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1、【Z】GPT1-1指导原则编号中药、天然药物一般药理研究的技术指导原则（第二稿）二OO四年一月十五日目 录一、概述 1二、一般药理学研究的原则要求2（一）试验管理2（二）试验设计2（三）受试物2（四）试验系统2（五）样本数和对照3（六）给药途径3（七）剂量或浓度3（八）给药次数和测量时间4（九）观察指标4（十）结果及分析6三、不同情况的一般药理学研究的一般要求6四、名词解释7五、参考文献7六、起草说明 8七、著者 10一、概述药理学研究分为三类，即主要药效学（Primary Pharmacodynamic）、次要药效学（Secondary Pharmacodynamic）和安全药理学（Safe
2、ty Pharmacology）。另外根据实验要求可能需要对安全性药理学进行追加和/或补充的研究（Follow-up and Supplemental Safety Pharmacology Studies）。一般药理学（general pharmacology）研究是指主要药效学作用以外广泛的药理学研究，包括次要药效学和安全性药理学的研究范畴。通过一般药理学研究，可以确定受试物非期望出现药物效应的情况，它可能关系到人的安全性；评价受试物在毒理学和/或临床研究中观察到的药物不良反应和/或病理生理作用；研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制。通过一般药理学研究，可为长期毒性试验设计提供参考，
3、为临床研究和安全用药提供信息，为开发新的适应症提供信息。目前，中药、天然药物新药进行一般药理学研究所参考的是1993年中华人民共和国的中药新药研究指南和1999年中药新药药理毒理研究的技术要求，它们在一定程度上规范了中药新药研究的方法。随着国际上对一般药理学研究认识的日益深入，中药、天然药物研究手段的不断改进，对中药、天然药物的认识不断深入，这些要求越来越表现出它的局限性。本指导原则是根据中药、天然药物的特点，结合国际上药物安全性评价的要求和我国药物安全性研究现状而制订的。本技术指导原则适用于中药、天然药物的一般药理学研究。中药、天然药物的新药研究情况复杂，本文所提及的内容不可能涵盖中药、天然
4、药物一般药理学研究的全部实际情况，在进行中药、天然药物一般药理学试验的研究时，应遵循“具体问题具体分析”的原则。二、一般药理学研究的原则要求（一）试验管理一般药理学研究一般应遵照药物非临床研究质量管理规范（GLP）执行。（二）试验设计一般药理学研究应遵循“具体问题具体分析”的原则，试验设计应符合随机、对照、重复的基本原则。（三）受试物研究的受试物应能充分代表临床试验受试物和上市药品，因此建议受试物采用制备工艺稳定、符合临床试用质量标准规定的中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如不采用中试样品，应有充分的理由。如果由于给药容积或给药方法限制，可采用原料
5、药（提取物）进行试验。溶剂或赋形剂：选择合适的溶剂或赋形剂。（四）试验系统为了获得科学有效的一般药理学信息，应选择最适合的动物或其他试验系统。选择试验系统的因素包括试验系统的药效学反应，受试物的药代动力学特点，试验动物的种属、品系、性别和年龄，试验系统的敏感度、灵敏度和重复性，以及受试物的背景资料。应说明选择特殊动物/模型和试验系统的原因。1常用的实验动物实验动物常用小鼠、大鼠、犬等。常用清醒动物进行试验。小鼠、大鼠应符合国家实验动物标准II级及其以上等级要求，犬应符合国家实验动物标准I级及其以上等级要求。如果使用麻醉动物，应注意麻醉药物和麻醉深度的选择。2常用的离体试验系统离体系统可用于支持
6、性研究（如，研究受试物的活性特点，研究在体试验观察到的药理作用的发生机理）。常用离体试验系统主要包括：离体器官和组织、细胞、亚细胞器、受体、离子通道和酶等。（五）样本数和对照为了对试验数据进行科学和有意义的解释，一般药理学试验动物数和离体样本数应十分充分。每组小鼠和大鼠数一般不少于10只，犬一般不少于6只。试验设计应考虑采用合理的空白、阴性对照，必要时还应设阳性对照。（六）给药途径给药途径应与临床拟用途径一致。如采用不同的给药途径，应说明理由。（七）剂量或浓度在体研究：在体的一般药理学研究应尽量确定不良作用的量效关系和时效关系（如：不良反应的发作和反应时间），至少应设三个剂量组。低剂量组应相当
7、于主要药效学的有效剂量，高剂量以不产生严重毒性反应为限。离体研究：离体研究应尽量确定受试物的量效关系。受试物的上限浓度应尽可能不影响试验系统的理化性质和其他影响评价的特殊因素。（八）给药次数和测量时间一般应采用单次给药。如果受试药物的药理作用仅在治疗一段时间后才出现，或者多次给药非临床研究和临床试验结果出现安全性问题时，应根据这些作用合理设计一般药理学研究的给药次数。应根据受试物的药效学和药代动力学特性，选择检测一般药理学参数的时间点。（九）观察指标根据组织系统与生命功能的重要性，可选用相关组织系统进行一般药理学研究。一般药理学研究的目的在于研究受试物对生命功能的影响。心血管系统、呼吸系统和中
