生物药物的质量管理与控制.pptx

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1、2022年8月19日0时06分1第1页/共79页2022年8月19日0时06分2 1x 12x第2页/共79页2022年8月19日0时06分3第3页/共79页2022年8月19日0时06分4 例：苯甲酸例：苯甲酸 性状性状 本品为白色有丝光的鳞本品为白色有丝光的鳞片或针状结晶或结晶性粉末；质轻；片或针状结晶或结晶性粉末；质轻；无臭或微臭；在热空气中微有挥发性；无臭或微臭；在热空气中微有挥发性；水溶液显酸性反应。水溶液显酸性反应。 本品在乙醇、氯仿或乙醚中易溶，本品在乙醇、氯仿或乙醚中易溶，在沸水中溶解，在水中微溶。在沸水中溶解，在水中微溶。 熔点熔点 本品的熔点（附录本品的熔点（附录 C C）

2、为为121121124.5124.5。 返回第4页/共79页2022年8月19日0时06分5第5页/共79页2022年8月19日0时06分6第6页/共79页2022年8月19日0时06分7 例：苯甲酸例：苯甲酸 鉴别鉴别 （1 1）取本品约）取本品约0.2g0.2g，加加4%4%氢氧化钠溶液氢氧化钠溶液15ml15ml，振摇，滤过，振摇，滤过，滤液中加三氯化铁试液滤液中加三氯化铁试液2 2滴，即生成滴，即生成赭色沉淀。赭色沉淀。 （2 2）本品的红外光吸收图谱应）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱与对照的图谱( (光谱集光谱集233233图图) )一致一致第7页/共79页2022年8月19日0

3、时06分8 第8页/共79页2022年8月19日0时06分9第9页/共79页2022年8月19日0时06分10 第10页/共79页2022年8月19日0时06分11第11页/共79页2022年8月19日0时06分12涂改方式：划一条细线，在右上角写涂改方式：划一条细线，在右上角写正确数字，并盖章签名。正确数字，并盖章签名。例例 9.6543 -8.1270 1.5272张杰张杰例例0.10310.1032例例消耗消耗22.31ml张杰张杰22.05ml张杰张杰1.5273第12页/共79页2022年8月19日0时06分13检验记录检验记录(省略上半页省略上半页)检查检查溶液颜色溶液颜色 = 0

4、.02440A17.5698 16.5574 1.0124%.%.0301000124156931701241557216 符合规定符合规定炽灼残渣炽灼残渣 6# 16.5572g + 样样1.0124g 700放置放置4517.5693g符合规定符合规定鉴别鉴别 样样0.2g + 1滴滴NaoH T.S.黑黑色色符合规定符合规定性状性状 白色粉末白色粉末符合规定符合规定第13页/共79页2022年8月19日0时06分14 含量测定含量测定 %.%.89910010207801026000880609522 碘液碘液0.1026mol/L符合规定符合规定9.84259.63470.20780.

5、00 22.95ml第14页/共79页2022年8月19日0时06分15检验报告书检验报告书(省略上半页省略上半页)例例溶液颜色溶液颜色 0.07 =0.02 符合规定符合规定440A440A负责人负责人 李力李力 复核人复核人 罗红罗红 检验人检验人 张杰张杰结论结论 本品经检验符合（中国药典本品经检验符合（中国药典2000年版）规定年版）规定含量含量 99.0 99.8% 符合规定符合规定炽灼残渣炽灼残渣 0.1% 0.03% 符合规定符合规定检查检查鉴别鉴别 应生成黑色应生成黑色 生成黑色生成黑色 符合规定符合规定性状性状 应白色粉末应白色粉末 白色粉末白色粉末 符合规定符合规定检验项目

6、检验项目 检验标准检验标准 检验结果检验结果 检验结论检验结论第15页/共79页2022年8月19日0时06分16第16页/共79页2022年8月19日0时06分17第17页/共79页2022年8月19日0时06分18 图3-4 ，典型时量曲线图MTC最小中毒浓度 MEC最小有效浓度第18页/共79页2022年8月19日0时06分19 图3-5 某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较F（AUC）相等，但Tpeak及 Cmax不等第19页/共79页2022年8月19日0时06分20第20页/共79页2022年8月19日0时06分21第21页/共79页2022年8月19日0时06分22：第22页/

7、共79页2022年8月19日0时06分23第23页/共79页2022年8月19日0时06分24第24页/共79页2022年8月19日0时06分25 建国以来，先后出版了九版药典，1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、2005和2010年版药典，现行使用的是中国药典 2010年版 。其英文名称是 Chinese Pharmacopiea，缩写为Ch.P（2010）。第25页/共79页2022年8月19日0时06分26 组成组成 19531953和和19631963年版：一册；年版：一册； 1977-20001977-2000年版：二册：年版：二册： 一部中药材、中

