毒药N-乙酰半
18、胱氨酸来对抗。2、 运用乙酰半胱氨酸的理由是？是由于N-乙酰半胱氨酸的作用类似谷胱甘肽，可与活性代谢物共轭合，使之失活，轭合物溶于水，可从肾脏解除。简答3-73构造如下的化合物将具有什么临床用处和可能的不良反响？若将氮上取代的甲基换成异丙基，又将如何？ 氮上取代基的变更主要影响拟肾上腺素药物对受体和受体的选择性。当氮上甲基取代时，即肾上腺素，对受体和受体均有激烈作用，作用广泛而困难，当某种作用成为医疗作用时，其他作用就可能成为协助作用或毒副作用。肾上腺素具有兴奋心脏，使心收缩力加强，心率加快，心输出量增加，收缩血管，上升血压，舒张支气管平滑肌等主要作用。临床主要用于过敏休克心脏骤停和支气管哮喘
19、的急救。不良反响一般有心悸、担心、面色苍白、头痛、震颤等。将甲基换成异丙基即为异丙肾上腺素，为非选择性受体激烈剂，对受体几乎无作用，对心脏的1受体和血管、支气管、胃肠道等平滑肌的2受体均有激烈作用。临床用于支气管哮喘、房室传导阻滞、休克、心搏骤停。常见不良反响有心悸、头痛、皮肤红潮等。3-76经典H1受体拮抗剂的几种构造类型具有肯定的联络。试分析由乙二胺类到氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类的构造变更。若以ArCH2(Ar)NCH2NRR表示乙二胺类的根本构造，则其ArCH2(Ar)N-部分用Ar（Ar）CHO-代替就成为氨基醚类；用Ar（Ar）CH-代替就成为丙胺类，或将氨基醚类的、中的O去掉
20、，也成为丙胺类；将乙胺类、氨基醚类、丙胺类各自构造中同原子的两个芳环Ar（Ar）的邻位通过一个硫原子或两个碳原子互相连接，即构成三环类；用Ar(Ar)CHN一代替乙二胺类的ArCH2(Ar)N一，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪类。3-77从procaine的构造分析其化学稳定性，说明配制注射液时的留意事项及药典规定杂质检查的缘由。Procaine的化学稳定性较低，缘由有二。其一，构造中含有酯基，易被水解失活，酸、碱和体内酯酶均能促使其水解，温度上升也加速水解。其二，构造中含有芳伯氨基，易被氧化变色，PH即温度上升、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化。所以注射剂制备中要限制到稳定的
21、PH范围3.55.0，低温灭菌（100，30min）通入惰性气体，参加抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂。Procaine水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，所以中国药典规定要检查对氨基苯甲酸的含量。7-46 为什么环磷酰胺的毒性比其它氮芥类抗肿瘤药物的毒性小？环磷酰胺是利用潜效化原理设计出来的药物。由于氮原子上连有吸电子的磷酰基，降低了氮原子的亲核性，因此在体外对肿瘤细胞无效。进入体内后，由于正常组织和肿瘤组织中所含的酶的不同，导致代谢产物不同，在正常组织中的代谢产物是无毒的4-酮基环磷酰胺和羧基化合物，而肿瘤组织中缺乏正常组织所具有的酶，代谢途径不同，经非酶促反响b-消退（逆Michael加成
22、反响）生成丙烯醛和磷酰氮芥，后者经非酶水解生成去甲氮芥，这三个代谢产物都是较强的烷化剂。因此环磷酰胺对正常组织的影响较小，其毒性比其它氮芥类药物小。7-47 抗代谢抗肿瘤药物是如何设计出来的？试举一例药物说明。抗代谢抗肿瘤药物是依据代谢拮抗原理设计出来的，其构造与体内正常代谢物很相像，多是将代谢物的构造作微小的变更而得。例如利用生物电子等排原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等。 用F原子取代尿嘧啶中的H原子后，得到氟尿嘧啶，由于F原子半径和H原子半径相近，氟尿嘧啶的体积与尿嘧啶几乎相等，而且C-F键特殊稳定，在代谢过程中不易分解，因此氟尿嘧啶能在分子程度代替正常代
23、谢物，从而抑制DNA的合成，最终肿瘤细胞死亡。7-48 试说明顺铂的注射剂中参加氯化钠的作用。顺铂为金属协作物抗肿瘤药物，顺式有效，反式无效，通常以静脉注射给药。其水溶液不稳定，能渐渐水解和转化为反式，生成水合物，进一步水解生成无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物，而低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定，可快速完全转化为顺铂，因此在顺铂的注射剂中参加氯化钠，临床上不会导致中毒危急。8-49为什么青霉素G不能口服？为什么其钠盐或钾盐必需做成粉针剂型？由于青霉素在酸性条件下不稳定，易发生重排而失活，因此不能口服。通常将其做成钠盐或钾盐注射运用。但其钠盐或钾盐水溶液的碱性较强，-内酰胺环会开环，生成青霉酸，失
24、去抗菌活性。因此青霉素的钠盐或钾盐必需做成粉针剂，运用前簇新配制。8-51试说明耐酸、耐酶、广谱青霉素的构造特点，并举例。耐酸青霉素的侧链上大都具有吸电子基团，如非奈西林、阿度西林等；耐酶青霉素的侧链上都有较大体积的基团取代，如苯唑西林、甲氧西林等；广谱青霉素的侧链中都具有亲水性的基团(如氨基，羧基或磺酸基等)，如阿莫西林、羧苄西林等。8-52为什么四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起运用？四环素类药物分子中含有很多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物，如与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物；与铝离子形成黄色络合物等。因此，四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起运用。9-56磺胺类抗菌药物的作用机制的探讨为药物化学的开展起到何种奉献磺胺类抗菌药物的作用机制的探讨，建立抗代谢学说，为化学治疗药物的开展奠定坚实的根底，创立药物化学的根底理论，其代谢学说至今仍是药物设计的重要理论之一。9-59从抗代谢角度叙述磺胺类药物的构造与活性的关系？磺胺类药物作为抗代谢物替代对氨基苯甲酸参加细菌的四氢叶酸的合成，磺胺类药物在构造和电性与对氨基苯甲酸相像。假如变更其相像性则抗菌活性降低，反之保持其相像性则保持抗菌活性。