8、枢神经系统是维持生命的重要系统，临床前一般药理学试验必须完成对这些系统的一般观察。当其他非临床试验及临床试验中观察到或推测到对人和动物可能产生某些不良反应时，应进一步追加对前面重要系统的深入研究或对其他组织系统的研究，并在申请生产许可之前完成。1、一般药理学的必须观察指标对重要生命功能系统的一般药理学研究根据对生命功能的重要性，观察受试物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。11 中枢神经系统 直接观察给药后动物的一般行为表现、姿势、步态，有无流涎、肌颤及瞳孔变化等；定性定量评价给药后动物的自发活动及机体协调能力，观察药物与睡眠阈剂量和阈下剂量戊巴比妥钠是否具有协同作用。如出现明显的中枢
9、兴奋、抑制或其他中枢系统反应时，应进行相应的整体或离体的进一步研究。12 心血管系统 测定并记录给药前后血压（包括收缩压、舒张压和平均压）、心电图（包括QT间期、PR间期、QRS波、ST段和QRS波等）和心率等的变化。治疗剂量出现明显血压或心电图改变时，应进行相应整体或离体的进一步研究。13 呼吸系统 测定并记录给药前后的呼吸频率、节律和呼吸深度。治疗剂量出现明显的呼吸兴奋或抑制时，应进行相应整体或离体进一步研究。2、一般药理学研究的其他观察指标追加或补充的安全药理学研究根据对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的一般观察及临床研究、离体和在体试验或文献等，预知受试物可能产生某些不良反应时，应适
10、当选择追加和补充一般药理学试验研究内容，以进一步阐明产生这些不良反应的可能原因。下述研究项目无需一一进行研究，应在综合研究非临床和临床资料基础上，根据具体实际选择相应的研究项目。21 追加的安全药理学研究 中枢神经系统：观察药物对行为药理、学习记忆、神经生化、视觉、听觉和/或电生理等的影响。心血管系统：观察药物对心输出量、心肌收缩作用、血管阻力等心血管功能的影响，并探讨其作用机制。呼吸系统：观察药物对气道阻力、肺动脉压力、血气分析、血液pH值等的影响。22 补充的安全药理学研究泌尿系统：观察药物对肾功能的影响，如对尿量、比重、渗透压、pH、电解质平衡、蛋白质，细胞和血生化（如尿素氮、肌酐、蛋白
11、质）等指标的检测。自主神经系统：观察药物对自主神经系统的影响，如与自主神经系统有关受体的结合，体内或体外对激动剂或拮抗剂的功能反应，对自主神经的直接刺激作用和对心血管反应、压力反射和心率的影响。胃肠系统：观察药物对胃肠系统的影响，如胃液分泌量和pH、胃肠损伤、胆汁分泌、体内转运时间、体外回肠收缩的测定。其它器官系统：当出于对安全性的关注时，在其它有关研究中尚未研究药物对下列器官系统的影响，如潜在的依赖性、骨骼肌、免疫和内分泌功能等的影响，则应考虑药物对这方面的影响。（十）结果及分析应根据详细的试验记录，对结果进行定量和定性统计分析，说明具体的统计方法和选择理由，同时应注意对个体试验结果的评价。
12、根据统计结果，分析受试物的一般药理作用，结合非临床药效学、毒理学及临床试验结果，综合分析这些药理作用所提示的临床意义。三、不同情况的一般药理学研究的一般要求未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂，一般应按以上要求逐步进行一般药理学的研究。未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂，未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂，未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂，处方中含有无法定标准的药用物质的未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂，未在国内上市销售的中药、天然药物制成的注射剂，一般应进行对重要系统的一般药理学研究。根据
13、受试物自身特点和其它试验情况，可能需进行进一步的一般药理学研究，这时应在综合其他非临床和临床资料基础上，根据具体实际选择相应的研究项目。如不按以上要求进行相关的研究，应充分说明理由。中药、天然药物况复杂，应根据受试物的特性，选择合适的试验方法和研究内容。四、名词解释主要药效学研究：与受试物期望的治疗目的相关的活性和/或作用模型的研究。次要药效学研究：与受试物期望的治疗目的不相关的活性和/或作用模型的研究。这些研究有时认为是一般药理学的一部分。安全药理学研究：受试物在治疗范围或治疗范围以上剂量时，潜在的不期望出现的对生理功能的不良影响的研究。根据需要可能进行追加和/若补充的安全药理学研究。追加的