8、成药；一部中药材、中成药； 二部生化药品、化学药品、生物制品。二部生化药品、化学药品、生物制品。 20052005年版为三册：一部：中药；年版为三册：一部：中药； 2010 2010 二部：化学药；二部：化学药； 三部：生物制品三部：生物制品第26页/共79页2022年8月19日0时06分27 凡例、凡例、 正文、正文、内容内容 附录附录 索引索引 第27页/共79页2022年8月19日0时06分28 .凡例（General Notice）是解释和使用中国药典正确进行质量检定的基本原则，并把与正文附录及质量检定有关的共性的问题加以规定，避免在全书中重复说明。 凡例中有关规定同样具有法定约束力。

9、 第28页/共79页2022年8月19日0时06分29 水浴温度 除另有规定外，均指98 100； 热水 系指7080 微温或温水 系指4050 室温 系指1030 冷水 系指210 冰浴 系指约0 放冷 系指放冷至室温温度以摄氏度（）表示第29页/共79页2022年8月19日0时06分30 . . 正文（正文（MonographysMonographys） 是药典的主要内容，为所收载药是药典的主要内容，为所收载药品或制剂的质量标准。品或制剂的质量标准。 内容：名称、性状、物化常数、内容：名称、性状、物化常数、鉴别、检查和含量测定等。鉴别、检查和含量测定等。 第30页/共79页2022年8月1

10、9日0时06分31阿司匹林的质量标准 阿司匹林阿司匹林 AsipilinAsipilin AspirinAspirin C9H8O4 180.16C9H8O4 180.16第31页/共79页2022年8月19日0时06分32 第32页/共79页2022年8月19日0时06分33 . . 附录（附录（AppendixAppendix） 包括制剂通则、通用检测方法和包括制剂通则、通用检测方法和指导原则指导原则。记载了制剂通则、生物制。记载了制剂通则、生物制品通则、一般杂质检查方法、一般鉴品通则、一般杂质检查方法、一般鉴别试验、有关物理常数测定法、试剂别试验、有关物理常数测定法、试剂配制法及光谱法、

11、色谱法等内容。配制法及光谱法、色谱法等内容。 第33页/共79页2022年8月19日0时06分34. . 索引（索引（IndexIndex） 中文索引（汉语拼音索引）中文索引（汉语拼音索引）和英文名称索引。和英文名称索引。第34页/共79页2022年8月19日0时06分35 中国药典配套使用的相关书籍：中国药典配套使用的相关书籍： 临床用药须知临床用药须知 药品红外光谱集药品红外光谱集 中药彩色图集中药彩色图集 中药薄层彩色图集中药薄层彩色图集 中国药品通用名中国药品通用名第35页/共79页2022年8月19日0时06分36（二）美国药典（USP-NF）The United States Ph

12、armacopoeia， The National Formulary 1、编委：美国药典委员会 2、组成：药典、处方集 3、沿革：药典1820年首版，处方集1884 年首版； 2005年 USP28-NF23； 2008年 USP 2009年 USP32-NF27第36页/共79页2022年8月19日0时06分37 （三）英国药典（BP） （四）日本药局方及解说书（JP） （五）国际药典 The International Pharmacopoeia第37页/共79页2022年8月19日0时06分38第38页/共79页2022年8月19日0时06分39药品生产管理规范药品生产管理规范 Goo

13、d Manufacturing Practice,GMPGood Manufacturing Practice,GMP 对药品各方面，如人员、厂房、设备、原辅料、工艺、质监、卫生、包装、仓储和销售等严格控制，对药品各方面，如人员、厂房、设备、原辅料、工艺、质监、卫生、包装、仓储和销售等严格控制，实行全过程的质量管理。生产厂家为了生产出符合标准的药品，必须按照实行全过程的质量管理。生产厂家为了生产出符合标准的药品，必须按照GMPGMP的规定组织生产，严格把关。的规定组织生产，严格把关。第39页/共79页2022年8月19日0时06分40第40页/共79页2022年8月19日0时06分41药品临床

14、试验管理规范药品临床试验管理规范(Good Clinical Practice, GCP)(Good Clinical Practice, GCP)是临床试验全过程的标准规范。制定是临床试验全过程的标准规范。制定GCPGCP的目的在于保证临床试验全过程的规范化、结果科学可靠、保护受试的目的在于保证临床试验全过程的规范化、结果科学可靠、保护受试者的权益并保证其安全。我国者的权益并保证其安全。我国19861986年起开始了解国际上的年起开始了解国际上的GCPGCP信息，信息，19991999年年9 9月月1 1日正式颁布并实施日正式颁布并实施药品临药品临床试验管理规范床试验管理规范。第41页/共7

