M蛋白相关的C3肾炎.ppt

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1、病史特点 NS伴高血压和少量血尿，经MP+CTX治疗后尿检完全缓解。因股骨头坏死激素减量后复发。 我院活检：C3肾炎 肾组织轻链阴性。 未查血轻链比值和免疫固定电泳。 停激素，改TW无效，换CSA后SCR高，协和重复活检：MPGN C3+/-+。肾组织KAPPA轻链阳性，沉积于肾小球血管袢。无骨髓瘤、淀粉样变性依据。 第一次免疫固定电泳-，第二次血尿均见Kappa链单克隆条带。 诊断：轻链病轻链病 停CSA，改用地米+反应停后完全缓解至今膜增生性肾小球肾炎Mutations or antibodies to complement factors补体的活化,H,I,MCP 浆细胞病和C3肾炎之间

2、是伴发关系还是因果关系？ 如何解释两次活检肾组织C3及轻链的变化？ 王国庆的诊断？ MP+CTX完全缓解如何解释？ 本次讨论病例童田枝为何同样采用地米+反应停无效？C3肾小球病命名的发展历程肾小球病命名的发展历程 1974年，韦鲁（Ver roust）等发现，在一组肾病患者的肾脏病理组织免疫荧光检查中，肾小球上只有补体C3沉积，免疫球蛋白和C1q阴性。 随后的研究者们认为，这组患者可能是一类新的肾小球病，但对其的命名一直未能统一，先后经历了“mesangial isolated C3 deposition”、“isolated C3 mesangial proliferative glomer

3、ulonephritis”、“isolated C3 mesangial glomerulonephritis”“C3 mesangial proliferative glomerulonephri- tis”、“C3 glomerulonephritis” 从以上对该类疾病命名的过程不难看出，最开始被纳入这一疾病的患者，其肾脏病理特点表现为不同程度的系膜增生性肾小球肾炎，随后逐渐发现其发病与补体旁路途径调节的异常有关。 后来又发现，部分型膜增生性肾小球肾炎（MPGN）患者的肾小球免疫荧光也只有C3沉积，也存在补体旁路途径调节的异常，提示其肾脏病不同于经典的MPGN，而与C3肾小球肾炎类似，因

4、此，2007年，Servais等提出应将只有C3沉积的型MPGN归入到C3肾小球肾炎的范畴。 与此同时，部分学者还发现，补体H因子相关蛋白5肾病（CFRH5肾病，Complement factor H-re lated protein5nephropa thy）和家族性型MPGN的发病机制均为补体旁路调节异常，二者肾小球免疫荧光检查也均只有C3沉积。 此外，已有较多研究证实，传统的型MPGN，即致密物沉积病（dense deposit disease，DDD）的发病机制也与补体旁路途径调节密切相关，其肾小球免疫荧光也只有C3沉积，或仅伴很少量的免疫球蛋白沉积。 2010年，法胡里（Fakhou

5、ri）等提出了一个统一的概念C3肾小球病（C3 glomerulopathy），是指只有C3的沉积、而免疫球蛋白和C1q均阴性的一组肾小球疾病（不论光镜和电镜表现）。 这一概念突出了补体旁路途径调节异常导致补体旁路过度激活在该病发病机制中的作用，提示临床医师积极寻找补体旁路调节异常相关的病因及相应治疗方向（如抑制补体活化的药物等）。 C3肾小球病的诊断肾小球病的诊断 在实际工作中，有学者发现，部分发病机制支持C3肾小球病诊断的患者，其免疫病理仍可见到程度不同的免疫球蛋白沉积。侯（Hou）等也发现，在DDD患者中，只有50%的患者表现为免疫荧光下单纯C3沉积；另有38.1%的患者表现为以C3沉积

6、为主（C3较其他免疫球蛋白的荧光强度2+）。 另外，免疫球蛋白可以非特异地沉积于肾小球的硬化部位、毛细血管壁的增厚部位或呈滴状聚集在足细胞上， 因此，为防止漏诊，2012年在国际肾脏病学会和肾脏病理协会（ISN/RPS）的组织下，来自肾脏疾病、补体研究及肾脏病理等多领域的专家们在英国剑桥共同起草了以下共识： 对于肾小球以C3沉积为主（C3免疫荧光强度较其他免疫分子荧光强度2+）的患者可先诊断为“以C3沉积为主的肾小球肾炎（glomerulonephritis with dominant C3）”，其中C3肾小球病的最终诊断需要结合光镜、免疫病理、电镜和临床情况来共同作出。C3肾炎和DDD的区别