14、安全药理学研究：根据药物的药理性质和化学类型，估计可能出现的不良反应。如果对已有的动物和临床试验结果产生怀疑，可能影响人的安全性，此时应做进一步追加的安全性药理学研究，即对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的进行深入的研究。补充的安全药理学研究：是评价受试药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统以外的器官功能的影响，包括对泌尿系统肾脏、自主神经系统、胃肠道系统和其它器官组织研究。当重要系统的药理学研究未充分明显药效作用对器官系统功能的影响，或者长期毒性研究中出现明显的安全性问题时，应进行补充的安全药理学研究。五、参考文献 1ICH S7A：Safety Pharmacology Studies
15、 for Human Pharmaceuticals. 20012ICH S7B：Safety Pharmacology Studies for assessing the potential for delayed ventricular repolarization （QT interval prolongation）by Human Pharmaceuticals. 2002六、起草说明（一）关于一般药理学所属范畴在1993的中药新药一般药理学研究中，它将一般药理学主要定在药效作用以外的药理作用，对可能发现新的作用、不良反应未提及。在此次指导原则修订时，首次将一般药理学纳入安全性评价的范
16、畴，主要原因是国际上一般药理学已被认为是药物安全性评价的重要组成部分。一般药理学最早是指研究受试物在主要药效学作用以外的其他作用，它的重点在于确定对生理功能可能产生的不良反应。它包括了次要药效学和安全性药理学的范畴。安全药理学研究，是探讨在治疗或治疗剂量以上剂量范围时，潜在的不期望出现的对生理机能的不良作用。安全药理学研究概念最早出现于1997年ICH 的实施新药临床研究所需非临床安全性试验的时间安排（M3指导原则）和生物技术药物的临床前安全性评价（S6指导原则）中，要求在非临床安全性评价中必须进行安全性药理学研究，用于支持药物的人体临床研究。在安全药理学概念被采用前，广泛使用的是一般药理学研
17、究的概念。日本的厚生劳动省于1991年颁布的一般药理研究指南中，一般药理的研究目的是发现没有预测到的对器官功能的作用和寻找其他的药理学作用，而安全药理学的研究着眼点则集中在发现新药的不良反应上。如ICH M3 和S6中要求的一样，安全药理学研究的目的和意义在于发现可能与临床安全性有关的不期望出现的药理作用，评价在毒理实验或临床研究中观察到的不良反应或病理作用，探讨发生不良反应的作用机理。从而，最大限度的保障新药进入临床研究之前或上市之后，发现可能出现的治疗作用之外的不良反应。2001年的ICH协调会，制订了安全性药理学的指导原则，即：S7A Safety Pharmacology Studie
18、s for Human Pharmaceuticals，重视了对药物的安全性性评价与临床的相关意义。因此为与国际接轨，我们在修订本指导原则时参考了1993的中药新药一般药理学研究，参考了ICH的指导原则，结合我们的国情、中药、天然药物的特点进行修订。（二）关于试验管理、受试物、试验动物的要求此指导原则中已将一般药理学已纳入安全性评价的范畴，广州课题研究组讨论会认为一般药理学相应的试验要求应按安全性评价的要求，需执行GLP、受试物采用中试样品、试验动物需达到一定等级，这应成为以后发展的方向。ICH S7A建议重要系统的一般药理学研究应符合GLP，追加和补充的一般药理学应尽量符合GLP。但是因一般
19、药理学所涉及内容极其广泛，需要的试验条件复杂多变（如需多种仪品、多种动物包括体外试验等），在现有条件下的可操作性如何，建议对此予以广泛讨论。（三）关于对照组的设置原指导原则中未对对照组有要求，此次指导原则中对此进行了明确，一般情况下应设空白对照组，根据药物的特点、试验的不同，必要时设置阳性对照组。（四）关于麻醉动物的应用目前有很多人在观察循环和呼吸系统时常用麻醉动物，但麻醉会给结果带来多种影响因素，因此我们建议使用清醒动物进行试验。若使用麻醉动物，应注意麻醉动物和麻醉深度的选择。中药、天然药物的成分及制剂等情况复杂，本指导原则是在课题研究组广州会后经专家意见综合整理而成，因时间仓促，此稿一定存在许多不足，因此真诚希望各位专家对本指导原则再次提出宝贵建议。七、著者 朱家谷、黄芳华、韩玲、李连达、吴春福、徐秋萍、李林、孙晓波、赵雅灵、张陆勇、谭余庆、茹祥斌、孙建宁、马景、贾天柱、马军