15、9页2022年8月19日0时06分42药品非临床研究质量管理规范药品非临床研究质量管理规范， （Good Good Laboratory Practice GLPLaboratory Practice GLP） 是关于药品非临床研究中实验设计、操作、记录、报告、监督是关于药品非临床研究中实验设计、操作、记录、报告、监督等一系列行为和实验室条件的规范。通常包括对组织机构和工等一系列行为和实验室条件的规范。通常包括对组织机构和工作人员、实验设施、仪器设备和实验材料的规定，要求制定标作人员、实验设施、仪器设备和实验材料的规定，要求制定标准操作规程即准操作规程即SOPSOP，对实验方案、实验动物、资料

16、档案都有明确，对实验方案、实验动物、资料档案都有明确的规定。的规定。第42页/共79页2022年8月19日0时06分43药品经营质量管理规范药品经营质量管理规范， (Good Supply Practice,GSP) (Good Supply Practice,GSP) 是控制药品流通环节有可能发生质量问题的因素，从而防止质量事故发生的一整套管理程序，现行的是控制药品流通环节有可能发生质量问题的因素，从而防止质量事故发生的一整套管理程序，现行的GSPGSP是是20002000年年4 4月由国家药监局发布，月由国家药监局发布，20002000年年7 7月月1 1日起实施，是国家药监局发布的一部在

17、推行上具有强制性的行日起实施，是国家药监局发布的一部在推行上具有强制性的行政规章。是我国第一部纳入法律范畴的政规章。是我国第一部纳入法律范畴的GSPGSP。第43页/共79页2022年8月19日0时06分44第44页/共79页2022年8月19日0时06分45中药材生产质量管理规范中药材生产质量管理规范， (Good Agriculturing (Good Agriculturing Practice,GAP)Practice,GAP) 是中药种植（养殖）的标准化，应遵循是中药种植（养殖）的标准化，应遵循GAPGAP原则，原则，GAPGAP是是19981998年由欧盟最先提出的，是对药材种植生

18、产全过程的控制标年由欧盟最先提出的，是对药材种植生产全过程的控制标准和程序规范，主要解决原料的集中、质量的均一和稳定性，准和程序规范，主要解决原料的集中、质量的均一和稳定性，GAPGAP只是一个大原则，具体每味药材需有各自的只是一个大原则，具体每味药材需有各自的SOPSOP（操作规（操作规程），满足符合程），满足符合GAPGAP标准的药材的种植是中药生产的第一车间。标准的药材的种植是中药生产的第一车间。第45页/共79页2022年8月19日0时06分46中药提取生产质量管理规范中药提取生产质量管理规范，(Good (Good Extraction Practice,GEP)Extraction

19、 Practice,GEP) GEP GEP过程涉及提取、浓缩、层析、结晶、过滤、干燥等单元过程涉及提取、浓缩、层析、结晶、过滤、干燥等单元操作，制定严格的操作，制定严格的GEPGEP规则，对中药最终质量的影响以及稳定、规则，对中药最终质量的影响以及稳定、提高中药的疗效非常重要。在提高中药的疗效非常重要。在GEPGEP规则中，既要体现中药整体和规则中，既要体现中药整体和平衡的特征，又要重视个体和制造过程中的每个环节，单元操平衡的特征，又要重视个体和制造过程中的每个环节，单元操作都要有明确的数字化的质量标准，作都要有明确的数字化的质量标准，GEPGEP是中药生产的第二车间是中药生产的第二车间的标

20、准。的标准。 第46页/共79页2022年8月19日0时06分47第五节 基因工程药物质量控制 一、质量标准： 1、基因工程药物定义：采用新的生物技术方法，利用细菌、酵母或哺乳动物细胞作为活性宿主，进行生产的作为治疗、诊断等用途的多肽和蛋白质类药物。第47页/共79页2022年8月19日0时06分482、质量标准 1983 重组DNA生产的药品、生物制品的生产和检定要点 1987 基因重组技术医药产品的生产及质量控制 1988 生物技术医药产品临床生物安全性试验要求 1990 生物技术生产细胞因子的质量控制 2000 中国生物制品规程第48页/共79页2022年8月19日0时06分49第49页