7、 电镜下肾小球基底膜（GBM）致密层可见均质、飘带样电子致密物沉积 80%DDD患者C3肾炎因子阳性（C3Nef，一种针对C3转化酶的IgG型自身抗体，具有稳定C3转化酶和拮抗H因子功能的作用） 多数DDD患者可伴有视网膜黄斑变性，表现为包含补体成分的物质在视网膜色素上皮细胞和布鲁赫（Bruch）膜之间沉积形成疣状物，也可合并获得性部分脂肪营养不良，表现为面部、上半部分躯体皮下脂肪丢失。 C3肾炎并非最终诊断 应与DDD、感染后肾炎鉴别 感染后肾炎免疫荧光多伴IgG沉积，光镜表现为毛细血管内增生性肾小球肾炎，临床病程呈自限性，补体C3水平多在812周自然恢复，预后较好； 多数DDD患者可伴有视

8、网膜黄斑变性，表现为包含补体成分的物质在视网膜色素上皮细胞和布鲁赫（Bruch）膜之间沉积形成疣状物，也可合并获得性部分脂肪营养不良，表现为面部、上半部分躯体皮下脂肪丢失。 应查找其原因（补体及其调节蛋白活性及基因测定。结结 果果 一般情况一般情况 17例患者中男性11例，女性6例 年龄1075岁(平均34.119.1)岁 病程1周至8年（平均30.027.8月）临床表现临床表现 5例肾病综合征，9例尿检异常，3例表现急进性肾炎 24小时尿蛋白定量平均（3.13.2g/d），6例大量蛋白尿（尿蛋白定量3.5 g/24h），尿蛋白波动在3.6-13.5g 镜下血尿11例（64.7%），高血压10

9、例（58.8%） 血清肌酐升高4例（23.5%） 血浆白蛋白33.86.1g/L。临床表现临床表现 补体C3下降者11例（64.7%），其中3例补体C3极低（10/球+小动脉增厚，分层例5*膜增生样病变中-重无05-8/球-无例6膜增生样病变中度无16.7%5-10/球+-小动脉纤维素样变性例7膜增生样病变中-重无55%5-10/球+小动脉透明变性,管腔闭锁例8膜增生样病变中无45%10个/球+小动脉增厚，节段透明变性例9膜增生样病变中-重度无10.3%10个/球+-无例10*膜增生样病变重度无无无-小动脉透明变性例11膜增生样病变重度无36.7%无-无例12膜增生样病变中-重无27%3-10

10、/球+-无例13膜增生样病变轻-中无54%无+小动脉节段透明变性例14*膜增生样病变中-重无4.5%无 -小动脉透明变性例15系膜增生中无2.3%无+无例16*膜增生样病变中-重无3.3%3-7/球+-小动脉弹力层增厚例17系膜增生中-重无无15个/球-无(PASM-Masson， 400），内皮下、系膜区可见嗜复红物沉积，节段外周袢分层（PAS， 400），肾小球积增大，分叶结节状，弥漫系膜、内皮增殖，袢内单个核及中性粒细胞浸润肾活检光镜下表现肾活检光镜下表现 随访情况随访情况 例数例数随访时间随访时间随访终点随访终点治疗方案治疗方案例1*2年PRFK506+MMF治疗1年例21.5年稳定P

11、+TW例31年稳定TW+ARB例49月ESRDTW例5*2年NRP、TW、FK506+MMF例64月稳定TW+ARB例7失访例81年PRTW+ARB/ACEI例95年NR，Scr倍增TW+ARB/ACEI例10*3年PRP、TW、MMF例114月稳定TW+ARB例122月PRTW例136月稳定TW例14*4年PRFK506+MMF治疗1年例1524月CRARB例16*9月PRTW例175年稳定TW FK506：他克莫司；MF：霉酚酸酯；TW：雷公藤多苷；P：激素 我院C3GN和DDD的临床表现比较C3GNDDDP P值值病例数病例数2410 性别（男性别（男/ /女）女）15/96/40.33