21、/共79页2022年8月19日0时06分50二、质控要点供体细胞目的基因载体重组DNA分子转化细胞受体细胞多肽药物疫苗、抗体基因治疗基因诊断 转基因动物(畜牧业、渔业 生物反应器)转基因植物(农业、林业 生物反应器)冶金、环保轻工、食品第50页/共79页2022年8月19日0时06分511、原料 目的基因：来源，制备过程，结构 表达载体：性质，来源，结构 宿主细胞:名称，来源，历史等第51页/共79页2022年8月19日0时06分522、培养过程质量控制 生产用细胞库：种子批，来源，保存等 有限代次的生产：条件，材料，方法、代 次等 连续培养 ：定期检查 第52页/共79页2022年8月19日

22、0时06分533、纯化工艺 杂质：病毒、核酸、杂蛋白、糖等 除杂方法：沉淀、电泳、色谱等 指标：纯度， 提纯倍数， 收率第53页/共79页2022年8月19日0时06分544、产品质量控制 生物学效价测定：活性 蛋白质纯度检查：重组蛋白 比活性：单位质量蛋白质所具有的活性，第54页/共79页2022年8月19日0时06分55性质鉴定非特异性鉴别：等电点，相对分子量， 特异性鉴别：相对分子量等电点肽图光谱氨基酸组成氨基酸测序免疫原性第55页/共79页2022年8月19日0时06分56 杂质检测：杂蛋白， 非蛋白杂质：细菌，病毒， 热原，DNA 安全性：致突变，致畸，致癌等第56页/共79页202

23、2年8月19日0时06分57第57页/共79页2022年8月19日0时06分58第58页/共79页2022年8月19日0时06分59第59页/共79页2022年8月19日0时06分60第60页/共79页2022年8月19日0时06分61第61页/共79页2022年8月19日0时06分62第62页/共79页2022年8月19日0时06分63第63页/共79页2022年8月19日0时06分64第64页/共79页2022年8月19日0时06分65第六节 新药研究和开发的主要过程 一、主要过程： 确定研究计划 准备化合物 药理筛选 化学试验 临床前 临床 注册 售后第65页/共79页2022年8月19

24、日0时06分66第66页/共79页2022年8月19日0时06分67发现发现 I 期期 I I 期期 III 期期 IV 期期政府审批政府审批 临床前临床前研究研究临床实验临床实验 平均约平均约 1515年年第67页/共79页2022年8月19日0时06分68 临床试验 可分为三期， 一期是在健康志愿者上试用， 二期是在少数患者上试用， 三期在大量患者上试用。第68页/共79页2022年8月19日0时06分69申报资料项目 综述资料 ：1、药品名称。 2、证明性文件。 3、立题目的与依据。 4、对主要研究结果的总结及评价。 5、药品说明书样稿、起草说明及 最新参考文献。 6、包装、标签设计样稿

25、。第69页/共79页2022年8月19日0时06分70药学研究资料 7、药学研究资料综述。 8、药材来源及鉴定依据。 9、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。 10、药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。 11、提供植、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。 第70页/共79页2022年8月19日0时06分71 12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准。 13、确证化学结构或组分的试验资料及文献资料。 14、质量研究工作的试验资料及文献资料。 15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准 物质及有关资料。 16、样

26、品检验报告书。 17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。 18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。第71页/共79页2022年8月19日0时06分72药理毒理研究资料 19、药理毒理研究资料综述。 20、主要药效学试验资料及文献资料。 21、一般药理研究的试验资料及文献资料。 22、急性毒性试验资料及文献资料。 23、长期毒性试验资料及文献资料。 第72页/共79页2022年8月19日0时06分73 24、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。 25、致突变试验资料及文献

27、资料。 26、生殖毒性试验资料及文献资料。 27、致癌试验资料及文献资料。 28、动物药代动力学试验资料及文献资料。第73页/共79页2022年8月19日0时06分74临床试验资料 29、临床试验资料综述。 30、临床试验计划与方案。 31、临床研究者手册。 32、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。 33、临床试验报告。 第74页/共79页2022年8月19日0时06分75二、原料药研究 1、化学结构; 2、理化性质：性状 理化常数：溶解性 晶形 油水分配系数 解离值 异构体 第75页/共79页2022年8月19日0时06分76 3、新药鉴别 4、纯度 5、稳定性：物理稳定性 化学稳定性 微生物稳定性 第76页/共79页2022年8月19日0时06分77三、基因工程药物的开发研制及申报程序 工程细胞的构建与实验室研究阶段 中试与质量检定阶段 临床 试生产与正式生产第77页/共79页2022年8月19日0时06分78本章总结 掌握生物药物质量检验基本程序 掌握药品质量标准定义及内容 熟悉中国药典使用方法 了解新药研究基本程序 熟悉生物药物科学管理规范 熟悉基因工程药物质量控制内容第78页/共79页2022年8月19日0时06分79感谢您的观看！第79页/共79页