12、年龄（年）年龄（年）36.9617.4920.008.580.003病程（月）病程（月）30.5229.2838.4045.940.286尿蛋白（尿蛋白（g/24hrg/24hr）3.222.93 4.802.520.153血白蛋白血白蛋白(g/L)(g/L)32.779.23 26.156.090.023血肌酐血肌酐(mg/dl)(mg/dl)1.130.790.990.410.268血白蛋白血白蛋白(g/dl)(g/dl)12.162.6011.891.320.38血红蛋白（血红蛋白（g/lg/l）120.5725.658118.913.170.424补体补体C3 C3 （g/lg/l）0

13、.6140.2410.7140.4160.242 部分结果光镜特点预后 32 Mayo Clinic patients with C3 GN, 10 (31%) of whom had evidence of a monoclonal immunoglobulin in serum.Company LogoCompany LogoC3肾病发病机制 补体调节异常主要包括遗传因素及获得性 遗传因素：大多数属常染色体隐性传,少数为显性遗传,备解素属X 染色体连锁性遗传 获得性：自身抗体的形成，目前研究的最多的是因子H，还有B因子和C3NeF将细胞病相关C3肾炎的机制 A unique monoclo

14、nal Ig light chain dimer (protein LOI) was isolated from the serum and urine of a patient with hypocomplementemic MPGN. In vitro the light chain dimer efficiently activated APCompany Logo Protein LOI was found to bind to factor H By binding to the short consensus repeat domain 3 of factor H, the dim

15、er LOI blocked one of three interaction sites between H and C3b and thus inhibited the activity of H and induced an uncontrolled activation of the AP Structural analysis showed that LOI belonged to the V3a subgroup of light chains. Company LogoCompany LogoMayo Clin Proc. 2013;88(11):1284-1293Company

16、 Logo部分单克隆免疫球蛋白可能模拟补体调节蛋白或部分单克隆免疫球蛋白可能模拟补体调节蛋白或C3转化酶抗体，进转化酶抗体，进而激活补体旁路途径，导致旁路途径的补体成分沉积于肾小球，诱而激活补体旁路途径，导致旁路途径的补体成分沉积于肾小球，诱发发C3肾病。肾病。 Bridoux等报道了6例单克隆免疫球蛋白疾病伴C3肾炎的患者，其中1例血清抗H因子抗体阳性，提示单克隆免疫球蛋白可能模拟抗H因子抗体，过度激活补体旁路途径。 梅奥临床中心统计单克隆免疫球蛋白相关的C3肾炎中，有2例患者血清C3肾炎因子阳性，提示单克隆免疫球蛋白可能拮抗C3转化酶，起到C3肾炎因子的作用。浆细胞病和MPGN的关系 Se

17、thi S等在排除狼疮及肝炎病毒因素后，对病理表现为肾小球膜增生性病变的患者统计发现，28/61（46%）患者血清单克隆免疫球蛋白阳性，这28例患者中20例患者免疫荧光显示肾小球存在与血清同类型的单克隆球蛋白沉积，单克隆免疫球蛋白的类型主要为IgG、IgM，1例为IgA。 多数患者临床表现为血压升高、蛋白尿、肾功能不全，近40%的患者C3及C4水平均下降。 浆细胞病和MPGN的关系 单克隆免疫球蛋白病因方面以意义未明的单克隆球蛋白病为主，约占57%，其他包括多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞样淋巴瘤及低分化的B细胞淋巴瘤。 此外Sethi S统计分析14例年龄49岁的DDD患者发现，

18、10（71%）例患者可诊断为意义未明的单克隆免疫球蛋白病。 Sethi S, Zand L, Leung N, Smith RJ, Jevremonic D, Herrmann SS, Fervenza FC: Membranoproliferative glomerulonephritis secondary to monoclonal gammopathy. Clin J Am Soc Nephrol 5: 770782, 2010.Company Logo浆细胞病和DDD浆细胞病的肾脏损害可以先于M蛋白发生 Nasr报道了4例IgG3沉积的膜增生性肾小球肾炎患者，接受肾移植时血清单克隆免

19、疫球蛋白均阴性，所有患者肾移植术后不久肾脏疾病即复发，同时伴血清单克隆免疫球蛋白阳性。 Nasr报告的单克隆IgG相关的增殖性肾小球病变，绝大部分血中无M蛋白。 浆细胞病和C3肾炎之间是伴发关系还是因果关系？ 如何解释两次活检肾组织C3及轻链的变化？ 病情进展，免疫固定电泳从无到有。 治疗干预？ 实验室差异？ 王国庆的诊断:浆细胞病相关的MPGN (C3肾炎) MP+CTX完全缓解如何解释？ 本次讨论病例童田枝为何同样采用地米+反应停无效？ 反思总结 浆细胞病相关C3GN占总体C3GN 比例并非少见。本研究所 6/13 ( 46%) Mayo 10/32(31%) 因此C3GN必须查免疫固定电

20、泳； M蛋白可以在肾损害之后延迟出现，可疑患者需定期复查。 临床特征 ：血尿 肾功能不全 高血压 大多数治疗无效，多数预后差。部分患者对激素等治疗有效。下一步工作 补做C3肾炎患者的血清免疫固定电泳（必要时动态监测血、尿免疫固定电泳？），明确国人C3肾炎中浆细胞病相关的患者比例。 补体及其调节蛋白测定。 部分病人重复肾活检： 随着单克隆蛋白沉积，转变为其他类型？ 开展VD方案前瞻性治疗此类患者的临床观察；谢 谢 ！ 患者于患者于2006年年1月无明显诱因出现眼睑及双下肢浮肿至当地月无明显诱因出现眼睑及双下肢浮肿至当地医院就诊，查体发现血压医院就诊，查体发现血压190/130mmHg，尿蛋白，尿

21、蛋白3+、隐血、隐血2+，血白蛋白及肾功能不详，血白蛋白及肾功能不详， 服用强的松服用强的松 30mg/d治疗，同时自行服用中药汤剂（具体不治疗，同时自行服用中药汤剂（具体不详）治疗，详）治疗，2006年年2月复查出现血肌酐进行性升高（月复查出现血肌酐进行性升高（SCr最最高高473umo/l），血白蛋白低下（具体不详），予），血白蛋白低下（具体不详），予MP、CTX冲击（共冲击（共9次，剂量不详）后服用次，剂量不详）后服用P 60mg/dTW 90mg/d治疗，治疗，2月后复查尿检转阴，肾功能恢复正常，后激素逐渐月后复查尿检转阴，肾功能恢复正常，后激素逐渐减量，减量，1年余后停用，年余后停用

22、，TW减至减至60mg/d维持，期间并发股骨维持，期间并发股骨头坏死。头坏死。 2008年停用年停用TW，后未服用免疫抑制剂，尿，后未服用免疫抑制剂，尿检持续阴性检持续阴性3年。年。 2011年年8月月9日劳累后尿泡沫增多复查尿蛋白日劳累后尿泡沫增多复查尿蛋白3，尿隐血，至我院查蛋白尿，尿隐血，至我院查蛋白尿6.69g/24h，RBC 75万，万，Alb 45.7g/l，肾功能正常，空，肾功能正常，空腹血糖正常，餐后血糖腹血糖正常，餐后血糖9.8mmol/l，无电解，无电解质紊乱，肾脏超声提示质紊乱，肾脏超声提示127/124mm，结构可。，结构可。 27个肾小球中个肾小球中4个球性废弃，个球

23、性废弃，3个节段硬化，个节段硬化，1个节段细胞个节段细胞新月体形成。余肾小球正切体积增大，节段足细胞增生，新月体形成。余肾小球正切体积增大，节段足细胞增生，胞浆蛋白吸收滴形成，肾小球系膜区中重度增宽，节段胞浆蛋白吸收滴形成，肾小球系膜区中重度增宽，节段小结节状，毛细血管袢开放尚好、略僵硬，节段袢内皮细小结节状，毛细血管袢开放尚好、略僵硬，节段袢内皮细胞成对，偶见袢内泡沫细胞，单个核细胞及中性粒细胞浸胞成对，偶见袢内泡沫细胞，单个核细胞及中性粒细胞浸润润8-15个个/球，致节段袢腔狭窄、闭锁，节段袢与囊壁粘球，致节段袢腔狭窄、闭锁，节段袢与囊壁粘连，见球囊壁渗出，囊壁增厚、分层。连，见球囊壁渗出，囊壁增厚、分层。PASM-Masson：系膜区、内皮下大量嗜复红物沉积。肾小管间质慢性病变系膜区、内皮下大量嗜复红物沉积。肾小管间质慢性病变轻度，灶性小管萎缩、基膜增厚，偶见管腔内蛋白管型，轻度，灶性小管萎缩、基膜增厚，偶见管腔内蛋白管型，间质少量单个核细胞及浆细胞浸润。小叶间动脉弹力层分间质少量单个核细胞及浆细胞浸润。小叶间动脉弹力层分层、增厚，小动脉节段透明变性。层、增厚，小动脉节段透明变性。